地塞米松二聚体的结晶形式及其用途的制作方法

地塞米松二聚体的结晶形式及其用途


背景技术：

1.地塞米松是在多种医学领域中有用的药物，例如用于治疗炎性疾病或病况以及减轻与手术或其他疗法相关的炎症。


技术实现要素：

2.本公开的特征在于化合物1(地塞米松前药二聚体)的结晶形式和由所述结晶形式形成的制品。本公开的制品可以被机械加工、模制、乳液加工、电纺丝、电喷雾、吹塑或挤出，以形成纤维、纤维网、织造织物、非织造织物、丸粒、圆柱体、微粒(例如微珠)、纳米颗粒(例如纳米珠)或其他任何类型的成形制品，从中以受控方式释放地塞米松前药二聚体。或者，所述结晶形式可以包含在被配制用于施用于受试者的药物组合物(例如，口服剂型或可注射剂型)中。
3.在第一方面，本发明的特征在于化合物1的固体结晶形式(晶形i)，其特征在于粉末x射线衍射(pxrd)衍射图(cu，λ＝1.54060)包括在3.8
°
、7.6
°
和12.1
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的特征进一步在于使用cu辐射获得的pxrd衍射图包括在8.7
°
、9.7
°
、10.6
°
、13.3
°
和14.6
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的一个、两个、三个或更多个峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的熔点为159
±
2.5℃。
4.在另一方面，本发明的特征在于化合物1的固体结晶形式(晶形ii)，其特征在于使用cu辐射获得的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图包括在3.9
°
、7.9
°
、11.9
°
和15.8
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的特征进一步在于使用cu辐射获得的pxrd衍射图包括在4.8
°
、5.7
°
、6.6
°
、8.6
°
、9.7
°
、13.4
°
、14.5
°
和17.2
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的一个、两个、三个或更多个峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的熔点为166
±
2.0℃。
5.在另一方面，本发明的特征在于化合物1的固体结晶形式(晶形iii)，其特征在于使用cu辐射获得的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图包括在8.0
°
、9.8
°
、12.1
°
和13.8
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的特征进一步在于使用cu辐射获得的pxrd衍射图包括在3.9
°
、15.0
°
、16.1
°
和17.6
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的一个、两个、三个或更多个峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的熔点为172
±
2.0℃。
6.在另一方面，本发明的特征在于化合物1的固体结晶形式(晶形iv)，其特征在于使用cu辐射获得的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图包括在8.9
°
、11.4
°
、14.1
°
和16.4
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的特征进一步在于使用cu辐射获得的pxrd衍射图包括在7.0
°
、17.1
°
、17.9
°
、19.1
°
、19.8
°
和20.3
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的一个、两个、三个或更多个峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的熔点高于225℃，且分解点为225
±
2.0℃。
7.在另一方面，本发明的特征在于化合物1的固体结晶形式(晶形v)，其特征在于使
用cu辐射获得的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图包括在5.6
°
、6.5
°
、8.1
°
、12.7
°
和15.2
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的特征进一步在于使用cu于使用cu辐射获得的pxrd衍射图包括在10.3
°
、11.3
°
、11.8
°
、14.5
°
和17.3
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的一个、两个、三个或更多个峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的熔点为206
±
4.0℃。
8.在另一方面，本发明的特征在于化合物1的固体结晶形式(晶形vi)，其特征在于使用cu辐射获得的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图包括在3.7
°
、7.4
°
和16.7
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的特征进一步在于使用cu辐射获得的pxrd衍射图包括在9.9
°
、11.1
°
、13.2
°
和14.8
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的一个、两个、三个或更多个峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的熔点为152
±
4.0℃。
9.在另一方面，本发明的特征在于化合物1的固体结晶形式(晶形vii)，其特征在于使用cu辐射获得的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图包括在3.5
°
、7.6
°
、9.6
°
和10.7
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的特征进一步在于使用cu辐射获得的pxrd衍射图包括在7.1
°
、12.7
°
、14.5
°
和15.2
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的一个、两个、三个或更多个峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的熔点为152
±
3.0℃。
10.在另一方面，本发明的特征在于化合物1的固体结晶形式(晶形viii)，其特征在于使用cu辐射获得的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图包括在7.2
°
、9.3
°
、11.9
°
、14.6
°
和17.0
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的峰。在特定实施方案中，所述固体结晶形式的特征进一步在于使用cu辐射获得的pxrd衍射图包括在6.7
°
、15.9
°
、18.0
°
和18.6
°
处以2θ(
±
0.2
°
)度表示的一个、两个、三个或更多个峰。
11.在相关方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包含本发明的固体结晶形式和药学上可接受的赋形剂。在特定实施方案中，所述药物组合物被配制用于口服给药，例如作为片剂或胶囊。在其他实施方案中，所述晶体悬浮在溶液中以供注射到受试者的部位(例如注射到关节间隙中)。在药物组合物中使用的药学上可接受的赋形剂可以是本文所述的任何赋形剂。
12.本发明的特征在于一种制备包含化合物1的制品的方法，该方法包括(a)加热本发明的固体结晶形式以形成熔体；以及(b)将所述熔体加热成型以形成制品。
13.本发明的特征进一步在于一种制备包含化合物1的制品的方法，该方法包括(a)加热本发明的固体结晶形式以形成熔体；以及(b)将所述熔体注塑成型以形成制品。
14.本发明的特征在于一种制备包含化合物1的制品的方法，该方法包括(a)加热本发明的固体结晶形式以形成熔体；以及(b)将所述熔体吹塑成型以形成制品。
15.本发明的特征进一步在于一种制备包含化合物1的制品的方法，该方法包括(a)溶解本发明的固体结晶形式以形成溶液；以及(b)蒸发溶剂以形成制品。
16.本发明的特征在于一种制备包含化合物1的制品的方法，该方法包括(a)溶解本发明的固体结晶形式以形成溶液；以及(b)对所述溶液进行电纺丝或电喷雾以形成制品。
17.本发明的特征进一步在于一种制备包含化合物1的制品的方法，该方法包括(a)加
热本发明的固体结晶形式以形成熔体；以及(b)对所述熔体进行电纺丝或电喷雾以形成制品。
18.本发明的特征在于一种制备包含化合物1的制品的方法，该方法包括(a)加热本发明的固体结晶形式以形成熔体；以及(b)挤出所述熔体以形成制品。
19.在上述方法的一些实施方案中，地塞米松通过表面侵蚀从所述制品中释放。
20.在上述方法的一些实施方案中，在37℃下于100％牛血清中经过5天，所述制品释放出少于10％的地塞米松(占以前药形式存在于制品中的总地塞米松的百分比)；或者在37℃下于pbs中经过5天，表面侵蚀释放出少于2％的地塞米松(占以前药形式存在于制品中的总地塞米松的百分比)；或者在37℃下于100％牛血清中经过不少于6天，表面侵蚀释放出多于20％的地塞米松(占以前药形式存在于制品中的总地塞米松的百分比)；或者在37℃下于pbs中经过不少于6天，表面侵蚀释放出多于5.0％的地塞米松(占以前药形式存在于制品中的总地塞米松的百分比)；或者地塞米松以使得t
10
大于或等于t
50
的1/10的速率从制品中释放。
21.在上述方法的一些实施方案中，所述制品进一步包含0.1％至10％(w/w)的一种或多种添加剂，其中所述一种或多种添加剂选自增塑剂、抗氧化剂、粘合剂、润滑剂、不透射线的试剂及其混合物。
22.在上述方法的进一步的实施方案中，所述制品为涂层、膜、纤维、纤维网、织造织物、非织造织物、丸粒、圆柱体、中空管、微粒、纳米颗粒或成形制品的形式。在其他实施方案中，所述制品不含控释赋形剂、不含结晶抑制赋形剂、不含机械完整性增强赋形剂并且/或者不含结合赋形剂。在一些实施方案中，所述制品处于玻璃态。
23.在上述方法的某些实施方案中，所述控释由以下任一项提供：制品的尺寸、制品的组成、制品的结晶度、制品的表面积或其组合。
24.在上述方法的一些实施方案中，所述制品的至少70％(例如，至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)(w/w)是化合物1。
25.在上述方法的进一步的实施方案中，化合物1或地塞米松通过表面侵蚀从所述制品中释放。在一些实施方案中，在37℃下于100％牛血清中经过5天，表面侵蚀释放出少于10％(例如，少于9％、少于8％、少于7％、少于6％、少于5％、少于4％、少于3％、少于2％或少于1％)的地塞米松(占以前药形式存在于制品中的总药物地塞米松的百分比)；或者在37℃下于pbs中经过5天，表面侵蚀释放出少于2％(例如，少于1.8％、少于1.5％、少于1.2％、少于1.0％或少于0.5％)的地塞米松(占以前药形式存在于制品中的总药物地塞米松的百分比)。在任何上述制品的另外其他实施方案中，在37℃下于100％牛血清中经过不少于6天、8天、10天或12天，表面侵蚀释放出多于20％(例如，多于22％、24％、26％、28％或30％)的地塞米松(占以前药形式存在于制品中的总地塞米松的百分比)(例如，在37℃下于100％牛血清中经过10天，多于24％的地塞米松)。在任何上述制品的其他实施方案中，在37℃下于pbs中经过不少于6天、8天、10天或12天，表面侵蚀释放出多于5.0％(例如，多于6.0％、8.0％、10％、12％或15％)的地塞米松(占以前药形式存在于制品中的总地塞米松的百分比)(例如，在37℃下于pbs中经过10天，多于5％的地塞米松)。地塞米松可以以使得t
10
大于或等于t
50
的1/10的速率从制品中释放。在一些实施方案中，该制品进一步包含0.1％至10％(例如，0.1％至5％、0.1％至2％、0.5％至2％、1％至10％)(w/w)的一种或多种添加剂，其中所述一
种或多种添加剂选自增塑剂、抗氧化剂、粘合剂、润滑剂、不透射线的试剂及其混合物。
26.在上述方法的一些实施方案中，所述制品为纤维的形式，其平均直径为约0.01至1mm(例如，0.05至0.3mm、0.1至0.3mm、0.15至0.3mm、0.2至0.3mm、0.25至0.3mm、0.01至0.1mm、0.01至0.2mm、0.01至0.3mm、0.01至0.4mm、0.01至0.5mm、0.01至0.6mm、0.01至0.7mm、0.01至0.8mm或0.01至0.9mm)。在其他实施方案中，所述制品为丸粒的形式，其平均直径为约0.2至5mm(例如，约0.2至1mm、约0.2至2mm、约0.3至3mm、约1.5至5mm、约2至5mm、约2.5至5mm、约3至5mm、约3.5至5mm、约4至5mm或约4.5至5mm)。在进一步的实施方案中，所述制品为圆柱体的形式，其直径为约0.01至1mm(例如，约0.01至0.2mm、约0.1至0.3mm、约0.1至0.4mm、约0.2至0.5mm、约0.1至0.6mm、约0.1至0.7mm、约0.1至0.8mm或约0.1至0.9mm)且长度为0.5至20mm(例如，约0.5至1mm、约0.5至2mm、约0.5至4mm、约0.5至6mm、约0.5至8mm、约0.5至10mm、约0.5至12mm、约0.5至14mm、约0.5至16mm或约0.5至18mm)。在一些实施方案中，该圆柱体的长度为约0.5至10mm，或约1至10mm。在其他实施方案中，所述制品为微粒的形式，其平均直径为约1至1000μm(例如，约10至1000μm、约100至1000μm、约200至1000μm、约500至1000μm、约700至1000μm或约900至1000μm)。在另外其他的实施方案中，所述制品为纳米颗粒的形式，其平均直径为约0.01至1μm(约0.05至1μm、约0.1至1μm、约0.2至1μm、约0.3至1μm、约0.4至1μm、约0.5至1μm、约0.6至1μm、约0.7至1μm、约0.8至1μm或约0.9至1μm)。
27.在上述方法的一些实施方案中，所述制品是处于可植入医疗装置表面上的涂层。在上述方法的进一步的实施方案中，所述涂层具有玻璃态并且由本公开的晶体形式形成。
28.本发明的晶体形式可用作制品制造中的起始材料。所述制品可以通过包括以下步骤的过程制成：(a)加热所述结晶形式以形成熔体；(b)冷却所述熔体以形成玻璃态组合物；以及(c)将所述玻璃态组合物加热至高于所述玻璃态组合物的玻璃化转变温度的温度，并使所述玻璃态组合物成形以形成成形制品。步骤(c)可包括对所述玻璃态组合物进行挤出、模制、吹塑、热纺、电纺丝或电喷雾以形成成形制品。在一些实施方案中，该方法形成不含控释聚合物、不含结晶抑制赋形剂、不含机械完整性增强赋形剂并且/或者不含结合赋形剂的制品；或者该方法形成任选地具有玻璃态的制品。在所述方法的进一步的实施方案中，所述制品为涂层、膜、纤维、纤维网、织造织物、非织造织物、丸粒、圆柱体、中空管、微粒、纳米颗粒或成形制品的形式。
29.在任何上述方法的另一个实施方案中，所述制品包含本发明的固体结晶形式。在特定实施方案中，所述制品是微粒或纳米颗粒。
30.在相关方面，本发明的特征在于一种治疗患有炎性病况的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用包含本发明的固体结晶形式的组合物。所述炎性病况是骨关节炎或本文所述的其他任何炎性病况。在特定实施方案中，所述施用是通过关节内注射进行的。
31.在相关方面，本发明的特征在于一种包含本发明的固体结晶形式的微粒或纳米颗粒。在特定实施方案中，所述微粒或纳米颗粒被配制用于口服给药，例如作为含有微粒或纳米颗粒的片剂或胶囊。在其他实施方案中，所述微粒或纳米颗粒悬浮在溶液中以供注射到受试者的部位(例如，注射到关节间隙内)。
32.定义
33.如本文所用的术语“化合物1”是指以下式(i)中描绘的化合物：
[0034][0035]
如本文所用的术语“不含控释聚合物”是指在通过本公开的方法产生的制品中不存在一定量的大于10kda的聚合材料，与其他方面相同但不含该聚合材料的制品所观察到的释放曲线相比，该聚合材料的量足以延迟或减慢地塞米松前药二聚体从该制品中的释放，其中该释放曲线在37℃下在100％胎牛血清(fbs)中测得。
[0036]
如本文所用的术语“不含结晶抑制赋形剂”是指在通过本公开的方法产生的制品中不存在一定量的赋形剂，与其他方面相同但不含该赋形剂的制品所观察到的结晶地塞米松前药二聚体的量相比，该赋形剂的量足以减少该制品中结晶地塞米松前药二聚体的量。结晶度水平可以使用dsc或xrd来测量。在特定实施方案中，本公开的制品不含作为大于10kda的聚合材料的结晶抑制赋形剂。
[0037]
如本文所用的术语“不含机械完整性增强赋形剂”是指在通过本公开的方法产生的制品中不存在一定量的赋形剂，与其他方面相同但不含该赋形剂的制品的机械完整性相比，该赋形剂的量足以增加该制品的机械完整性。对于呈杆状的制品，可以在干态(药物释放之前)、湿态(药物释放之前)或15
‑
30％药物释放后的湿态下，对含有或不含赋形剂的制剂使用三点或四点机械弯曲试验(astm c1684
‑
18)来测试制品的机械完整性。对于具有矩形形状的制品，可以在干态(药物释放之前)、湿态(药物释放之前)或15
‑
30％药物释放后的湿态下，对含有或不含赋形剂的制剂使用三点机械弯曲试验(astm d790
‑
17)或四点机械弯曲试验(astm d6272)来测试机械完整性。机械完整性的降低导致制品更快地破裂，从而增加该量的制品的总表面积，并导致更快的释放曲线。在特定实施方案中，本公开的制品不含作为大于10kda的聚合材料的机械完整性增强赋形剂。
[0038]
如本文所用的术语“不含结合赋形剂”是指在通过本公开的方法产生的制品中不存在一定量的赋形剂，与其他方面相同但不含该结合赋形剂的制品所观察到的释放曲线相比，该赋形剂的量足以延迟或减慢地塞米松前药二聚体从该制品中的释放，其中该释放曲线在37℃下在100％fbs中测得。
[0039]
如本文所用的术语“圆柱体”是指本公开的药物组合物的形状，其具有平行的侧面和圆形或椭圆形的横截面，或一定形状的横截面(例如，星形的横截面)。圆柱体的平均直径可以在约0.01至1mm直径，例如，约0.01至0.2mm、约0.1至0.3mm、约0.1至0.4mm、约0.2至0.5mm、约0.1至0.6mm、约0.1至0.7mm、约0.1至0.8mm或约0.1至0.9mm的范围内。圆柱体的平均长度可以在约0.05至20mm，例如，约0.05至1mm、约0.5至2mm、约0.5至4mm、约0.5至6mm、约0.5至8mm、约0.5至10mm、约0.5至12mm、约0.5至14mm、约0.5至16mm或约0.5至18mm的范围内。在一些实施方案中，圆柱体的平均直径在约0.01至1mm的范围内，并且圆柱体的平均长度为约0.1mm至4.0mm。在一些实施方案中，圆柱体的平均长度为约0.5至10mm或约1至10mm。
[0040]
如本文所用的术语“纤维”是指本公开的药物组合物的形状，其为细长的或线状的。纤维的平均直径可以在约0.01至1mm，例如，0.05至0.3mm、0.1至0.3mm、0.15至0.3mm、
0.2至0.3mm、0.25至0.3mm、0.01至0.1mm、0.01至0.2mm、0.01至0.3mm、0.01至0.4mm、0.01至0.5mm、0.01至0.6mm、0.01至0.7mm、0.01至0.8mm或0.01至0.9mm的范围内。纤维的平均长度可以在约20至20,000mm，例如，约20至1000mm、约20至2,000mm、约100至2,000mm、约100至5,000mm、约1,000至8,000mm、约2,000至8,000mm、约2,000至10,000mm、约2,000至12,000mm、约2,000至15,000mm或约5,000至18,000mm的范围内。
[0041]
如本文所用的术语“纤维网”是指具有许多附着或编织的纤维的网或丝网。纤维网可以具有对齐的和未对齐的形态。
[0042]
如本文所用的术语“玻璃态”是指无定形固体，其包括大于70％、80％、90％、95％、98％或99％(w/w)的化合物1，并且表现出高于38℃的玻璃化转变温度。在玻璃态下，如通过dsc或xrd所测量的，结晶度水平较低，范围为0
‑
15％，例如，0
‑
1％、0
‑
3％、0
‑
5％、0
‑
7％、0
‑
9％、0
‑
10％或0
‑
13％。可以采用热加工或溶剂加工一种或多种本发明的晶体形式来形成本公开的玻璃制剂。
[0043]
如本文所用的术语“微粒”是指本公开的药物组合物的形状，其可以是规则或不规则的形状。微粒的平均直径可以在约1至1000μm，例如，约10至1000μm、约100至1000μm、约200至1000μm、约500至1000μm、约700至1000μm或约900至1000μm的范围内。如本文所用的，微珠是指球形的微粒。
[0044]
如本文所用的术语“纳米颗粒”是指本公开的药物组合物的形状，其可以是规则或不规则的形状。纳米颗粒的平均直径可以在约0.01至1μm，例如，约0.05至1μm、约0.1至1μm、约0.2至1μm、约0.3至1μm、约0.4至1μm、约0.5至1μm、约0.6至1μm、约0.7至1μm、约0.8至1μm或约0.9至1μm的范围内。如本文所用的，“纳米珠”是指球形的纳米颗粒。
[0045]
如本文所用的术语“非织造织物”是指通过缠结纤维而粘合在一起的网状结构。
[0046]
如本文所用的术语“丸粒”是指本公开的药物组合物的形状，其为圆形、球形或圆柱形或其组合。丸粒的平均直径可以在约0.2至5mm，例如，约0.2至1mm、约0.2至2mm、约0.3至3mm、约1.5至5mm、约2至5mm、约2.5至5mm、约3至5mm、约3.5至5mm、约4至5mm或约4.5至5mm的范围内。
[0047]
如本文所用的术语“表面侵蚀”是指本公开的药物组合物逐渐崩解并从地塞米松前药二聚体释放游离药物的过程。可以定制表面侵蚀以获得所需的药物释放速率。给定药物从地塞米松前药二聚体的表面侵蚀和释放速率还可以取决于所负载的地塞米松前药二聚体的量(占最终地塞米松前药二聚体制剂的百分比)、制品大小、地塞米松前药二聚体的溶解度(例如，通过选择适当的连接体)和/或制品的表面积。例如，药物释放的表面侵蚀机制允许将药物递送制品定制为具有特定的物理特征(尺寸、直径、表面积、总质量等)，以达到所需的药物释放速率，并且可以将药物释放设计为在数分钟或数小时内启动，并且可以持续进行数天、数周、数月或数年。
[0048]
如本文所用的，“t
50”是从本公开的制品中释放出50％的可释放药物的时间。时间t
10
相应地是从本公开的制品中释放出10％的可释放药物的时间。当释放曲线完全为线性时，t
10
＝t
50
的1/5。当释放的药物在初期突释时，t
10
远小于t
50
的1/5。在本公开的组合物和方法中，t
10
可以等于或大于t
50
的1/10。如实施例1所述，可以在37℃下在100％牛血清中或在37℃下在pbs中测量从本公开的制品或化合物中的药物释放。
[0049]
如本文所用的术语“织造织物”是指类似于通过纤维编织形成的材料的药物组合
物。
附图说明
[0050]
图1a
‑
1c是一系列图像和图示，其显示了形成玻璃态丸粒(图1b)的化合物1(地塞米松
‑
三甘醇
‑
地塞米松，dex
‑
teg
‑
dex)(图1a)。图1c是对于如实施例1所述从乙腈中结晶的化合物1(晶形iii)，粉末x射线衍射(pxrd)的结果(图1c)。
[0051]
图2是描绘化合物1随时间从玻璃状丸粒中释放的图示。
[0052]
图3是实施例2中描述的化合物1的固体结晶形式i的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图。
[0053]
图4是实施例3中描述的化合物1的固体结晶形式ii的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图。
[0054]
图5是实施例4中描述的化合物1的固体结晶形式iii的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图。
[0055]
图6是实施例4的固体结晶形式iii和实施例1的晶体的叠加，针对x射线源进行校正。该叠加显示实施例1和实施例4的晶体均为晶形iii。
[0056]
图7是实施例5中描述的化合物1的固体结晶形式iv的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图。
[0057]
图8是实施例6中描述的化合物1的固体结晶形式v的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图。
[0058]
图9是实施例7中描述的化合物1的固体结晶形式vi的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图。
[0059]
图10是实施例8中描述的化合物1的固体结晶形式vii的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图。
[0060]
图11是实施例9中描述的化合物1的固体结晶形式viii的粉末x射线衍射(pxrd)衍射图。
[0061]
图12是描绘化合物1从悬浮于含50％胎牛血清(fbs)的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的结晶粉末释放的图示。如实施例10所述，化合物1从不同结晶形式的释放随时间通过hplc进行定量。与晶形iv相比，晶形i/ii提供了更快的释放。在需要较快溶解的情况下优选晶形i、ii或晶形i/ii的混合物，而在需要较慢溶解的情况下优选晶形iv。
[0062]
图13是描绘晶形i和ii的混合物的差示扫描量热法(dsc)曲线的图示。晶形i/ii(混合物)的熔点约为160
‑
165℃。
[0063]
图14是描绘晶形iv的差示扫描量热法(dsc)曲线的图示。晶形iv的熔点为216
‑
232℃。
[0064]
图15是描绘作为温度的函数，晶形ii和晶形iv在10％乙腈/水中的溶解度(mg/ml)差异的图示。晶形ii在有机溶剂中的溶解度比晶形iv高得多(参见实施例13)。
具体实施方式
[0065]
尽管数十年来已经公认持续药物释放递送系统在延长的时段(例如，数天到数周、到数月乃至数年)中保持药物治疗浓度的临床重要性，但是迄今为止市场上成功商业化的
产品数量有限。在本公开中认识到，要开发成功的持续药物递送系统，必须克服技术上的困难，包括在配制过程中的药物降解；缺乏控制释放，包括与药物释放的扩散或整体侵蚀机制相关的不希望的突释或不完全释放；封装效率低；以及配制复杂性。
[0066]
对于局部施用的持续释放递送系统，在本公开中认识到，当药物的载体或基质的质量平衡阻碍药物装载时，或当载体和基质产生不希望的作用(即，例如局部炎症)时，可能出现额外的挑战。在本公开中认识到，对持续释放的药物系统存在未得到满足的需求，该系统被配制成在不存在或具有最小量的载体和/或赋形剂的情况下，在延长的时段(例如，数天到数周、到数月乃至数年)内通过表面侵蚀过程以速率控制方式释放地塞米松，其中该系统主要含有地塞米松前药，并且最大程度地减少了与使用载体或基质有关的副作用。
[0067]
本公开描述了地塞米松前药二聚体的结晶形式，其可以用来形成由粘性流体如熔体或溶液产生的药物组合物，以得到其中大多数材料处于玻璃态的成形制品。该成形制品可以具有在表面介导的降解/溶解时从这些成形形式释放其前药/药物元素的能力。由于存在于主要为非晶态的分子之间的独特相互作用，同时成形形式随着表面侵蚀保持完整，这可以在数天、数周、数月或数年内提供受控的药物释放速率。由本公开的晶体形式形成的制品可以产生地塞米松前药的持续且均匀的释放，而不表现出任何突释(例如，t
10
可以等于或大于t
50
的1/10)，并且不依赖于可降解的基质，后者可引起不良的局部副作用(如炎症)。可以存在于本公开的制品中的高载药量适合于在数天至数周至数月乃至数年的时段内产生局部有效浓度的地塞米松。
[0068]
或者，本公开的晶体形式可以并入药物组合物中以供施用于受试者(例如，用于治疗炎症)。
[0069]
与使用本发明的晶体形式相关的优点可以包括：(i)增加的储存稳定性，其可以产生更长的原料药保存期限；(ii)增加的热稳定性，以允许高温加工而没有或几乎没有可察觉的降解；(iii)在所施用的最终药物产品中存在晶体形式的情况下改变的释放曲线；(iv)降低的熔点，以允许在较低温度下进行热加工；(v)增加的在优选溶剂中的溶解度(例如第3类溶剂、低沸点溶剂，以在最终产品中获得低残留溶剂)；(vi)降低的吸湿性；(vii)易于制造/生成适当大小的晶体/颗粒，以便保留在局部组织中；以及(viii)足够的机械性能，从而允许在不改变晶体/颗粒大小的情况下重新悬浮和施用。
[0070]
结晶制剂
[0071]
包含化合物1的结晶形式的本发明药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂，如本文所用的，该赋形剂包括适用于所需特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。remington’s pharmaceutical sciences,第16版,e.w.martin(mack publishing co.,easton,pa.,1980)公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及其已知制备技术。可用作药学上可接受的赋形剂的材料的一些实例包括但不限于糖，如乳糖、葡萄糖、甘露醇和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；天然和合成磷脂，如大豆磷脂和蛋黄磷脂、卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二油酰卵磷脂、羟基化卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、心
磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(dspe)及其聚乙二醇化酯，如dspe
‑
peg750和dspe
‑
peg2000、磷脂酸、磷脂酰甘油和磷脂酰丝氨酸。优选的商品级卵磷脂包括可在商品名或下获得的卵磷脂，包括phosal 53mct、phosal 50pg、phosal 75sa、phospholipon 90h、phospholipon 90g和phospholipon 90ng；特别优选大豆
‑
磷脂酰胆碱(soypc)和dspe
‑
peg2000；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容的润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和加香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于组合物中。
[0072]
可在本发明药物组合物中使用的粘合剂的非限制性实例包括但不限于羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
[0073]
可在本发明药物组合物中使用的渗透剂的非限制性实例包括但不限于山梨醇、甘露醇、氯化钠或其他盐。在预期剂型中使用的生物相容性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚(羟基酸)、聚酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚对苯二甲酸亚烷基酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚卤乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)、聚苯乙烯、聚氨酯及其共聚物、合成纤维素、聚丙烯酸、聚(丁酸)、聚(戊酸)和聚(丙交酯
‑
共
‑
己内酯)、乙烯乙酸乙烯酯、它们的共聚物和掺合物。
[0074]
可在预期剂型中使用的吸湿性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚环氧乙烷(例如，分子量为4,000,000至10,000,000的)、纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、交联聚丙烯酸和黄原胶。
[0075]
可在预期剂型中使用的速率控制聚合物的非限制性实例包括但不限于聚合丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯漆或其混合物、聚合丙烯酸酯漆、甲基丙烯酸酯漆、包括丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物在内的丙烯酸树脂，或含有增塑剂的甲基丙烯酸铵漆。
[0076]
以上描述的组合物，以本文所述的任何形式，可用于治疗疾病(例如，炎性疾病，或本文所述的其他任何疾病或病况)。有效量是指对受治疗的受试者赋予治疗效果所需的活性化合物/药剂的量。正如本领域技术人员所认识到的，有效剂量将根据所治疗疾病的类型、给药途径、赋形剂的使用以及与其他治疗性处理共同使用的可能性而变化。
[0077]
本发明的药物组合物可以通过任何合适的途径施用，例如肠胃外、口服、经鼻、直肠、局部、经颊、眼部施用或通过吸入施用。如本文所用的术语“肠胃外”是指皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射。
[0078]
无菌可注射组合物可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液。此类稀释剂包括但不限于1,3
‑
丁二醇、甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规使用不挥发性油作为溶剂或悬浮介质(例如，合成的甘油单酯或甘油二酯)。脂肪酸，例如但不限于油酸及其甘油酯衍生物，在注射剂的制备中是有用的，天然的药学上可接受的油，例如但不限于橄榄油或蓖麻油，或其聚氧乙基化形式，也是有用的。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如但不限于羧甲基纤维素或类似的分散剂。其他常用的表面活性剂，例如但不限于吐温、司盘(spans)或在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制备中常用的其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂，也可以用于配制目的。
[0079]
用于口服给药的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散液和溶液。在一些实施方案中，该剂型是口服剂型，如压制片剂、硬或软凝胶
胶囊、肠溶衣片剂、渗透释放胶囊或赋形剂的独特组合。在片剂的情况下，常用赋形剂包括但不限于乳糖、甘露醇和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如但不限于硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括但不限于乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉或纤维素。在另外的实施方案中，该剂型包括胶囊，其中该胶囊含有材料的混合物以提供所需的持续释放制剂。当口服施用水性混悬剂或乳液时，可将活性成分悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂组合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[0080]
根据所述发明的用于局部给药的药物组合物可被配制成溶液、软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、粉剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。或者，局部制剂可以是浸渍有活性成分的贴剂或敷料的形式，其可以任选地包含一种或多种赋形剂或稀释剂。在一些优选的实施方案中，局部制剂包含将增强化合物1通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的材料。
[0081]
局部组合物含有安全且有效量的适于施加至皮肤的皮肤病学可接受的赋形剂。“化妆品可接受的”或“皮肤病学可接受的”组合物或组分是指适合用于与人类皮肤接触而没有过度毒性、不相容性、不稳定性或变态反应的组合物或组分。赋形剂使活性剂和可选的组分能够以适当的浓度递送至皮肤。因此，赋形剂可以充当稀释剂、分散剂、溶剂等，以确保活性材料以适当的浓度被施加并均匀分布在所选目标上。赋形剂可以是固体、半固体或液体。赋形剂可以是洗剂、乳膏或凝胶的形式，特别是具有足够的厚度或屈服点以防止活性材料沉降的形式。赋形剂可以是惰性的或具有皮肤病学益处。它还应该与本文所述的活性成分在物理和化学上相容，并且不应过度损害稳定性、功效或与组合物相关的其他使用益处。
[0082]
制品的制剂
[0083]
本公开的药物组合物可以包括纤维、纤维网、织造织物、非织造织物、丸粒、圆柱体、中空管、微粒(例如，微珠)、纳米颗粒(例如，纳米珠)形式的制品，或其他成形制品。在一些实施方案中，本公开的药物组合物具有影响(例如，增加)表面积的非圆形形状(例如，通过星形冲模挤出)。用于本公开的合适的药物组合物可以是规则或不规则形状的小颗粒，其可以是固态的、多孔的或空心的。
[0084]
本公开的药物组合物的不同形式(例如，纤维、纤维网、织造织物、非织造织物、丸粒、圆柱体、中空管、微粒(例如，微珠)、纳米颗粒(例如，纳米珠)或其他成形制品)可具有提供可控的表面积、易于注射、在药物释放完成后不需要去除的优点，并允许调整给定适应症所需的药物释放速率。当用作可注射的药物递送装置时，药物释放速率和与细胞的相互作用强烈依赖于药物组合物形式的大小分布。
[0085]
制品加工方法
[0086]
可以使用多种方法形成本公开的制品，例如，地塞米松前药二聚体化合物i的晶体形式的热加工或溶剂加工。热加工可包括热成型、注塑成型、挤出、3d打印、熔融电纺丝、纤维纺丝、纤维挤出和/或吹塑。溶剂加工可包括涂布、微印刷、乳液加工、点印、微图案化、纤维纺丝、溶剂吹塑、电喷雾和电纺丝。
[0087]
电喷雾法
[0088]
在一些实施方案中，将本公开的晶体形式以例如10
‑
30％w/v的浓度溶解于溶剂(例如，丙酮)中，并电喷雾以形成微珠和纳米珠。可以将溶液加载到注射器中，并且可以以特定速率例如0.5ml/h注射到静止的收集板上。在针与收集表面之间，可以保持例如18kv的电势差。使用10％w/v的示例性浓度来获得纳米颗粒。在其他实施方案中，使用30％w/v的浓
度来获得微珠。
[0089]
纤维纺丝法
[0090]
在一些实施方案中，通过电纺丝制备本公开的药物组合物，例如具有对齐和未对齐形态的纤维网。将本公开的晶体形式溶解于溶剂(例如，thf或1:1比例的dcm/thf)中。可以将溶液从注射器以特定速率例如0.5ml/h注射到以特定旋转速度例如1150rpm旋转的圆柱形心轴上以获得对齐的纤维，或者注射到静止的收集器表面上以获得未对齐的纤维。对于对齐的和随机的纤维，可以在针与收集表面之间保持电势差(例如，18kv或17kv)。
[0091]
在其他实施方案中，由高温下的熔体、玻璃态中间体或通过将本公开的药物组合物溶解在溶剂(例如，dcm、thf或氯仿)中而形成的溶液制备纤维。如本文所用的，熔纺描述了从熔融态的热加工，热纺描述了从玻璃态的热加工，而湿纺、干纺和凝胶纺丝描述了溶液加工。
[0092]
粘性的熔体、中间体或溶液可以通过喷丝头进料，并且可以在冷却时(熔纺或热纺)或在化合物1离开喷丝头时用温空气蒸发溶剂之后(干纺)形成纤维。根据本领域已知的方法进行的湿纺和凝胶纺丝也可以用来生产本公开的纤维。热纺描述了与熔纺工艺基本相同的工艺，但是用玻璃态中间体进行，并加热到玻璃化转变温度(tg)以上，以使粘性流体而不是熔体挤出/纺丝。或者，可以将镊子浸入熔化的材料或浓溶液中，然后缓慢缩回以拉出纤维。可以改变牵拉速率和牵拉距离，以产生具有不同厚度的纤维和柱状结构。
[0093]
乳液法
[0094]
在一些实施方案中，由晶体形式制成的微粒或纳米颗粒可以使用乳液法形成。该晶体形式可以溶解于有机溶剂(例如，dcm、thf等)中，并且可以向溶液/混合物中加入低百分比(例如，1％)的表面活性剂(例如，sds、pva等)。可以将所得混合物在室温下搅拌适当的时间，以形成乳液。随后可以在搅拌下将该乳液加入到milli
‑
q水中保持适当的时间(例如1h)，以除去残留的溶剂。所得的微粒或纳米颗粒可通过离心收集并干燥，以获得所需的形式。
[0095]
挤出法
[0096]
在一些实施方案中，由晶体形式制成的可注射圆柱体可以通过热挤出形成。可以将晶体形式加载到热熔挤出机中，加热到高于熔点的温度(对于结晶组合物)或玻璃化转变温度(对于预熔融的或无定形的组合物)，并使用轻压缩力挤出以推动材料通过喷嘴，以及使用轻拉力将材料从挤出机中拉出。可以将挤出物切成所需的长度，以用于针对目的适应症进行适当的给药。
[0097]
珠粒大小调节和研磨
[0098]
在一些实施方案中，可以使用研磨工艺来减小本公开的制品的大小，以形成在微米(微米珠)至纳米大小范围(纳米珠)内的尺寸的颗粒，例如珠。研磨工艺可以使用研磨机或其他合适的设备进行。干磨和湿磨工艺如喷射研磨、低温研磨、球磨、介质研磨、超声处理和均质化是已知的，并且可以在本文所述的方法中使用。通常，在湿磨工艺中，在具有或没有赋形剂的情况下搅拌将要用作核心的材料的悬浮液，以减小颗粒大小。干磨是其中将要用作制品核心的材料与具有或没有赋形剂的研磨介质混合以减小颗粒大小的工艺。在低温研磨工艺中，将要用作核心的材料的悬浮液与具有或没有赋形剂的研磨介质在冷却温度下混合。在一些实施方案中，需要将研磨的微粒随后加热到tg以上以获得球形，或者可以使用
具有非球形的颗粒进行研磨。
[0099]
使用中间玻璃态制品的低温加工
[0100]
在某些实施方案中，地塞米松前药二聚体具有有限的热稳定性窗口(例如，数秒至数分钟的短时间范围)，由此在升高的温度下对二聚体的纯度的影响最小。在一些实施方案中，制备中间玻璃态形式(例如，膜、丸粒、微粒或其他成形制品)是有益的。这可以通过热加工或溶剂加工以去除或降低材料的结晶度以形成玻璃态组合物来实现。随后在较低温度下对玻璃态组合物进行热加工(例如，刚好在玻璃化转变温度(tg)以上且在熔融温度(tm)以下进行加工)。这可以为将玻璃态材料热加工成最终成形制品提供更长的时间范围，同时减少加工条件对制品中地塞米松前药二聚体的纯度的影响。
[0101]
实施例中提供了示例性加工细节。
[0102]
粉末x射线衍射(pxrd)法
[0103]
根据制备本发明实施方案的方法、用于pxrd分析的方法和仪器以及选择显示结果的标度，与图1c
‑
11中为了说明在此提供的本发明实施方案而提供的代表性pxrd衍射图中的相同峰相比，在pxrd衍射图中观察到的给定峰的强度可能会有所不同。因此，与图1c
‑
11的代表性pxrd衍射图中的峰的相对峰强度相比，可以观察到给定结晶形式的pxrd衍射图中的峰之间的相对峰强度差异。任何这样的差异可能部分地是由于样品的优先方向及其与理想随机样品方向的偏差、用于分析的样品的制备以及用于分析的方法。这样的变化是本领域技术人员已知并理解的，并且任何这样的变化不背离本文公开的发明。
[0104]
除了与图1c
‑
11中提供的代表性pxrd衍射图相比可以观察到的相对峰强度差异外，还应当理解，各个峰的位置可以与图1c
‑
11中对于本发明结晶形式所提供的代表性pxrd衍射图中观察到的或实施例中列出的值相差
±
0.2
°
2θ。这样的变化是本领域技术人员已知并理解的，并且任何这样的变化不背离本文公开的发明。
[0105]
此外，应当理解，根据用于x射线分析及其校准的仪器，与图1c
‑
11中提供的代表性pxrd衍射图相比，可以观察到pxrd衍射图中每个峰的峰位置的均匀偏移大于0.2
°
2θ。因此，在一些情况下，除了每个峰在相同方向上偏移并且偏移大致相同的量之外，本发明的结晶形式的pxrd衍射图可以显示与图1c
‑
11中提供的代表性pxrd衍射图中观察到的相同的相对峰位置，使得除了峰位置的均匀偏移外，整个pxrd衍射图在外观上与图1c
‑
11的pxrd衍射图基本相同。考虑到pxrd衍射图中各个峰的相对峰位置与本发明结晶形式在图1c
‑
11的pxrd衍射图中观察到的相对峰位置保持一致，在pxrd衍射图中观察到任何这样的均匀峰位移均不背离本文公开的发明。
[0106]
如本文所用的，术语“结晶形式”是指在其晶格中具有特定分子组分排列的物质，并且其可以通过物理表征方法如pxrd进行鉴定。如本文所用的，术语结晶形式旨在包括化合物1的单组分和多组分结晶形式。化合物1的单组分形式仅由晶格重复单元中的化合物1组成。化合物1的多组分形式包括化合物1的溶剂化物，其中溶剂也并入晶格中。
[0107]
药物递送
[0108]
当本公开的药物组合物以受控方式，例如通过表面侵蚀从本公开的制品释放地塞米松时，本公开的药物组合物提供了最佳的地塞米松递送。药物释放的表面侵蚀机制可以使成形制品保持其物理形式(例如，制品的形状/几何形状)，同时随着表面侵蚀而逐渐减小大小(例如，像肥皂块一样)，而不是某些基于聚合物的药物释放媒介(例如，聚乳酸/乙醇
酸)所特有的整体侵蚀。这可以抑制突释并减少炎性颗粒的形成。可以控制药物以在期望的时间段内递送。较缓慢且较稳定的递送速率继而可导致必须将药物组合物施用于受试者的频率降低，并改善药物的安全性概况。也可以通过对制品进行改造以在相对较短的时段内提供稳定的释放，来定制药物释放，以避免药物缓慢和较长释放的副作用。
[0109]
给定药物从药物组合物释放的速率还可能取决于所负载的药物二聚体的量占最终药物二聚体制剂的百分比，例如，通过使用充当填充剂的药物赋形剂。可以影响药物从例如微珠释放的速率的另一个因素是微珠的大小。在一些实施方案中，药物释放受制剂表面积变化的影响，例如，通过改变微珠的直径。通过调节上述因素，溶解、降解、扩散和控释可以在宽范围内变化。例如，释放可以被设计为在数分钟到数小时内开始，并且可以持续数天、数周、数月或数年的过程。
[0110]
用途和药物组合物
[0111]
在一些实施方案中，使用本公开的晶体形式来制备对添加剂的需求最小的药物递送装置(或者，例如，药物贮库)。这可以实现局部的、持续的释放和局部的生物学作用，同时使全身反应最小化。在一些实施方案中，当存在时，添加剂是少量的，并且不影响物理或本体性质。在一些实施方案中，当存在时，添加剂不改变药物从药物组合物中的释放性质，而是起到改善将前药二聚体加工为成形制品的作用。在一些实施方案中，药物组合物包含添加剂，如增塑剂(例如，以降低热转化温度)、抗氧化剂(例如，以提高热加工过程中的稳定性)、粘合剂(例如，以使纤维增加柔韧性)、填充剂(例如，以减少总药物含量)、润滑剂、不透射线的试剂或其混合物。添加剂可以以30％(w/w)，例如20％(w/w)、10％(w/w)、7％(w/w)、5％(w/w)、3％(w/w)、1％(w/w)、0.5％(w/w)或0.1％(w/w)存在。增塑剂的实例是多元醇，例如甘油、乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、聚乙二醇、丙二醇、三醋精、山梨醇、甘露醇、木糖醇、脂肪酸、单糖(例如葡萄糖、甘露糖、果糖、蔗糖)、乙醇胺、尿素、三乙醇胺、植物油、卵磷脂或蜡。示例性的抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。粘合剂和填充剂可以是例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、淀粉糊、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素(cmc)或聚乙二醇(peg)6000。
[0112]
涉及治疗受试者的方法可包括预防可能易患、但尚未被诊断为患有该疾病、病症或病况的受试者发生该疾病、病症或病况；抑制该疾病、病症或病况，例如阻止其进展；以及减轻该疾病、病症或病况，例如引起该疾病、病症和/或病况的消退。治疗疾病或病况包括改善特定疾病或病况的至少一种症状，即使根本的病理生理学没有受到影响(例如，通过施用药剂来治疗受试者的疼痛，即使这类药剂不能治疗疼痛的原因)。
[0113]
包含本文所述的化合物1的药物组合物可以通过本领域已知的任何途径施用于受试者。这些途径包括但不限于口服、舌下、经鼻、皮内、皮下、肌肉内、直肠、阴道、静脉内、动脉内、脑池内、腹膜内、玻璃体内、眼周、局部(如粉末、乳膏、软膏或滴剂)、颊部和吸入给药。理想地，本公开的制品作为注射剂肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)施用，或作为注射剂局部(眼内或关节间隙内)施用。将制剂在无菌条件下与药学上可接受的载体或悬浮剂或重悬剂(例如，用于微粒和纳米颗粒)和可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲液混合。
[0114]
本文所述的包含地塞米松前药二聚体的本公开制品可以以足以向受试者递送治疗有效量的并入药剂作为预防或治疗处理的一部分或辅助疗法的一部分的量施用于待递送的受试者，以避免另一种药物或疗法的副作用。通常，药剂或组分的有效量是指引起期望
的生物反应所必需的量。本公开的制品中药剂的期望浓度将取决于许多因素，包括但不限于药物的吸收、失活和排泄速率，以及地塞米松二聚体从主题组合物中的递送速率，期望的生物学终点，待递送的药物，目标组织等。应当注意，剂量值还可以随着要减轻的病况的严重程度而变化。还应理解，对于任何特定的受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物给药者的专业判断，随时间调整具体的剂量方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术来确定给药。
[0115]
本领域普通技术人员可以容易地确定将要施用于受试者的任何药剂的浓度和/或量。已知方法也可用于在施用治疗制剂之前和之后测定局部组织浓度、从药物组合物的扩散速率和局部血流。
[0116]
制剂的灭菌
[0117]
通常，希望制剂在施用于受试者之前或之时是无菌的。无菌制剂基本上不含病原微生物，如细菌、微生物、真菌、病毒、孢子、酵母、霉菌以及通常与感染有关的其他微生物。在一些实施方案中，本公开的制品可以经历无菌过程和/或其他灭菌过程。无菌过程通常包括通过诸如热、伽马辐射、环氧乙烷或过滤等过程对药物产品的制剂、最终制剂和/或容器封闭进行灭菌，然后在无菌环境中合并。在一些情况下，无菌过程是优选的。在其他实施方案中，终末灭菌是优选的。
[0118]
治疗方法
[0119]
本公开的制剂可以用于眼科、肿瘤科、喉科、内分泌科和代谢疾病、风湿科、泌尿科、神经科、心脏科、牙科医学、皮肤科、耳科、外科手术后医学和骨科。
[0120]
眼科应用
[0121]
在某些实施方案中，本公开的制品可用于预防、治疗或控制眼后部如视网膜、黄斑、脉络膜、巩膜和/或葡萄膜的疾病或病况。
[0122]
在一些实施方案中，本公开的制品用作用于眼科的可注射药物递送装置(例如，玻璃体内注射，在微创性青光眼手术(migs)装置上的涂层，或植入小泡)。在玻璃体内注射期间，将药物直接放入眼睛后方被称为玻璃体腔的空间内，该腔内充满了被称为玻璃体液的胶状液体。玻璃体内注射可用于治疗视网膜疾病，如糖尿病视网膜病变、黄斑变性、黄斑水肿、葡萄膜炎和视网膜静脉阻塞。
[0123]
在某些实施方案中，本公开的制品可用于治疗、预防或控制眼部病况，即影响或涉及眼睛或眼睛的一个或多个部分或区域的疾病、不适或病况。在一些实施方案中，本公开的制品可用于治疗、预防或控制受试者的眼睛前部的眼部病况。眼睛前部的眼部病况包括疾病、不适或病况，例如手术后炎症；葡萄膜炎；感染；无晶状体；假晶状体；散光；眼睑痉挛；白内障；结膜疾病；结膜炎；角膜疾病；角膜溃疡；干眼综合征；眼睑疾病；泪器疾病；泪道阻塞；近视；老花眼；瞳孔病症；角膜新血管生成；屈光不正和斜视。在一些实施方案中，本公开的制品可用于治疗、预防或控制受试者的眼睛后部的眼部病况。眼睛后部的眼部病况可包括疾病、不适或病况，例如眼内黑素瘤；急性黄斑神经视网膜病变；behcet病；脉络膜新血管生成；葡萄膜炎；糖尿病性葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性，如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关性黄斑变性和渗出性年龄相关性黄斑变性；水肿，如黄斑水肿(例如，囊样黄斑水肿(cme)和糖尿病性黄斑水肿(dme))；多灶性脉络膜炎；影响眼后部位或位置的眼外伤；眼肿瘤；视网膜病症，如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜
病变(包括增生性糖尿病视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(pvr)、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜脱离、葡萄膜炎性视网膜疾病；交感性眼炎；vogt koyanagi
‑
harada(vkh)综合征；葡萄膜炎扩散；由眼部激光治疗引起或影响的眼后部病况；由光动力疗法、光凝术引起或影响的眼后部病况，放射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变、糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎、视网膜母细胞瘤和青光眼。在一些实施方案中，本公开的制品可用于治疗、预防或控制受试者的干眼症。在一些实施方案中，本公开的制品可用于治疗、预防或控制受试者眼睛的炎症。炎症与多种眼部病症有关。多种眼科手术程序(包括白内障手术)也可导致炎症。在一些实施方案中，通过本文所述的本公开的制品和/或方法递送到眼睛中的药剂可以是皮质类固醇。在一些实施方案中，本公开的药物组合物用作辅助疗法，以减少与装置(例如，微创青光眼手术(migs)装置)相关的炎症和纤维化。在一些实施方案中，本公开的制品可以用来治疗、预防或控制受试者的年龄相关性黄斑变性(amd)。
[0124]
骨关节炎的治疗
[0125]
在一些实施方案中，本公开的制品用于治疗骨关节炎(oa)。对于膝盖的oa，如果其他保守治疗方式无效，则优选关节内(ia)注射(例如，类固醇)作为最后的非手术方式。类固醇可用来减少骨关节炎关节的肌腱和韧带的炎症。ia类固醇注射导致oa疼痛的短期减轻，并且可以被视为核心治疗的辅助手段，以用于减轻oa患者的中度至重度疼痛。可以使用地塞米松治疗oa。在一些实施方案中，将由化合物1组成的本公开的微球注射到膝关节中以治疗oa。
[0126]
外科手术
[0127]
在一些实施方案中，本公开的制品与外科手术结合使用。例如，可以将本公开的制品植入手术部位，以降低通过外科手术治疗的炎症的风险，或者可以用作降低感染风险的辅助手段。
[0128]
实施例
[0129]
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何使用、制备和评价本文所述的组合物和方法的说明，并且其纯粹是本公开的示例，而并非意图限制发明人视为其公开内容的范围。
[0130]
实施例1：可以合成化合物1(地塞米松
‑
三甘醇
‑
地塞米松)，通过热成型将其加工成玻璃态的丸粒，并通过表面侵蚀从完整的丸粒中释放药物
[0131]
将地塞米松(1mol当量)悬浮在冰浴上的二氯甲烷中，并将三乙胺(2mol当量)和三甘醇双(氯甲酸酯)(0.6mol当量)加入到该混合物中。使冰浴升温至室温，并将反应搅拌过夜。除去溶剂，并通过柱色谱法纯化固体残余物。将产物从乙腈中重结晶两次，得到呈灰白色结晶固体的化合物1(图1a)。
[0132]
使用带有davinci.design衍射仪的bruker d8 discover记录pxrd衍射图。x射线使用电压为35kv、电流为45ma的钴密封管源(λ＝)生成。使用vantec 500(mikrogap technology)区域探测器，在距样品20.0cm的距离处以每帧600s使用6帧。使用diffrac.eva(4.2.1版)对原始数据进行积分，并显示在topas软件(4.2版；bruker
‑
axs)中。化合物1的固体结晶形式iii的pxrd衍射图在图1c中示出，具有9.316
°
、11.501
°
、14.019
°
、15.982
°
、17.268
°
、17.685
°
、18.658
°
、20.440
°
、21.782
°
、23.472
°
、29.816
°
和/或33.150
°
的
以2θ(
±
0.200
°
)度表示的峰。
[0133]
化合物1：hplc(流动相：h2o/tfa和mecn/tfa)31.7min；元素分析：针对c
52
h
68
f2o
16
计算的分析：c,63.27；h,6.94；n,0.00；cl,0.00实测：c,62.62；h,6.84；n,<0.50；cl<100ppm。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)0.80(d,j＝7hz,6h,2
×
c16α
‑
ch3)；0.90(s,6h,2
×
c18
‑
ch3)；1.08(m,2h,2
×
c16
‑
h)；1.35(m,2h,2
×
c14
‑
h)；1.49(s,6h,2
×
c19
‑
ch3)；1.54(q,j＝13hz,2h,2
×
c13
‑
h)；1.64(q,j＝11hz,2h,2
×
c15
‑
ch2)；1.77(m,2h,2
×
c15
‑
ch2)；2.15(m,4h,2
×
c6
‑
ch2)；2.32(m,4h,2
×
c7
‑
ch2)；2.62(m,2h,2
×
c12
‑
ch2)；2.89(m,2h,2
×
c12
‑
ch2)；3.57(s,4h,2
×
teg och2)；3.65(m,4h,2
×
teg och2)；4.15(m,2h,2
×
och)；4.22(m,4h,2
×
teg och2)；4.79(d,2h,ab,j＝18.5hz,2h,c21
‑
ch2o
‑
)；5.09(d,2h,ab,j＝18.5hz,2h,c21
‑
ch2o
‑
)；5.18(s,2h,c17
‑
oh)；5.40(d,2h,j＝4.5hz,c11
‑
oh)；6.01(d,2h,j＝1.9hz,2x烯烃c4
‑
ch)；6.23(dd,2h,j＝10.1和1.9hz,ch,2
×
烯烃c2
‑
ch)；7.29(d,2h,c1
‑
ch 2
×
烯烃ch,10.1hz,2h)。ms(esi+)m/z:[m+h]+，针对c
52
h
69
f2o
16
的计算值987.46；实测值987.46。
[0134]
通过热成型使化合物1形成玻璃态的丸粒(图1b)。将结晶粉末在185℃下熔融，并由1mm x 1mm的圆柱形模具形成丸粒。起始粉末和经热加工的丸粒使用以上描述的设备通过粉末x射线衍射(pxrd；图1c)进行检测，以确认从结晶态到玻璃态的热加工转化的化合物1。
[0135]
然后将来自化合物1的热成型丸粒(约1mm x 1mm)放入20ml玻璃小瓶中，并加入2ml释放缓冲液(100％磷酸盐缓冲盐水(pbs)、含1％胎牛血清(fbs)的pbs)或100％fbs)。将样品在以115rpm旋转的摇床上于37℃孵育。1天、3天、7天后，随后交替间隔3天和4天(即1、3、7、10、14天等)，直接对释放缓冲液进行取样(pbs)或进行注射器过滤，用乙腈沉淀蛋白质，并提取药物释放产物。通过高效液相色谱法(hplc)分析样品，以对药物产品进行定量。计算累积药物释放，并以随时间释放的每个丸粒中总药物的百分比作图(图2)。
[0136]
实施例2：晶形i
–
化合物1的固体晶体
[0137]
为实施例2至9生成的pxrd衍射图使用铜x射线源，不同于实施例1中使用的钴x射线源。使用两台机器收集pxrd衍射图：
[0138]
1.一些pxrd衍射图在bruker d8 discover粉末x射线衍射仪(bruker
‑
axs，karlsruhe，德国)上记录。样品架在测量过程中沿x轴和y轴摆动。发生器是电压为50kv且电流为1.00ma的incoatec iμs铜x射线源(imstube：的铜管)。对于每个样品，使用eiger2r_500k探测器在距样品134.2mm的距离处采用静止(still)扫描收集一帧。使用程序eva(bruker
‑
axs，karlsruhe，德国)评价原始数据。
[0139]
2.其他pxrd衍射图在bruker d2 phaser粉末x射线衍射仪(bruker
‑
axs，karlsruhe，德国)上记录。样品架在测量过程中旋转。发生器是电压为30kv且电流为10.0ma的siemens kfl cu 2k x射线源(imstube：的铜管)。使用0.2mm的源狭缝、1mm的空气散射屏和3mm的探测器狭缝。对于每个样品，使用lynxeye探测器在距样品141mm的距离处使用耦合θ
‑
2θ(theta
‑
twotheta)扫描进行一次扫描。使用程序eva(bruker
‑
axs，karlsruhe，德国)评价原始数据。
[0140]
化合物1的固体结晶形式i的pxrd衍射图在图3中示出。以2θ(
±
0.20
°
)度表示的晶形i的pxrd衍射图峰在下表中列出。
[0141][0142]
晶形i的晶体如下制备：磁力搅拌化合物1(11g)在乙腈(110ml)中的悬浮液并加热以得到溶液。将该溶液冷却至室温并搅拌16小时。过滤并干燥白色固体(约54％的产率，m.p.157.1
‑
161.3℃)。
[0143]
实施例3：晶形ii
–
化合物1的固体晶体。
[0144]
如实施例2所述记录pxrd衍射图。化合物1的固体结晶形式ii的pxrd衍射图在图4中示出。以2θ(
±
0.20
°
)度表示的晶形ii的pxrd衍射图峰在下表中列出。
[0145][0146]
晶形ii的晶体如下制备：磁力搅拌化合物1(30.4g)在乙腈(455ml)中的悬浮液并加热至70℃以得到溶液。将该溶液冷却至室温并放置数天。过滤并干燥白色固体。在相同条件下重复重结晶(约77％的产率，m.p.164.2
–
167.7℃)。
[0147]
实施例4：晶形iii
–
化合物1的固体晶体。
[0148]
如实施例2所述记录pxrd衍射图。化合物1的固体结晶形式iii的pxrd衍射图在图5
中示出。以2θ(
±
0.20
°
)度表示的晶形iii的pxrd衍射图峰在下表中列出。
[0149][0150]
实施例1中的pxrd衍射图也是晶形iii，但使用钴x射线源而不是本实施例中使用的铜x射线源捕获。由于x射线源不同，尽管形式相同(晶形iii)，但2θ值不同。图6显示了来自实施例1和该实施例的两种不同x射线源的pxrd衍射图的叠加，其中将2θ值转换为d值以证明两者都是晶形iii。
[0151]
晶形iii的晶体如下制备：形成化合物1(6.83g)在乙腈(683ml)中的悬浮液。在超声处理下将溶液加热至40℃保持30分钟，得到细悬浮液，将其通过whatman 40滤纸过滤，得到澄清的黄色溶液。将该溶液置于冰箱(
‑
20℃)中并放置4小时。通过过滤收集白色固体(4.66g)并悬浮于乙腈(466ml)中，在超声处理下加热至40℃保持30分钟，得到细悬浮液，并通过whatman 40滤纸过滤，得到澄清的淡黄色溶液。将该溶液置于冰箱(
‑
20℃)中并放置4小时。过滤并干燥白色固体(4.16g)。(约61％的产率，m.p.172℃)。
[0152]
实施例5：晶形iv
–
化合物1的固体晶体。
[0153]
如实施例2所述记录pxrd衍射图。化合物1的固体结晶形式iv的pxrd衍射图在图7中示出。以2θ(
±
0.20
°
)度表示的晶形iv的pxrd衍射图峰在下表中列出。
[0154][0155]
晶形iv的晶体如下制备：磁力搅拌化合物1(4g)在1,4
‑
二氧杂环己烷(30ml)中的悬浮液并加热至40℃以得到溶液。将该溶液冷却至室温。过滤并在50℃下真空干燥白色固体。在相同条件下重复重结晶(约90％的产率，m.p.223.2
–
226.4℃(分解))。
[0156]
实施例6：晶形v
–
化合物1的固体晶体。
[0157]
如实施例2所述记录pxrd衍射图。化合物1的固体结晶形式v的pxrd衍射图在图8中示出。以2θ(
±
0.20
°
)度表示的晶形v的pxrd衍射图峰在下表中列出。
[0158][0159][0160]
晶形v的晶体如下制备：磁力搅拌化合物1(19.6mg)在1,4
‑
二氧杂环己烷(1.6ml)中的悬浮液，加热至60℃大约4小时，以0.02℃/min的速率冷却至20℃，并在5℃下储存数天。分离白色固体(m.p.203.4
–
210.1℃)。
[0161]
实施例7：晶形vi
–
化合物1的固体晶体。
[0162]
如实施例2所述记录pxrd衍射图。化合物1的固体结晶形式vi的pxrd衍射图在图9
中示出。以2θ(
±
0.20
°
)度表示的晶形vi的pxrd衍射图峰在下表中列出。
[0163][0164][0165]
晶形vi的晶体如下制备：磁力搅拌化合物1(1.12g)在乙腈
‑
水10％v/v(18ml)中的悬浮液并加热至60℃大约1小时。加入另一份乙腈
‑
水10％v/v(6ml)以得到澄清溶液。趁热过滤该溶液以除去未溶解的颗粒。向溶液中逐滴加入水(16.5ml)。从加热中取出溶液并在室温下磁力搅拌3小时。过滤白色固体(约80％的产率，m.p.148.7
–
155.3℃)。
[0166]
实施例8：晶形vii
–
化合物1的固体晶体。
[0167]
如实施例2所述记录pxrd衍射图。化合物1的固体结晶形式vii的pxrd衍射图在图10中示出。以2θ(
±
0.20
°
)度表示的晶形vii的pxrd衍射图峰在下表中列出。
[0168][0169]
晶形vii的晶体如下制备：磁力搅拌化合物1(160mg)在乙腈(2.3ml)中的悬浮液并加热至60℃大约1.5小时。加入另一份乙腈(0.75ml)以得到澄清溶液。向溶液中逐滴加入水(5.25ml)。从加热中取出溶液并在室温下磁力搅拌3小时。过滤白色固体(约80％的产率，m.p.150.5
–
154.7℃)。
[0170]
实施例9：晶形viii
–
化合物1的固体晶体。
[0171]
如实施例2所述记录pxrd衍射图。化合物1的固体结晶形式viii的pxrd衍射图在图11中示出。以2θ(
±
0.20
°
)度表示的晶形viii的pxrd衍射图峰在下表中列出。
[0172][0173]
晶形viii的晶体如下制备：磁力搅拌化合物1(9mg)在四氢化萘(800μl)中的悬浮液并在50℃下加热1小时。过滤一部分悬浮液(250μl)并向滤液中加入400μl庚烷。除去溶剂后得到白色固体。
[0174]
或者，晶形viii的晶体如下制备：磁力搅拌化合物1(9mg)在2
‑
甲基
‑2‑
丙醇(800μl)中的悬浮液并在50℃下加热1小时。过滤一部分悬浮液(250μl)并向滤液中加入400μl庚烷。除去溶剂后得到白色固体。
[0175]
实施例10：从化合物1的晶形i/ii和晶形iv的药物释放。
[0176]
化合物1的晶形i/ii(混合物)和晶形iv分别从乙腈和乙醇形成。将结晶粉末悬浮在含有50％胎牛血清(fbs)的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中，并通过hplc随时间对不同晶形的药物释放进行定量(见图12)。与晶形iv相比，晶形i/ii提供了更快的释放。在需要较快溶解的情况下优选晶形i、ii或晶形i/ii的混合物，而在需要较慢溶解的情况下优选晶形iv。
[0177]
实施例11：晶形i/ii和晶形iv的熔点。
[0178]
如图13中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线所观察到的，晶形i/ii型(混合物)的熔点约为160
‑
165℃，因此具有能够进行热加工的优点。晶形iv具有显著更高的熔点216
‑
232℃，如图14所示，并且在加热时分解。
[0179]
实施例12：晶形ii和iv的稳定性。
[0180]
晶形iv是所观察到的热力学最稳定的多晶型物，并且观察到大多数其他多晶型物随着时间的推移或在缓慢加热时转变为晶形iv。例如，晶形viii和无定形形式的稳定性测试显示，在室温下14天和/或在0℃下冷却14天后，通过pxrd发现转化为晶形iv。最后，在所测试的条件下，未观察到晶形iv转化为其他任何多晶型物。因此，固体形式的晶形iv具有保存期限更长而不会相互转化为另一种结晶形式的优点。
[0181]
还观察到晶形ii具有高热力学稳定性，并且在所测试的条件下未观察到转化为晶形iv。由于晶形ii具有低熔点，因此它是一种具有高稳定性的晶体形式，也可用于高温加工成本发明的制品。
[0182]
实施例13：晶形ii和iv的溶解度。
[0183]
作为温度的函数在90％乙腈
‑
10％水中测量晶形ii和晶形iv的溶解度(参见图15)。观察到晶形ii表现出更高的溶解度，尤其是在较高的温度下。
[0184]
还观察到晶形iv在有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙酸异丁酯、丙酮、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲醇)中表现出比晶形ii显著更低的溶解度(大约低10倍)。这一观察结果对涂料应用具有意义，因为从晶形ii制造高浓度涂料溶液(例如，用于通过将化合物1的溶液浸涂或喷涂到表面上来涂覆表面)比从晶形iv制造更实用。
[0185]
其他实施方案
[0186]
本技术要求2019年8月6日提交的系列号为62/883,170的美国临时申请和2019年2月1日提交的第pct/ca2019/050136号pct申请的权益，所述申请中的每一个均整体并入本文。
[0187]
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和示例的方式相当详细地描述了前述公开内容，但是这些描述和示例不应被解释为限制本公开的范围。在此引用的所有专利和科学文献的公开内容均通过引用明确地整体并入。