糖磷脂聚合物网络及其用途的制作方法

糖磷脂聚合物网络及其用途


背景技术：

1.本发明总体上涉及糖磷脂聚合物网络及其用途。
2.非常希望隐形眼镜对佩戴者来说尽可能舒适。隐形眼镜的制造商不断努力来提高镜片的舒适度。然而，许多佩戴隐形眼镜的人仍然会在一整天内，并且特别是在一天快结束时感到干燥或眼睛刺激。在任何时间点，未充分润湿的镜片将导致镜片佩戴者明显不适。虽然可以根据需要使用润湿液滴来减轻这种不适，但如果一开始就没有出现这种不适，那肯定是期望的。
3.糖胺聚糖(gag)是一组由重复二糖单元构成的多糖。由于高极性和水亲和力，它们可以在人体的许多系统中找到。例如，gag出现在细胞表面和动物有机体诸如皮肤、软骨和肺的细胞外基质中。
4.gag各自具有化学结构，其包括由糖醛酸和己糖胺组成的重复的基础二糖结构并且任选地被不同程度地硫酸化。gag根据构成它们的二糖主要分为三组：第一组是由硫酸软骨素或硫酸皮肤素构成的化合物，第二组是由硫酸乙酰肝素或肝素构成的化合物，并且第三组是透明质酸化合物。例如，由硫酸软骨素或硫酸皮肤素构成的化合物由以下二糖组成：糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)(β1
→
3)n-乙酰半乳糖胺，由硫酸乙酰肝素或肝素构成的化合物由以下二糖组成：糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)(β1
→
4)n-乙酰氨基葡萄糖，并且透明质酸由以下二糖组成：葡萄糖醛酸(β1
→
3)n-乙酰氨基葡萄糖。此外，由于与硫酸化修饰相结合，结构高度多样化。
5.这些gag被称为生物材料，这些生物材料具有源自粘弹性特征的物理化学特性和由与各种功能蛋白质的相互作用介导的生物特性二者，这取决于分子大小和硫酸化模式。
6.已知甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(mpc)聚合物抵抗蛋白质吸附和细胞粘附，并广泛用于构建各种生物医学应用中的非生物污染表面，在所述应用中需要高水平的生物相容性，诸如涂层以显著减少常见感染细菌的粘附。mpc单元通常含有两性离子磷脂基团(即磷酰胆碱(pc))，该基团也存在于细胞膜中，并且由于其高生物相容性而具有非血栓形成特性从而最小化血凝块形成并最小化蛋白质污染。pc有正电荷和负电荷二者，但总体来说是电中性的，极性很大，并且对水有强亲和力，这使得pc材料不粘。
7.希望提供改进的gag，其可以使生物医学装置诸如隐形眼镜对佩戴者来说尽可能舒适并且表现出合适的物理和化学性质如润滑性和润湿性。


技术实现要素：

8.根据一个说明性实施例，提供了一种糖磷脂聚合物，其包含一种或多种糖胺聚糖和一种或多种磷脂的反应产物。
9.根据第二说明性实施例，提供了一种交联糖磷脂聚合物网络，其包含与一种或多种磷脂交联的一种或多种糖胺聚糖。
10.根据第三说明性实施例，提供了一种交联糖磷脂聚合物网络，其包含一种或多种糖胺聚糖、一种或多种磷脂和一种或多种交联剂的反应产物。
11.根据第四说明性实施例，提供了一种在其表面上具有涂层的生物医学装置，所述涂层包含一种或多种糖磷脂聚合物，所述糖磷脂聚合物包含一种或多种糖胺聚糖和一种或多种磷脂的反应产物。
12.根据第五说明性实施例，提供了一种用于储存眼科装置的包装系统，所述系统包括密封容器，所述密封容器含有浸入水性包装溶液中的一个或多个未使用的眼科装置，所述水性包装溶液包含一种或多种糖磷脂聚合物，所述糖磷脂聚合物包含一种或多种糖胺聚糖和一种或多种磷脂的反应产物，其中所述溶液具有至少约200mosm/kg的重量克分子渗透压浓度，约6至约9的ph并且被灭菌。
13.根据第六说明性实施例，提供了一种制备包含可储存、无菌眼科装置的包装的方法，所述方法包括：(a)将眼科装置浸入包含一种或多种糖磷脂聚合物的水性包装溶液中，所述糖磷脂聚合物包含一种或多种糖胺聚糖和一种或多种磷脂的反应产物，其中所述溶液具有至少约200mosm/kg的重量克分子渗透压浓度和约6至约9范围内的ph；(b)以防止装置被微生物污染的方式包装所述溶液和所述装置；以及(c)将包装溶液和装置灭菌。
14.根据第七说明性实施例，提供了一种水性眼科组合物，其包含一种或多种糖磷脂聚合物，所述糖磷脂聚合物包含一种或多种糖胺聚糖和一种或多种磷脂的反应产物，其中所述水性眼科组合物具有约200mosmol/kg至约400mosmol/kg范围内的重量克分子渗透压浓度。
15.根据第八说明性实施例，提供了一种用于促进伤口愈合的凝胶组合物，其中所述凝胶组合物包含一种或多种糖磷脂聚合物，所述糖磷脂聚合物包含一种或多种糖胺聚糖和一种或多种磷脂的反应产物。
16.根据第九说明性实施例，提供了一种包含凝胶组合物的伤口敷料，所述凝胶组合物包含一种或多种糖磷脂聚合物，所述糖磷脂聚合物包含一种或多种糖胺聚糖和一种或多种磷脂的反应产物。
17.相信本发明的糖磷脂聚合物和交联的糖磷脂聚合物网络有利地表现出酶促、氧化和热降解，并因此具有更高的稳定性、更长的保质期和希望构象的刚性。此外，相信本发明的糖磷脂聚合物和交联的糖磷脂聚合物网络还表现出合适的物理和化学性质，例如透氧性、润滑性、生物黏附性和润湿性。进一步相信本发明的糖磷脂聚合物和交联的糖磷脂聚合物网络通过使一种或多种糖胺聚糖与一种或多种磷脂以及任选的一种或多种交联剂反应而有利地表现出抗微生物活性以用于延长与身体的接触。
18.本发明的糖磷脂聚合物和交联的糖磷脂聚合物网络可以有利地为生物医学装置诸如隐形眼镜的表面提供改进的润滑性。例如，使用本发明的糖磷脂聚合物和交联糖磷脂聚合物网络改善润滑性的益处包括例如最小化隐形眼镜与其各自包装泡罩之间的相互作用，使镜片表面对加工和处理条件更加稳健，和在插入受试者的眼睛时改善舒适度，以及减少沉积(例如，蛋白质、脂质等)，并且因此可能减少隐形眼镜佩戴者在镜片表面上形成生物膜。
19.此外，本发明的糖磷脂聚合物和交联的糖磷脂聚合物网络有利地提供了对生物医学装置诸如隐形眼镜的表面的改进的润湿性。相信使用本发明的糖磷脂聚合物和交联的糖磷脂聚合物网络改善润湿性的益处包括例如由于其作用类似于眼表上的涂层和保湿特性而导致延迟装置水层蒸发，并且因此可能缓解干眼症状。
具体实施方式
20.本文所述的说明性实施例涉及糖磷脂聚合物和交联糖磷脂聚合物网络，它们可用于处理旨在与身体组织或体液直接接触的生物医学装置的表面。通常，糖磷脂聚合物包含一种或多种糖胺聚糖(gag)和一种或多种磷脂的反应产物。gag是一种具有许多交替亚基的分子。通常，gag由式a-b-a-b-a-b表示，其中a是糖醛酸，并且b是o-或n-硫酸化的氨基糖，其中a单元和b单元在差向异构体含量或硫酸化方面可以是异质的。可以使用任何含有糖醛酸的天然或合成聚合物。其他gag在不同的糖被硫酸化。存在许多不同类型的具有普遍理解结构的gag，诸如例如硫酸软骨素、皮肤素、乙酰肝素、肝素、硫酸皮肤素、透明质酸或其盐如透明质酸钠或透明质酸钾、硫酸乙酰肝素和其他二糖诸如蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露二糖和壳二糖。糖胺聚糖可以从西格玛(sigma)和许多其他生化供应商处购买。
21.在一个说明性实施例中，gag是透明质酸或其盐。透明质酸是一种熟知的天然存在的水溶性生物可降解聚合物，其由两种交替连接的糖，即经由交替的β-(1,4)和β-(1,3)糖苷键连接的d-葡萄糖醛酸和n-乙酰氨基葡萄糖构成。透明质酸是一种非硫酸化的gag。玻尿酸。该聚合物是亲水的并且在相对低的溶质浓度下在水溶液中具有高粘性。它通常以钠盐、透明质酸钠的形式天然存在。制备可商购的玻尿酸及其盐的方法是熟知的。玻尿酸可以从seikagaku company、clear solutions biotech,inc.、pharmacia inc.、西格玛(sigma inc.)和许多其他供应商处购买。透明质酸具有一个或多个由下式表示的结构的重复单元：
[0022][0023]
因此，透明质酸中的重复单元可以如下：
[0024][0025]
通常，透明质酸或其盐可具有约2至约1,500,000个二糖单元。在一个实施例中，透明质酸或其盐可具有范围为约10,000至约3,000,000道尔顿(da)的重均分子量，其中下限为约10,000、约20,000、约30,000、约40,000、约50,000、约60,000、约70,000、约80,000、约90,000或约100,000，并且上限为约200,000、约300,000、约400,000、约500,000、约600,000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000或最多约2,800,000，其中任何下限可以与任何上限组合。
[0026]
在一个说明性实施例中，gag是硫酸软骨素。通常，硫酸软骨素是一种线性硫酸化多糖，其由重复的β-d-葡萄糖醛酸(glca)和n-乙酰-β-d-半乳糖胺(galnac)单元按glca-β
(1,3)-galnac-β(1,4)糖苷键顺序排列构成。在一个实施例中，硫酸软骨素具有一个或多个下式表示的结构的重复单元：
[0027][0028]
在一个说明性实施例中，硫酸软骨素具有一个或多个由下式表示的结构的重复单元：
[0029][0030]
通常，硫酸软骨素可具有约2至约1,500,000个重复单元。在一个实施例中，硫酸软骨素可具有范围为约10,000至约3,000,000da的重均分子量，其中下限为约5,000、10,000、约20,000、约30,000、约40,000、约50,000、约60,000、约70,000、约80,000、约90,000或约100,000，并且上限为约200,000、约300,000、约400,000、约500,000、约600,000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000或约3,000,000，其中任何下限可以与任何上限组合或任何上限可以与任何上限组合。
[0031]
用于与一种或多种gag反应的适合磷脂包括例如磷酰胆碱、磷酰组氨酸、磷酰脯氨酸、磷酰丝氨酸、α-磷脂酰胆碱、α-磷脂酰乙醇胺、α-磷脂酰-l-丝氨酸、α-磷脂酰肌醇、α-磷脂酸、α-磷脂酰-dl-甘油、α-溶血磷脂酰胆碱、源自大豆磷脂酰胆碱鞘磷脂的sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(gpc)(也称为甘磷酸胆碱)和心磷脂。本文所述的磷脂可商购或可通过本领域熟知的技术制备，参见例如park等人，“l-α-甘油磷酰胆碱的简易合成(facile syntheses of l-α-glycerophosphorylcholine)”，《韩国化学学会公报(bull.korean chem.soc.)》2010,vol.31,no.pp.9 2689-2691。
[0032]
在一个实施例中，含磷酰胆碱的磷脂包含如下两性离子基团：
[0033][0034]
其中n为1至5的整数并且r'、r”和r”'彼此独立地为c1至c8烷基、c1至c8羟烷基或含杂原子的基团，诸如组氨酸和脯氨酸。如本领域技术人员将容易理解的，上述含磷酰胆碱的磷脂将进一步包括如下文所讨论的一个或多个能够与一种或多种gag和一种或多种交联剂反应的反应性基团，例如含羟基的基团、含环氧化物基团、含胺基团、含醛基团、含硫醇基
团、含羧酸基团、含氰基基团、含卤素基团等。具有前述两性离子基团的合适磷酰胆碱磷脂的代表性实例包括但不限于甘油磷酰胆碱、乙胺鎓2
·
[[羟基
·2·
环氧乙烷基甲氧基]膦基)氧基)
·
n,n,n
·
三甲基内盐和羟乙基磷酰胆碱。
[0035]
术语“含羟基的基团”应理解为意指含羟基部分的任何基团。用于本文的含羟基基团的代表性实例包括例如直接与分子剩余部分连接的羟基，即-oh，或一个或多个经由连接基团与分子剩余部分连接的含羟基基团，所述连接基团例如烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基或芳烷基等。
[0036]
术语“含环氧化物基团”应理解为意指含环氧化物部分的任何基团。用于本文的含环氧化物基团的代表性实例包括例如环氧烷并且特别是低级环氧烷诸如环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷、醇环氧化物诸如缩水甘油和表卤代醇诸如表氯醇、表溴醇、表碘醇、1,2-环氧-4-氯丁烷、1,2-环氧-4-溴丁烷、1,2-环氧-4-碘丁烷、2,3-环氧-4-氯丁烷、2,3-环氧-4-溴丁烷、2,3-环氧-4-碘丁烷、2,3-环氧-5-氯戊烷、2,3-环氧-5-溴戊烷、1,2-环氧-5-氯戊烷等；环氧化合物，诸如2,2-双(对-1,2-环氧基丙氧基苯基)-丙烷、1,4-双(1,2-环氧基丙氧基)苯、n,n'-双(2,3-环氧基丙基)哌嗪等。
[0037]
术语“含胺基团”应理解为意指含胺部分的任何基团。用于本文的含胺基团的代表性实例包括例如烷基或芳基胺基团，诸如通式-r1nr2r3的胺，其中r1是c2至c
30
亚烷基、亚芳基或亚环烷基，并且r2和r3独立地是c1至c
30
烃，诸如例如本文定义的烷基、芳基或环烷基。
[0038]
术语“含醛基团”应理解为意指含醛部分的任何基团。用于本文的含醛基团的代表性实例包括例如直接与分子剩余部分连接的醛基，即-cho，或一个或多个经由连接基团与分子剩余部分连接的醛基，所述连接基团例如亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、环烯基、芳基或芳基亚烷基等。
[0039]
术语“含硫醇基团”应理解为是指含硫醇部分的任何基团。用于本文的含硫醇基团的代表性实例包括例如直接与分子剩余部分连接的硫醇基团，即-sh，或一个或多个经由连接基团与分子剩余部分连接的硫醇基团，所述连接基团例如亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、环烯基、芳基或芳基亚烷基等。
[0040]
术语“含羧酸基团”应理解为意指含羧酸部分的任何基团。用于本文的含羧酸基团的代表性实例包括例如直接与分子剩余部分连接的羧酸基团，即-cooh，或一个或多个经由连接基团与分子剩余部分连接的羧酸基团，所述连接基团例如亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、环烯基、芳基或芳基亚烷基等。
[0041]
术语“含氰基基团”应理解为是指含氰基部分的任何基团。用于本文的含氰基基团的代表性实例包括例如直接与分子剩余部分连接的氰基，即-cn，或一个或多个经由连接基团与分子剩余部分连接的氰基，所述连接基团例如亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、环烯基、芳基或芳基亚烷基等。
[0042]
术语“含卤素基团”应理解为意指含卤素部分的任何基团。用于本文的含卤素基团的代表性实例包括例如直接与分子剩余部分连接的卤素基团，即f、cl、b、i等，或一个或多个经由连接基团与分子剩余部分连接的卤素基团，所述连接基团例如亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、环烯基、芳基或芳基亚烷基等。
[0043]
用于本文的烷基的代表性实例包括例如与分子剩余部分连接的具有或不具有不饱和度的1至约18个碳原子的含有碳原子和氢原子的直链或支链烃链自由基，例如甲基、乙
基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基等，等等。
[0044]
用于本文的亚烷基的代表性实例包括例如与分子剩余部分连接的具有或不具有不饱和度的1至约30个碳原子或1至约6个碳原子的含有碳原子和氢原子的直链或支链烷基链自由基，例如亚甲基、亚乙基等。
[0045]
用于本文的环烷基的代表性实例包括例如任选地含有一个或多个杂原子如o和n等的约3至约18个碳原子的取代或未取代的非芳族单或多环环体系，诸如例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、全氢萘基、金刚烷基和降冰片基，桥连环基团或螺双环基团，例如螺-(4,4)-壬-2-基等。
[0046]
用于本文的环烷基烷基的代表性实例包括例如含有约3至约18个碳原子的取代或未取代的含环自由基，其直接与烷基连接然后与单体的主要结构在来自烷基的任何碳处连接，导致产生稳定结构，诸如例如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基等，其中环可以任选地含有一个或多个杂原子，例如o和n等。
[0047]
用于本文的环烯基的代表性实例包括例如含有约3至约18个碳原子且具有至少一个碳-碳双键的取代或未取代的含环自由基，诸如例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等，其中环可以任选地含有一个或多个杂原子，例如o和n等。
[0048]
用于本文的芳基的代表性实例包括例如含有约5至约25个碳原子的取代或未取代的单芳族或多芳族自由基，诸如例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、联苯基等，任选地含有一个或多个杂原子，例如o和n等。
[0049]
用于本文的芳基亚烷基的代表性实例包括例如直接键合至如上定义的亚烷基的如上定义的取代或未取代的芳基，例如-ch2c6h5、-c2h5c6h5等，其中芳基可任选地含有一个或多个杂原子，例如o和n等。
[0050]
用于本文的磷脂是可商购的或可通过本领域已知的方法制备。例如，乙胺鎓2
·
[[羟基
·2·
环氧乙烷基甲氧基]膦基)氧基)
·
n,n,n
·
三甲基内盐可以根据《有机化学杂志(j.org.chemistry)》,67,194-199(2002)或美国专利第7,674,782号中的实例11中描述的方法制备，其内容通过引用并入本文。另外，羟乙基磷酰胆碱可根据《美国化学会杂志(journal of the american chemical society)》,130(23),7357-7363(2008)制备，其内容通过引用并入本文，并且也可商购自shanghai chemhere co.,ltd.(shanghai,hong kong)。
[0051]
在一个说明性实施例中，一种或多种gag与一种或多种磷脂的反应产物包括一种或多种交联剂，例如以将一种或多种gag与一种或多种磷脂交联并形成交联的糖磷脂聚合物网络。用于本文的交联剂可以是本领域已知的任何合适的交联剂。通常，合适的交联剂是例如具有与一种或多种gag和一种或多种磷脂互补的官能团的交联剂。在一个实施例中，合适的交联剂包括例如双官能或多官能交联剂。双官能或多官能交联剂将一种或多种gag与一种或多种磷脂连接。此外，双官能或多官能交联剂还充当一种或多种gag与一种或多种磷脂之间的间隔物。通常，双官能或多官能交联剂包含两个或更多个能够与一种或多种gag诸如透明质酸和一种或多种磷脂的官能团反应导致形成共价键的官能团。
[0052]
合适的双官能或多官能交联剂包括例如二乙烯基砜、双环氧化物、多环氧化物、二酰肼、二元醇、多元醇、多元硫醇、酐、碳二亚胺、多羧酸、羧甲基硫醇、半胱氨酸和半胱氨酸样氨基酸等。在一个实施例中，双官能或多官能交联剂是双环氧化物或聚环氧化物，诸如二
缩水甘油醚衍生物。根据一个实施例，双官能或多官能环氧化物交联剂包含两个或更多个缩水甘油醚官能团。使缩水甘油醚官能团与透明质酸或硫酸软骨素的伯羟基反应，导致形成醚键。在一个实施例中，合适的双官能或多官能交联剂包括例如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(bdde)、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(egdge)、乙二醇二缩水甘油醚(egde)、1,2-乙二醇二缩水甘油醚(edde)、二环氧辛烷、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油酯、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚、季戊四醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-丁二烯双环氧化物、季戊四醇四缩水甘油醚、聚环氧化物等。
[0053]
合适的二酰肼交联剂包括例如琥珀酸二酰肼、戊二酸二酰肼、己二酸二酰肼、庚二酸二酰肼、辛二酸二酰肼、壬二酸二酰肼、癸二酸二酰肼、十一烷二酸二酰肼、十二烷二酸二酰肼、十三烷二酸二酰肼、十四烷二酸二酰肼、十五烷二酸二酰肼、十六烷二酸二酰肼、十八烷二酸二酰肼等。
[0054]
合适的二元醇交联剂包括例如乙二醇、丙二醇、丁二醇二甘醇、二丙二醇、新戊二醇、1,3-丙二醇、己二醇、戊二醇、庚二醇、辛二醇等。合适的多元醇交联剂包括例如甘油、季戊四醇、木糖醇、半乳糖醇等。合适的碳二亚胺交联剂包括例如式x-n＝c＝n-x的化合物，其中每个x独立地是任选地被1-2个二烷基氨基取代的c1至c6烷基，或者是c5至c6环烷基，诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和环己基碳二亚胺。合适的酐交联剂包括例如甲基丙烯酸酐、辛基琥珀酸酐等。在一个实施例中，合适的交联剂是醛交联剂，诸如例如甲醛、戊二醛(gluteraldehyde)、戊二醛(gluraraldehyde)等。在一个实施例中，合适的交联剂包括例如酰氯、n-羟基琥珀酰亚胺、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二胺、脲、二异氰酸酯等。
[0055]
本发明的糖磷脂聚合物网络可通过形成一种或多种gag和一种或多种磷脂的溶液，并在形成交联聚合物网络时任选地加入一种或多种交联剂来获得。将溶液搅拌足以使一种或多种gag与一种或多种磷脂反应和/或交联的合适时间。在一个实施例中，一种或多种gag与一种或多种磷脂之间的反应可在1℃至约99℃发生，历经约2小时至约36小时的时间段。
[0056]
该溶液可含有合适的一种或多种溶剂，诸如例如水、冠醚、二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)和其他非质子溶剂。
[0057]
一般而言，基于溶液的总重量，溶液中一种或多种gag的量可在约0.010至约50wt.％的范围内。在一个说明性实施例中，基于溶液的总重量，溶液中一种或多种gag的量可以在约0.1至约5wt.％的范围内。在一个说明性实施例中，基于溶液的总重量，溶液中一种或多种磷脂的量可以在约0.01至约50wt.％的范围内。在一个说明性实施例中，基于溶液的总重量，溶液中一种或多种磷脂的量可以在约0.1至约5wt.％的范围内。基于溶液的总重量，交联剂可以以范围为约0.05至约20wt.％的量加入到溶液中。
[0058]
本领域技术人员将容易理解和领会反应产物构成化合物的复杂混合物。例如，一种或多种gag、一种或多种磷脂和一种或多种交联剂的反应产物可以包括例如从一种或多种gag与一种或多种磷脂之间的反应获得的聚合物、与磷脂交联的gag、与gag交联的gag、与磷脂交联的磷脂、未反应的gag和未反应的磷脂。在一个说明性实施例中，与磷脂交联的gag
可具有约20,000至约6,000,000da的重均分子量，其中下限为约20,000、约30,000、约40,000、约50,000、约60,000、约70,000、约80,000、约90,000或约100,000da，并且上限为约200,000、约300,000、约400,000、约500,000、约600,000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000、约2,000,000、约3,000,000、约4,000,000、约5,000,000或最高约6,000,000da，其中任一下限可与任一上限组合。没有必要分离反应产物混合物的一种或多种特定组分。事实上，反应产物混合物可以原样使用。
[0059]
在另一个说明性实施例中，提供了一种生物医学装置，其在其表面上包含本发明的糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络。糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络可提供在生物医学装置的整个表面上或仅在生物医学装置表面的一部分上。糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络也可提供在生物医学装置的构造内。如本文所用，术语“生物医学装置”应理解为意指设计成在哺乳动物组织或体液内或上使用的任何物品，并且优选在人体组织或体液内或上使用。生物医学装置的代表性实例包括但不限于人工输尿管、隔膜、宫内节育器、心脏瓣膜、导管、义齿衬垫、假肢装置、眼科镜片应用，其中镜片旨在直接放置在眼睛内或眼睛上，诸如例如，眼内装置和隐形眼镜。在一个实施例中，生物医学装置是眼科装置，特别是隐形眼镜，并且最特别是由硅水凝胶制成的隐形眼镜。
[0060]
如本文所使用的，术语“眼科装置”是指位于眼睛内或眼睛上的装置。这些装置可以提供光学矫正、伤口护理、组织修复、药物输送、诊断功能或美容增强或效果或这些特性的组合。有用的眼科装置包括但不限于眼科镜片，诸如软性隐形眼镜如软性水凝胶镜片；软性非水凝胶镜片等，硬性隐形眼镜如硬性透气镜片材料等，人工晶状体，覆盖镜片，眼部插入物，光学插入物，粘弹性物等。如本领域技术人员所理解的，如果镜片可以被折叠在自身上而不断裂，那么它被认为是“软性的”。
[0061]
根据本发明进行表面改性的生物医学装置可以是本领域已知的能够形成如上所述的生物医学装置的任何材料。在一个实施例中，生物医学装置包括由本身不亲水的材料形成的装置。此类装置由本领域中已知的材料形成，并且包含例如polysilylethanyl、聚硅氧烷、全氟聚醚、氟化聚(甲基)丙烯酸酯或衍生自例如其他可聚合羧酸的等效氟化聚合物、衍生自其他可聚合羧酸的聚(甲基)丙烯酸烷基酯或等效烷基酯聚合物或氟化聚烯烃，诸如氟化乙烯丙烯聚合物或四氟乙烯，优选地与二氧戊环，例如全氟-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环组合。合适的本体材料的代表性实例包括但不限于：samfilcon、lotrafilcon a、neofocon、pasifocon、telefocon、silafocon、fluorsilfocon、paflufocon、silafocon、elastofilcon、fluorofocon或teflon af材料，诸如teflon af 1600或teflon af 2400，它们是约63mol％至约73mol％的全氟-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环和约37mol％至约27mol％的四氟乙烯，或约80mol％至约90mol％的全氟-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环和约20mol％至约10mol％的四氟乙烯的共聚物。
[0062]
在另一说明性实施例中，生物医学装置包括由本身亲水的材料形成的装置，因为反应性基团如羧基、氨基甲酰基、硫酸酯、磺酸酯、磷酸酯、胺、铵或羟基固有地存在于材料中，并且因此也在由其制造的生物医学装置的表面。此类装置由本领域中已知的材料形成，并且包含例如聚羟基乙基丙烯酸酯、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺(dma)、聚乙烯醇等及其共聚物，例如由选自丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、n-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯
酰胺、二甲基丙烯酰胺、乙烯醇等的两种或更多种单体形成。合适的本体材料的代表性实例包括但不限于polymacon、tefilcon、methafilcon、deltafilcon、bufilcon、phemfilcon、ocufilcon、focofilcon、etafilcon、hefilcon、vifilcon、tetrafilcon、perfilcon、droxifilcon、dimefilcon、isofilcon、mafilcon、nelfilcon、atlafilcon等。其他合适的本体材料的实例包括balafilcon a、hilafilcon a、alphafilcon a、bilafilcon b、samfilcon等。
[0063]
在另一说明性实施例中，根据本发明进行表面改性的生物医学装置包括由材料形成的装置，所述材料是含有通过键或桥成员连接的至少一个疏水段和至少一个亲水段的两亲嵌段共聚物。
[0064]
在本文中使用生物相容性材料是特别有用的，所述生物相容性材料包含通常用于眼科镜片(包含隐形眼镜)的软性材料和硬性材料。一般而言，非水凝胶材料是在其平衡状态下不含水的疏水性聚合物材料。典型的非水凝胶材料包括硅酮丙烯酸树脂，诸如庞大的硅酮单体形成的那些(例如，甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙酯，通常称为“tris”单体)、甲基丙烯酸酯封端的聚(二甲基硅氧烷)预聚物或具有氟烷基侧链的硅酮(聚硅氧烷和聚甲硅烷基乙烷也通常称为硅酮聚合物)。
[0065]
另一方面，水凝胶材料包含含有水的水合的、交联的聚合物体系，该体系处于平衡状态。水凝胶材料含有约5wt.％水或更多(例如，高达约80wt.％)。优选的水凝胶材料包括硅酮水凝胶材料。在一个优选实施例中，材料包括与亲水单体共聚的乙烯基官能化聚二甲基硅氧烷以及与亲水单体共聚的氟化甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯官能化的氟化聚环氧乙烷。适用于本文的材料的代表性实例包括美国专利第5,310,779号；第5,387,662号；第5,449,729号；第5,512,205号；第5,610,252号；5,616,757号；第5,708,094号；第5,710,302号；第5,714,557号；第5,908,906号；第7,915,323号和第8,420,711号中公开的那些，其内容通过引用并入本文。
[0066]
在一个说明性实施例中，用于生物医学装置(诸如隐形眼镜)的水凝胶材料可含有亲水性单体，诸如一种或多种不饱和羧酸、乙烯基内酰胺、酰胺、可聚合胺、碳酸乙烯酯、氨基甲酸乙烯酯、噁唑酮单体、其共聚物等及其混合物。有用的酰胺包括丙烯酰胺，诸如n,n-二甲基丙烯酰胺和n,n-二甲基甲基丙烯酰胺。有用的乙烯基内酰胺包括环状内酰胺，诸如n-乙烯基-2-吡咯烷酮。其他亲水性单体的实例包括亲水性预聚物，诸如用可聚合基团官能化的聚(烯二醇)(poly(alkene glycols))。有用的官能化聚(烯二醇)的实例包括含有单甲基丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯封端的不同链长的聚(二甘醇)。在优选的实施例中，聚(烯二醇)聚合物含有至少两个烯二醇单体单元。更进一步的实例是美国专利第5,070,215号中公开的亲水性碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体，以及美国专利第4,910,277号中公开的亲水性噁唑酮单体。其他合适的亲水性单体对本领域技术人员来说将是明显的。在另一个实施例中，水凝胶材料可含有含硅氧烷的单体和上述亲水性单体和/或预聚物中的至少一种。
[0067]
疏水单体的非限制性实例是(甲基)丙烯酸c
1-c
20
烷基和c
3-c
20
环烷基酯、取代和未取代的(甲基)丙烯酸芳基酯(其中芳基包含6至36个碳原子)、(甲基)丙烯腈、苯乙烯、低级烷基苯乙烯、低级烷基乙烯基醚和(甲基)丙烯酸c
2-c
10
全氟烷基酯和相应地部分氟化的(甲基)丙烯酸酯。
[0068]
本文可以使用多种材料，并且特别优选硅酮水凝胶隐形眼镜材料。硅酮水凝胶的
含水量通常大于约5wt.％，并且更通常约10至约80wt.％。此类材料通常通过聚合含有至少一种含硅酮单体和至少一种亲水性单体的混合物来制备。通常，含硅酮单体或亲水性单体用作交联剂(交联剂被定义为具有多个可聚合官能团的单体)或可以使用单独的交联剂。用于形成硅酮水凝胶的适用的含硅酮单体在本领域中是已知的，并且在美国专利第4,136,250号；第4,153,641号；第4,740,533号；第5,034,461号；第5,070,215号；第5,260,000号；第5,310,779号；和第5,358,995号中提供了许多实例。
[0069]
适用的含硅的单体的代表性实例包含大体积聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体。大体积聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体的实例由式i的结构表示：
[0070][0071]
其中x表示-o-或-nr-，其中r表示氢或c
1-c4烷基；每个r1独立地表示氢或甲基；每个r2独立地表示低级烷基、苯基或由下式表示的基团
[0072][0073]
其中每个r2'独立地表示低级烷基或苯基；并且h是1-10。
[0074]
其他适用的含硅单体的代表性实例包括但不限于如式ia中一般描绘的大体积聚硅氧烷基烷基氨基甲酸酯单体：
[0075][0076]
其中x表示-nr-；其中r表示氢或c
1-c4烷基；r1表示氢或甲基；每个r2独立地表示低级烷基、苯基或由下式表示的基团
[0077][0078]
其中每个r2'独立地表示低级烷基或苯基；并且h是1-10，等。
[0079]
大体积单体的实例是3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基-甲硅烷氧基)甲硅烷或甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙酯，有时称为tris和氨基甲酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基乙烯基酯，有时称为tris-vc等及其混合物。
[0080]
此类大体积单体可以与硅酮大分子单体共聚，该硅酮大分子单体是在分子的两个或更多个末端用不饱和基团封端的聚(有机硅氧烷)。美国专利第4,153,641号公开了，例如，各种不饱和基团，诸如丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基基团。
[0081]
另一类代表性的含硅酮的单体包含例如含硅酮的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体，诸如例如，1,3-双[4-乙烯基氧羰基氧基]丁-1-基]四甲基-二硅氧烷；3-(三甲基甲硅烷基)丙基乙烯基碳酸酯；3-(乙烯基氧羰基硫)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基碳酸酯；叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯等及其混合物。
[0082]
另一类含硅单体包含聚氨酯-聚硅氧烷大分子单体(有时也被称为预聚物)，其可以具有硬性-软性-硬性嵌段，如传统的氨基甲酸酯弹性体。它们可以用亲水性单体诸如hema封端。此类硅酮氨基甲酸酯的实例公开于一种或多种出版物中，包括lai,yu-chin，“大体积聚硅氧烷基烷基甲基丙烯酸酯在聚氨酯-聚硅氧烷水凝胶中的作用(the role of bulky polysiloxanylalkyl methacryates in polyurethane-polysiloxane hydrogels)”，《应用聚合物科学杂志(journal of applied polymer science)》，vol.60,1193-1199(1996)。pct公开的申请第wo 96/31792号公开了此类单体的实例，其公开内容通过引用以其整体并入本文。硅酮氨基甲酸酯单体的另外的实例由式ii和iii表示：
[0083]
e(*d*a*d*g)a*d*a*d*e’；或
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(ii)
[0084]
e(*d*g*d*a)a*d*a*d*e’；或
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii)
[0085]
其中：
[0086]
d独立地表示具有6至约30个碳原子的烷基双自由基、烷基环烷基双自由基、环烷基双自由基、芳基双自由基或烷基芳基双自由基；
[0087]
g独立地表示具有1至约40个碳原子并且在主链中可以含有醚、硫或胺键的烷基双自由基、环烷基双自由基、烷基环烷基双自由基、芳基双自由基或烷基芳基双自由基；
[0088]
*表示氨基甲酸酯或脲基键；
[0089]
a为至少1；
[0090]
a独立地表示式iv的二价聚合物自由基：
[0091][0092]
其中每个rs独立地表示具有1至约10个碳原子的烷基或氟取代的烷基基团，其可以在碳原子之间含有醚键；m'为至少1；并且p是提供约400至约10,000的部分重量的数字；
[0093]
e和e'各自独立地表示由式v表示的可聚合的不饱和有机自由基：
[0094][0095]
其中：r3是氢或甲基；
[0096]
r4是氢、具有1至6个碳原子的烷基或-co-y-r
6自由基
，其中y是-o-、-s-或-nh-；
[0097]
r5是具有1至约10个碳原子的二价亚烷基；
[0098]
r6是具有1至约12个碳原子的烷基；
[0099]
x表示-co-或-oco-；
[0100]
z表示-o-或-nh-；
[0101]
ar表示具有约6至约30个碳原子的芳基；
[0102]
w是0至6；x是0或1；y是0或1；并且z是0或1。
[0103]
优选的含硅酮氨基甲酸酯单体由式vi表示：
[0104][0105]
其中m为至少1，并且优选地为3或4，a为至少1，并且优选地为1，p为提供约400至约10,000的部分重量且优选地为至少约30的数字，r7为在除去异氰酸酯基团后的二异氰酸酯的双自由基，诸如异佛尔酮二异氰酸酯的双自由基，并且每个e"为由下式表示的基团：
[0106][0107]
在另一个说明性实施例中，硅酮水凝胶材料包含(散装，即在共聚的单体混合物
中)约5至约50重量％，和优选约10至约25重量％的一种或多种硅酮大分子单体，约5至约75重量％，和优选约30至约60重量％的一种或多种聚甲硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体，和约10至约50重量％，和优选约20至约40重量％的亲水性单体。一般而言，硅酮大分子单体是在分子的两个或更多个末端上带有不饱和基团的聚(有机硅氧烷)。除了上述结构式中的端基之外，美国专利第4,153,641号公开了另外的不饱和基团，包含丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基。含富马酸盐的材料，诸如在美国专利第5,310,779号；第5,449,729号和第5,512,205号中公开的那些也是根据本发明的有用基底。硅烷大分子单体可以是含硅的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯，或具有一个或多个硬性-软性-硬性嵌段并以亲水性单体封端的聚氨酯-聚硅氧烷。
[0108]
另一类代表性的含硅酮的单体包含氟化单体。此类单体已经用于氟硅酮水凝胶的形成，以减少沉积物在由其制备的隐形眼镜上的累积，如在例如美国专利第4,954,587号、第5,010,141号、第5,079,319号和第7,994,356号中所公开的。此外，使用具有某些氟化侧基的含硅酮单体即-(cf2)-h已被发现改善亲水性和含硅酮单体单元之间的相容性。参见例如美国专利第5,321,108号和第5,387,662号。
[0109]
上述硅酮材料仅仅是示例性的，并且也可以使用能够通过用根据本发明的亲水性涂料组合物涂覆而受益并且已经在各种出版物中公开并且正在被连续开发用于隐形眼镜和其他医学装置的用作基底的其他材料。例如，生物医学装置可以由至少一种阳离子单体(诸如阳离子含硅酮的单体或阳离子氟化的含硅酮的单体)形成。
[0110]
用于本发明的应用的隐形眼镜可以采用各种常规技术来制造，以产生具有所需的后镜片表面和前镜片表面的成形制品。旋铸方法被公开在美国专利第3,408,429号和第3,660,545号中；并且静态铸造方法被公开在美国专利第4,113,224号、第4,197,266号和第5,271,876号中。单体混合物的固化之后可以进行机加工操作，以便提供具有所需的最终构型的隐形眼镜。作为示例，美国专利第4,555,732号公开了一种工艺，其中过量的单体混合物通过在模具中旋铸而固化，以形成具有前镜片表面和相对较大厚度的成形制品。固化的旋铸制品的后表面随后被车床切削以提供具有所需厚度和后镜片表面的隐形眼镜。进一步的机加工操作可以在透镜表面的车床切削之后进行，例如边缘精加工操作。
[0111]
通常，在初始单体混合物中包含有机稀释剂，以便使由单体混合物的聚合产生的聚合产物的相分离最小化，并降低反应聚合物混合物的玻璃化转变温度，这允许更有效的固化过程，并最终产生更均匀的聚合产物。初始单体混合物和聚合产物的充分均匀性对于硅酮水凝胶特别重要，这主要是由于包含了可能倾向于与亲水性共聚单体分离的含硅酮的单体。
[0112]
合适的有机稀释剂包括例如一元醇诸如c
6-c
10
直链脂肪族一元醇，例如正己醇和正壬醇；二醇诸如乙二醇；多元醇诸如甘油；醚诸如二甘醇单乙醚；酮诸如甲乙酮；酯诸如庚酸甲酯；和烃诸如甲苯。优选地，有机稀释剂具有足够的挥发性，以便于在环境压力或接近环境压力下通过蒸发将其从固化的制品中除去。
[0113]
通常，可以包括单体混合物重量的约5至约60％、尤其优选约10至约50％的稀释剂。如有必要，可以对固化的镜片进行溶剂去除，这可以通过在环境压力或在接近环境压力或在真空下蒸发来实现。可以采用升高的温度来缩短蒸发稀释剂所需的时间。
[0114]
在除去有机稀释剂后，可以对镜片进行脱模和任选的机加工操作。机加工步骤包
含例如磨光或抛光镜片边缘和/或表面。通常，此类机加工过程可以在制品从模具部件释放之前或之后进行。作为示例，可以通过采用真空镊子将镜片从模具中提起来将镜片从模具中干式释放。
[0115]
本领域技术人员将容易理解，根据本发明的生物医学装置的生物医学装置表面官能团可固有地存在于装置表面。然而，如果生物医学装置含有太少或没有官能团，则装置的表面可以通过已知技术如等离子体化学方法(参见，例如，wo 94/06485)改性，或用基团诸如-oh或-co2h进行常规官能化来改性。生物医学装置的合适的生物医学装置表面官能团包含本领域技术人员熟知的多种基团。此类官能团的代表性实例包括但不限于羟基、顺式1,2-二醇、顺式1,3-二醇、α-羟基酸基团(例如唾液酸、水杨酸)、羧酸、二-羧酸、儿茶酚、甲硅烷醇、硅酸盐等。
[0116]
在一个说明性实施例中，对上述生物医学装置进行氧化表面处理，诸如电晕放电或等离子体氧化，然后用本发明的糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络进行处理。例如，对生物医学装置诸如含有亲水性聚合物(诸如聚(n,n-二甲基丙烯酰胺)或聚(n-乙烯基吡咯烷酮))的硅酮水凝胶制剂进行氧化表面处理以在镜片表面上至少形成硅酸盐，然后用含有本发明的糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络的水溶液处理镜片，以提供润滑、稳定、高度可润湿的表面涂层。络合处理有利地在高压釜条件(灭菌条件)下进行。
[0117]
在将糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络与其表面的至少一部分结合之前，标准工艺诸如等离子工艺(也称为“电辉光放电工艺”)在生物医学装置上提供薄、耐用的表面。在美国专利第4,143,949号、第4,312,575号和第5,464,667号中提供了此类等离子体工艺的实例。
[0118]
尽管等离子体工艺在本领域中通常是熟知的，但下面提供了简要概述。等离子体表面处理包括使放电通过低压气体。放电可以是射频(通常为13.56mhz)，尽管可以使用微波和其他频率。放电除了被处于其气体状态的原子和分子吸收外，还会产生紫外线(uv)辐射，从而产生高能电子和离子、原子(基态和激发态)、分子和自由基。因此，等离子体是处于基态和激发态的原子和分子的复杂混合物，其在放电开始后达到稳态。循环电场使这些激发的原子和分子相互碰撞，以及与腔室的壁和待处理的材料的表面碰撞。
[0119]
已经表明，在没有溅射(溅射辅助沉积)辅助的情况下，可以由高能等离子体将涂层从等离子体沉积到材料的表面上。单体可以从气相沉积并使用连续或脉冲等离子体(合适地高达约1000瓦)在低压气氛(例如，约0.005至约5托，或约0.001至约1托)中聚合到基材上。例如，调制的等离子体可以在约100毫秒内被施加，然后被关闭。此外，已经利用液氮冷却将气相中的蒸汽冷凝到基底上，并且随后使用等离子体使这些材料与基底发生化学反应。然而，等离子体不需要使用外部冷却或加热来引起沉积。低或高瓦数(例如，约5至约1000，或约20至约500瓦)等离子体甚至可以涂覆最耐化学腐蚀的基材，包括硅酮。
[0120]
在通过低能量放电引发之后，等离子体中存在的高能自由电子之间的碰撞导致离子、激发的分子和自由基的形成。这种物质一旦形成，就可以在气相中与自身以及另外的基态分子发生反应。等离子体处理可以被理解为涉及高能气体分子的能量依赖过程。为了使化学反应在镜片的表面发生，需要在电荷态和粒子能量方面的所需物质(元素或分子)。射频等离子体通常产生能量物质的分布。通常，“粒子能量”是指能量物质的所谓的玻尔兹曼式能量分布的平均值。在低密度等离子体中，电子能量分布可以通过维持等离子体的电场
强度与放电压力的比率(e/p)来关联。等离子体功率密度p是瓦数、压力、气体流量等的函数，如本领域技术人员将理解的。特此通过引用并入的等离子体技术的背景信息包括以下：a.t.bell,《电离气体现象的国际会议进程(proc.intl.conf.phenom.ioniz.gases)》,“非平衡等离子体中的化学反应(chemical reaction in nonequilibrium plasmas)”,19-33(1977)；j.m.tibbitt,r.jensen,a.t.bell,m.shen,《(大分子macromolecules)》,"等离子体聚合动力学模型(a model for the kinetics of plasma polymerization)",3,648-653(1977)；j.m.tibbitt,m.shen,a.t.bell,《高分子科学化学杂志(j.macromol.sci.-chem.)》,“等离子体聚合烃的结构表征(structural characterization of plasma-polymerized hydrocarbons)”,a10,1623-1648(1976)；c.p.ho,h.yasuda,《生物医学材料研究杂志(j.biomed,mater.res.)》,"应用于硅酮隐形眼镜表面的甲烷等离子聚合物超薄涂层(ultrathin coating of plasma polymer of methane applied on the surface of silicone contact lenses)",22,919-937(1988)；h.kobayashi,a.t.bell,m.shen,《(大分子macromolecules)》,“饱和和不饱和烃的等离子体聚合(plasma polymerization of saturated and unsaturated hydrocarbons)”,3,277-283(1974)；r.y.chen,美国专利第4,143,949号,3月13日,1979,“在疏水隐形眼镜上施用亲水涂层的方法(process for putting a hydrophilic coating on a hydrophobic contact lens)”；和h.yasuda,h.c.marsh,m.o.bumgarner,n.morosoff,《应用聚合物科学杂志(j.of appl.poly.sci.)》,“无电辉光放电中有机化合物的聚合vi.具有不寻常共聚单体的乙炔(polymerization of organic compounds in an electroless glow discharge.vi.acetylene with unusual co-monomers)”,19,2845-2858(1975)。
[0121]
基于等离子体技术领域的这项前期工作，可以理解改变压力和放电功率对等离子体改性的速率的影响。该速率通常随着压力的增加而降低。因此，随着压力增加e/p的值，维持等离子体的电场强度与气体压力的比率降低，并且导致平均电子能量的降低。电子能量的减少进而导致所有电子-分子碰撞过程的速率系数降低。压力增加的另外的结果是电子密度降低。假设压力保持不变，在电子密度与功率之间应该存在线性关系。
[0122]
在实践中，通过将隐形眼镜以其未水化状态置于辉光放电反应容器(例如，真空室)内来对隐形眼镜进行表面处理。此类反应容器是市售的。镜片可以支撑在容器内的铝托盘(其充当电极)上，或者用被设计成调节镜片的位置的其他支撑装置支撑。允许对镜片的两侧进行表面处理的专用支撑装置的使用在本领域中是已知的，并且可以在本文中使用。
[0123]
如上所述，首先对镜片如硅酮水凝胶连续佩戴镜片的表面进行处理，例如通过使用等离子体进行氧化处理，以使得随后的糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络表面沉积更粘附于镜片。镜片的此类等离子体处理可以在由合适的介质构成的气氛中通常在约13.56mhz、优选约20至约500瓦的放电频率下，在约0.1至约1.0托的压力下，持续优选约10秒至约10分钟或更长时间，更优选约1至约10分钟来完成，所述介质例如氧化介质，诸如氧、空气、水、过氧化物、o2(氧气)等，或它们的适当组合。优选的是，在该步骤中使用相对“强”的等离子体，例如，通过百分之五(5％)过氧化氢溶液抽吸的环境空气。本领域技术人员将知道改善或促进用于结合随后的糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络层的粘附的其他方法。
[0124]
然后根据本发明对生物医学装置进行表面处理。一般而言，使生物医学装置诸如
可润湿硅酮基水凝胶镜片与含有本发明的糖磷脂聚合物和/或交联糖磷脂聚合物网络中的至少一种或多种的溶液接触，由此糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络与生物医学装置表面上的多个生物医学装置表面官能团形成复合物。生物医学装置可以在模具组件中直接与至少含有糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络的溶液接触，或者生物医学装置可以从模具组件中释放然后与溶液接触。溶液可以是含有糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络的水基溶液，并提供光滑、稳定、高度可润湿的表面。络合处理有利地在高压釜条件下进行。
[0125]
溶液通常包括用于在眼睛中直接滴注的组合物，包括滴眼液和隐形眼镜处理溶液，其直接在眼睛中滴下诸如以用于在佩戴时再润湿隐形眼镜，以及也取得多用途溶液资格的那些。眼科组合物还包括间接滴入眼睛中的组合物，诸如在将镜片插入眼睛之前用于处理隐形眼镜的隐形眼镜处理溶液或用于储存镜片的包装溶液。
[0126]
根据本发明的眼科可接受的溶液是生理相容的。具体而言，该组合物对于与隐形眼镜一起使用必须是“眼科安全的”，这意味着用该溶液处理的隐形眼镜通常适合且安全用于直接放置在眼睛上而无需冲洗，也就是说，经由已被溶液润湿的隐形眼镜，该溶液对于每天与眼睛接触是安全和舒适的。眼科安全的组合物具有与眼睛相容的张力和ph，并且包含根据iso(国际标准组织)标准和美国fda规定为无细胞毒性的材料及其量。组合物应该是无菌的，因为必须在统计上证明在释放之前产品中不存在微生物污染物达到了此类产品所需的程度。
[0127]
通常，本发明的糖磷脂聚合物和/或交联糖磷脂聚合物网络中的一种或多种可以以范围为约0.001至约10％w/w的量存在于眼科溶液中。在一个说明性实施例中，本发明的糖磷脂聚合物和/或交联糖磷脂聚合物网络中的一种或多种可以以范围为约0.1至约2％w/w的量存在于眼科溶液中。
[0128]
眼科溶液可以是滴剂形式并且可用作含有此类材料的隐形眼镜清洁、消毒或调理组合物的组分。在一个实施例中，本发明的组合物和/或溶液可以配制成“多用途溶液”。多用途溶液可用于清洁、消毒、储存和冲洗镜片，特别是软性隐形眼镜。多用途溶液不排除某些佩戴者(例如对化学消毒剂或其他化学试剂特别敏感的佩戴者)可能在插入镜片前优选用另一种溶液(例如无菌盐水溶液)冲洗或润湿隐形眼镜的可能性。术语“多用途溶液”也不排除不每天使用的定期清洁剂或通常每周使用的用于进一步去除蛋白质的补充清洁剂(例如酶清洁剂)的可能性。术语“清洁”是指该溶液含有一种或多种浓度足以松开并去除隐形眼镜表面上松散保持的镜片沉积物和其他污染物的试剂，其可以与手指操作(例如，用溶液手动摩擦镜片)结合使用或与和镜片接触时搅动溶液的辅助装置如机械清洁辅助装置结合使用。
[0129]
传统上，市场上的多用途溶液需要一种涉及用多用途溶液机械摩擦镜片的方案，以提供所需的消毒和清洁。政府监管机构(例如，fda或美国食品与药物管理局(fda))要求此类方案用于没有取得化学消毒溶液资格的化学消毒系统。在本发明的一个实施例中，可以配制清洁和消毒产品，该产品一方面能够在没有摩擦方案的情况下提供改进的清洁和消毒，并且另一方面足够温和以用作润湿剂，例如作为滴眼剂。例如，取得化学消毒溶液资格的产品必须符合美国fda为隐形眼镜护理产品制定的杀生物性能标准(1997年5月1日)，该标准不涉及镜片的摩擦。在本发明的一个实施例中，配制组合物以满足fda或iso独立程序
对隐形眼镜消毒产品的要求。类似地，可以配制本发明的组合物以在不使用摩擦方案的情况下提供增强的清洁。与传统的多用途消毒和清洁产品相比，此类制剂可确保更高的患者依从性和更大的普遍吸引力。多用途溶液的粘度可小于约75cps，或约1至约50cps，或约1至约25cps，或在总组合物中具有至少约95重量体积百分比的水。
[0130]
除了本发明的一种或多种糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络之外，水性眼科溶液还可含有一种或多种抗微生物剂、防腐剂等。该组合物通常包括主要抗微生物剂。适用于本发明的抗微生物剂包括通过与微生物有机体的化学或物理化学相互作用获得其抗微生物活性的化学品。这些试剂可以单独使用或组合使用。
[0131]
合适的已知眼科可接受的抗微生物剂包括但不限于双胍或其盐或游离碱、季铵化合物或其盐或其游离碱；萜烯或其衍生物、支化的甘油单烷基醚、支化的甘油单烷基胺、支化的甘油单烷基硫化物、脂肪酸单酯，其中脂肪酸单酯包含具有六至十四个碳原子和脂肪族羟基部分的脂肪族脂肪酸部分，酰胺胺化合物等及其组合。
[0132]
用于眼科组合物的合适双胍抗微生物剂可以是本领域已知的任何双胍或其盐。代表性的双胍包括非聚合双胍、聚合双胍、其盐、其游离碱等及其混合物。代表性的非聚合双胍是双(双胍)，诸如阿来西定、氯己定、阿来西定盐例如盐酸阿来西定、氯己定盐、阿来西定游离碱等及其混合物。阿来西定和氯己定的盐可以是有机的或无机的，并且通常是消毒的硝酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、卤化物等。
[0133]
代表性的聚合双胍包括聚六亚甲基双胍(phmb)(可从zeneca,特拉华州威明顿市商购)、它们的聚合物和水溶性盐。在一个实施例中，用于本文的水溶性聚合双胍可具有至少约1,000的数均分子量或约1,000至约50,000的数均分子量。游离碱的合适水溶性盐包括但不限于盐酸盐、硼酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐、磺酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。通常，六亚甲基双胍聚合物(也称为聚氨基丙基双胍(papb))具有高达约100,000的数均分子量。此类化合物是已知的并且公开于美国专利第4,758,595号，其通过引用并入本文。
[0134]
phmb最好描述为包含至少三种，并且优选至少六种双胍聚合物的聚合双胍组合物，我们将其称为phmb-a、phmb-cg和phmb-cga，其通用化学结构如下所述。
[0135]
[0136]
对于这些聚合物中的每一种，“n”代表重复基团的平均数。实际上，对于所示的每种聚合物都存在一定分布的聚合物长度。phmb的现有合成路线提供了一种聚合双胍组合物，其具有聚合组合物的约50重量％的phmb-cga，即一端具有氰基胍基封端且另一端具有胺，约25重量％的phmb-a和约25重量％的phmb-cg。鉴于上述三种主要phmb聚合物的这种近似重量比，氰基胍基封端的百分比也是端基总数的约50％。在本技术中，我们将这种常规的聚合双胍组合物称为聚(六亚甲基双胍)或phmb。
[0137]
也可以使用包含通过
13
cnmr测量的小于18摩尔％的末端胺基团的聚合双胍组合物。聚合双胍组合物的特征还在于末端胍基或末端氰基胍基的摩尔浓度的相对增加。例如，在一个实施例中，双胍组合物包含小于约18摩尔％的末端胺基和约40摩尔％或更多的末端胍基。在另一个实施例中，双胍组合物包含小于约18摩尔％的末端胺基和约55摩尔％或更多的末端胍基。
[0138]
在本技术中，这种双胍组合物被称为phmb-cg*。聚合双胍组合物在一般意义上也称为“六亚甲基双胍”，本领域普通技术人员将认识到其包括phmb以及phmb-cg*。
[0139]
用于本发明眼科组合物的合适季铵化合物的代表性实例包括但不限于聚[(二甲基亚氨基)-2-丁烯-1,4-二基氯]和[4-三(2-羟乙基)铵基]-2-丁烯基-w-[三(2-羟乙基)铵基]-二氯化物(化学注册号75345-27-6)，其通常以商品名m(stepan company,伊利诺斯州诺思菲尔德)作为聚季铵盐1获得，等及其混合物。
[0140]
用于本发明眼科组合物的合适萜烯抗微生物剂包括任何单萜烯、倍半萜烯和/或二萜烯或其衍生物。可以使用无环、单环和/或双环的单萜烯、倍半萜烯和/或二萜烯，以及具有更多环数的那些。如本文所使用的，萜烯的“衍生物”应理解为意指具有一个或多个官能团的萜烯烃，诸如萜烯醇、萜烯醚、萜烯酯、萜烯醛、萜烯酮等及其组合。这里，反式和顺式异构体都是合适的。萜烯以及衍生物中的萜烯部分可含有6至约100个碳原子，并且优选约10至约25个碳原子。
[0141]
合适的萜烯醇抗微生物剂的代表性实例包括马鞭草烯醇、反式松香芹醇、顺式-2-蒎烷醇、诺甫醇、异冰片、卡必醇(carbeol)、胡椒醇、百里酚、α-松油醇、松油烯-4-醇、薄荷醇、1,8-萜二醇、二氢松油醇、橙花醇、香叶醇、芳樟醇、香茅醇、羟基香茅醇、3,7-二甲基辛醇、二氢月桂烯醇、四氢别罗勒烯醇、紫苏醇、镰叶芹二醇等及其混合物。
[0142]
合适的萜烯醚和萜烯酯抗微生物剂的代表性实例包括1,8-桉树脑、1,4-桉树脑、异冰片基甲基醚、玫瑰吡喃、α-松油基甲基醚、薄荷呋喃、反式茴香脑、甲基胡椒酚、别罗勒烯二环氧化物、柠檬烯单环氧化物、乙酸异冰片酯、乙酸壬酯、乙酸-α-松油酯、乙酸芳樟酯、乙酸香叶酯、乙酸香茅酯、乙酸二氢松油酯、乙酸橙花醇酯(meryl acetate)等及其混合物。
[0143]
萜烯醛和萜烯酮抗微生物剂的代表性实例包括桃金娘醛、龙脑烯醛、紫苏醛、香茅醛、柠檬醛、羟基香茅醛、樟脑、马鞭草酮、香芹烯酮、二氢香芹酮、香芹酮、胡椒酮、薄荷酮、香叶基丙酮、假紫罗酮、α-紫罗酮、异-假-甲基紫罗酮、正-假-甲基紫罗酮、异-甲基紫罗酮、正-甲基紫罗酮等及其混合物。具有本领域已知的官能团的任何其他萜烯烃可在本文中用于本发明的组合物中。
[0144]
在一个说明性实施例中，作为抗微生物剂的合适萜烯或其衍生物包括但不限于三环烯、α-蒎烯、萜品油烯、香苇醇、戊醇、橙花醇、β-檀香醇、柠檬醛、蒎烯、橙花醇、b-紫罗酮、石竹烯(来自丁香)、愈创木醇、茴香醛、雪松醇、芳樟醇、d-柠檬烯(橙油、柠檬油)、长叶烯、
茴香醇、广藿香醇、α-杜松烯、1,8-桉树脑、ρ-伞花烃、3-蒎烯、ρ-8-薄荷烷(ρ-8-mentane)、反式薄荷酮、冰片、α-葑醇、乙酸异戊酯、萜品、肉桂醛、紫罗酮、香叶醇(来自玫瑰和其他花)、月桂烯(来自杨梅蜡、月桂和马鞭草油)、橙花醇、香茅醇、香芹酚、丁香酚、香芹酮、α-萜品醇、茴香脑、樟脑、薄荷醇、柠檬烯、橙花叔醇、法尼醇、植醇、胡萝卜素(维生素a1)、角鲨烯、百里酚、生育三烯酚、紫苏醇、冰片、simene、蒈烯、terpenene、芳樟醇、1-萜烯-4-醇、姜烯(来自姜)等及其混合物。
[0145]
在一个说明性实施例中，眼科组合物的组分(ii)的化合物包含支化的甘油单烷基醚。在另一个实施例中，眼科组合物的组分(ii)的化合物包含支化的甘油单烷基胺。在另一个实施例中，眼科组合物的组分(ii)的化合物包含支化的甘油单烷基硫化物。在又一个实施例中，眼科组合物的组分(ii)的化合物包含支化的甘油单烷基醚、支化的甘油单烷基胺或支化的甘油单烷基硫化物的任何一种混合物。
[0146]
在一个说明性实施例中，用于本发明眼科组合物的支化的甘油单烷基醚是3-[(2-乙基己基)氧基]-1,2-丙二醇(ehopd)。在另一个实施例中，支化的甘油单烷基胺是3-[(2-乙基己基)氨基]-1,2-丙二醇(ehapd)。在另一个实施例中，支化的甘油单烷基硫化物是3-[(2-乙基己基)硫代]-1,2-丙二醇(ehspd)。在又一个实施例中，眼科组合物包含ehopd、ehapd和ehspd的任何一种混合物。下面提供了ehopd、ehapd和ehspd的化学结构。
[0147][0148][0149][0150]
ehopd也称为辛氧基甘油，并且以商品名sc50(sch
ü
lke&mayr)出售。ehopd是一种支化的甘油单烷基醚，已知对皮肤温和，并且对多种革兰氏阳性菌表现出抗微生物活性，所述革兰氏阳性菌诸如藤黄微球菌(micrococcus luteus)、水生棒状杆菌(corynebacterium aquaticum)、微黄棒状杆菌(corynebacterium flavescens)、帚石南棒状杆菌(corynebacterium callunae)和corynebacterium nephredi。因此，ehopd以约0.2至3重量％的浓度用于各种皮肤除臭剂制剂中。ehapd可以使用本领域普通技术人员熟知的化学由2-乙基己胺和2,3-环氧-1-丙二醇制备。ehspd可以使用本领域普通技术人员熟知的化学由2-乙基己基硫醇和2,3-环氧-1-丙二醇制备。
[0151]
用于本发明的眼科组合物的合适的脂肪酸单酯包括包含具有六至十四个碳原子的脂肪族脂肪酸部分和脂肪族羟基部分的那些脂肪酸单酯。
[0152]
术语“脂肪族”是指具有六至十四个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烃。在一个实施例中，脂肪族脂肪酸部分是具有八至十个碳的直链、饱和或不饱和烃。在另一个实施例中，脂肪族脂肪酸部分是具有八至十个碳的支链、饱和或不饱和烃。
[0153]
脂肪酸单酯的脂肪族羟基部分可以是具有至少一个羟基的任何脂肪族化合物。在
许多实施例中，脂族羟基部分将具有三至九个碳。脂肪族羟基部分可包括但不限于丙二醇，甘油，聚亚烷基二醇如聚乙二醇或聚丙二醇，环状多元醇如脱水山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖、蔗糖、果糖、岩藻糖和肌醇及其衍生物，和线性多元醇如甘露糖醇和山梨糖醇及其衍生物等及其混合物。
[0154]
用于本发明的眼科组合物的合适的酰胺胺的代表性实例包括以下通式的那些酰胺胺：r
15-(och2ch2)
m-x-(ch2)
n-y，其中r
15
是c
6-c
30
饱和或不饱和烃，包括例如直链或支链、取代或未取代的烷基、烷基芳基或烷氧基芳基；m是0至16；n是2至16；x是-c(o)-nr
16-或-r
16
n-c(o)-；y是-n(r
17
)2，其中r
16
和r
17
各自独立地是氢、c
1-c8饱和或不饱和烷基或羟烷基，或其药学上可接受的盐。
[0155]
本发明中使用的一些酰胺胺可从商业来源获得。例如，肉豆蔻酰胺丙基二甲胺可从alcon inc.(得克萨斯州沃斯堡(fort worth,tx.))以商品名获得；月桂酰胺丙基二甲胺可从inolex chemical company(宾夕法尼亚州费城(philadelphia,pa.))以商品名l-13获得；并且硬脂酰胺丙基二甲胺也作为s-13来自inolex chemical company。上述酰胺胺可以根据已知技术合成，包括美国专利第5,573,726号中描述的那些。
[0156]
主要抗微生物剂的量可根据所使用的具体试剂而变化。对于上述有机含氮试剂，通常，此类试剂以范围为约0.00001至约0.5wt.％或约0.00003至约0.05wt.％的浓度存在。对于山梨酸，可能需要更高的量，通常为约0.01至约1wt.％，或约0.1至约0.5wt.％。优选地，抗微生物剂以将至少部分减少所用制剂中微生物群体的量使用。如果需要，可以以消毒量使用抗微生物剂，这将在四小时内将微生物生物负载减少至少两个对数级，并且更优选在一小时内减少一个对数级。最优选地，消毒量是当在推荐浸泡时间的方案中使用时将消除隐形眼镜上的微生物负载的量(fda化学消毒功效测试-1985年7月，隐形眼镜溶液草案指南)。
[0157]
水溶液可进一步含有一种或多种通常存在于眼科溶液中的其他组分，例如表面活性剂、张力调节剂；缓冲剂；螯合剂；ph调节剂、粘度调节剂和缓和剂等，如上所讨论的，它们有助于使眼科组合物对使用者更舒适和/或更有效地用于他们的预期用途。
[0158]
根据本发明的溶液和/或组合物的ph可以保持在约4.0至约9.0、或约5.0至约8.0、或约6.0至约8.0、或约6.5至约7.8的ph范围内。在一个实施例中，ph值最多大于或等于约7。
[0159]
在一个说明性实施例中，将生物医学装置转移到含有缓冲盐水溶液的单独镜片包装中，所述缓冲盐水溶液含有本发明的糖磷脂聚合物和/或交联糖磷脂聚合物网络中的至少一种或多种。通常，根据本发明的用于储存眼科装置的包装系统包含至少一个密封容器，该密封容器容纳一个或多个浸入到水性包装溶液中的未使用的眼科装置。在一个实施例中，密封容器是气密密封的泡罩包装，其中容纳诸如隐形眼镜的眼科装置的凹井由适于剥离以便打开泡罩包装的金属或塑料片覆盖。密封容器可以是为镜片提供合理程度的保护的任何合适的通常为惰性的包装材料，优选地为塑料材料，诸如聚亚烷基、pvc、聚酰胺等。
[0160]
在用于在本发明的包装系统中储存眼科装置的包装溶液中使用的一种或多种糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络的量是有效改善眼科装置的表面性质的量。据信，当包装在溶液中然后从包装系统中取出的隐形眼镜戴在眼睛上佩戴时，糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络增强了初始和长期的舒适度。在一个说明性实施例中，包装
溶液中一种或多种糖磷脂聚合物和/或交联糖磷脂聚合物网络的浓度范围为约0.01至约20％w/w。在一个说明性实施例中，存在于包装溶液中的一种或多种糖磷脂聚合物和/或交联糖磷脂聚合物网络的浓度范围为约0.02至约0.1％w/w。
[0161]
根据本发明的包装溶液是生理相容的。具体而言，该溶液对于与诸如隐形眼镜的镜片一起使用必须是“眼科安全的”，这意味着用该溶液处理的隐形眼镜通常适合且安全地直接放置在眼睛上而无需冲洗，也就是说，该溶液对于经由已经用该溶液润湿的隐形眼镜与眼睛日常接触是安全且舒适的。根据iso标准和美国食品与药物管理局(fda)法规，眼科安全溶液具有与眼睛相容的张力和ph并且包含非细胞毒性的材料及其量。
[0162]
包装溶液也应该是无菌的，因为在释放之前在产品中不存在微生物污染物必须在统计上被证明到此类产品所需的程度。选择可用于本发明的液体介质以对被处理或护理的镜片没有实质性的有害影响，并且允许或者甚至促进本发明的镜片的一种或多种处理。在一个实施例中，液体介质是水基的。特别有用的水性液体介质是源自盐水的介质，例如常规盐水溶液或常规缓冲盐水溶液。
[0163]
包装溶液的ph应保持在约6至约9，或约6.5至约7.8的范围内。可以添加合适的缓冲液，诸如硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、tris和各种混合磷酸盐缓冲液(包括na2hpo4、nah2po4和kh2po4的组合)及其混合物。通常，缓冲液将以在溶液重量的约0.05％至约2.5％范围内的量使用。在一个实施例中，缓冲液将以在溶液重量的约0.1％至约1.5％范围内的量使用。在一个实施例中，本发明的包装溶液将含有硼酸盐缓冲液，例如含有硼酸、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾或其混合物中的一种或多种的硼酸盐缓冲液。在另一个实施例中，本发明的包装溶液将含有磷酸盐缓冲液。
[0164]
通常，包装溶液也用张力剂调节，以接近正常泪液的渗透压，该渗透压相当于0.9％的氯化钠溶液或2.5％的甘油溶液。使包装溶液与单独或组合使用的生理盐水基本上等渗，否则如果简单地与无菌水混合并制成低渗或制成高渗，镜片将失去其理想的光学参数。相应地，过量的盐水可能导致形成高渗溶液，这将引起刺痛和眼睛刺激。
[0165]
合适的张力调节剂包含例如氯化钠和氯化钾、葡萄糖、甘油、氯化钙和氯化镁等及其混合物。这些张力调节剂通常以在约0.01至约2.5％w/v范围内的量单独使用。在一个说明性实施例中，张力调节剂以在约0.2至约1.5％w/v范围内的量使用。张力剂将以提供至少约200mosm/kg的最终渗透值的量使用。在一个说明性实施例中，张力调节剂以提供约200至约400mosm/kg的最终渗透值的量使用。在一个说明性实施例中，张力调节剂以提供约250至约350mosm/kg的最终渗透值的量使用。在一个说明性实施例中，张力调节剂以提供约280至约320mosm/kg的最终渗透值的量使用。
[0166]
如果需要，在包装溶液中可以包含一种或多种附加组分。选择此类一种或多种附加组分以赋予包装溶液或向包装溶液提供至少一种有益或期望的特性。通常，附加组分可以选自常规用于一种或多种眼科装置护理组合物中的组分。合适的附加组分包含例如清洁剂、润湿剂、营养剂、螯合剂、增粘剂、隐形眼镜调理剂、抗氧化剂等及其混合物。这些附加组分可以各自以有效赋予包装溶液或向包装溶液提供有益或期望特性的量被包含在包装溶液中。例如，此类附加组分可以以类似于其他例如常规隐形眼镜护理产品中使用的此类组分的量的量被包含在包装溶液中。
[0167]
合适的螯合剂包含例如乙二胺四乙酸二钠、碱金属六偏磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸钠
等及其混合物。
[0168]
合适的增粘剂包含例如羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等及其混合物。
[0169]
合适的抗氧化剂包含例如偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、n-乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯等及其混合物。
[0170]
包装和储存根据本发明的生物医学装置诸如隐形眼镜的方法至少包括包装浸没在上述水性包装溶液中的生物医学装置。该方法可以包含直接在制造隐形眼镜之后，在交付给客户/佩戴者之前将生物医学装置浸入到水性包装溶液中。可替代地，在包装溶液中的包装和储存可以在交付给最终客户(佩戴者)之前的中间点，但在干燥状态下制造和运输镜片之后进行，其中干燥镜片通过将镜片浸入到包装溶液中而水合。因此，用于交付给客户的包装可以包含密封容器，该密封容器含有浸没在根据本发明的水性包装溶液中的一个或多个未使用的隐形眼镜。
[0171]
在一个说明性实施例中，导致产生本眼科装置包装系统的步骤包括(1)在至少包含第一和第二模具部分的模具中模制生物医学装置，(2)在包含至少一个模具部分的容器中水合和清洁生物医学装置，(3)将具有一种或多种交联聚合物网络的包装溶液引入其中支撑有生物医学装置的容器中，以及(4)密封容器。在一个实施例中，该方法还包含对容器的内容物进行灭菌的步骤。灭菌可以在密封容器之前或最方便地在密封容器之后进行，并且可以通过本领域已知的任何合适的方法进行，例如通过在约120℃或更高的温度下对密封容器进行高压灭菌来加热灭菌，或通过其他已知技术诸如uv、β或γ辐射或无菌过滤灭菌。
[0172]
在另一个说明性实施例中，本发明的糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络可以在凝胶制剂中。正如制剂领域的技术人员容易理解的那样，凝胶是一种半固体、悬浮液型系统。因此，在一个实施例中，凝胶制剂可以包括一种或多种本发明的糖磷脂聚合物和/或交联的糖磷脂聚合物网络和一种或多种凝胶形成剂。用于本文的凝胶形成剂可以是本领域中通常用于半固体凝胶剂型的任何凝胶形成剂。如本文所使用的，术语“胶凝剂”旨在表示用于使得液体媒介物成为凝胶状媒介物的化合物。示例性胶凝剂包括例如但不限于合成大分子、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)和天然树胶(例如黄蓍胶)。合成大分子包括卡波姆(例如卡波姆910、934、934p、940、941和1342)，它们是与蔗糖和/或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的高分子量水溶性聚合物。卡波姆根据其聚合物组成而具有不同的粘度。胶凝剂可以选自合成或半合成聚合材料、聚丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物和聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物中的任何一种。各种等级的carbopol，诸如例如carbopol 934、940、941、974、980、981、1342、5984、etd2020、etd 2050和ultrez 10(可从俄亥俄州克利夫兰的诺誉(noveon of cleveland,ohio)获得)可用于本发明。本发明优选包括carbopol 980作为胶凝剂。carbopol是一种卡波姆。通常，卡波姆是与烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的合成高分子量聚合物。
[0173]
胶凝机制取决于羧酸部分的中和以形成可溶性盐。该聚合物是亲水性的，并且中和时会产生闪闪发光的透明凝胶。卡波姆凝胶具有良好的热稳定性，因为凝胶粘度和屈服值基本上不受温度影响。作为局部产品，卡波姆凝胶具有最佳的流变特性。固有的假塑性流动允许在剪切终止时立即恢复粘度，并且高屈服值和快速断裂使其对于分配而言是理想
的。在本药物制剂中，卡波姆凝胶用作悬浮剂或增粘剂。由于存在游离羧酸残基，carbopol水溶液本质上是酸性的。该溶液的中和使聚合物交联和凝胶化以形成所需粘度的粘性整体结构。胶凝剂的量广泛变化并且通常在约0.1％至约10％w/w的范围内。
[0174]
凝胶组合物可并入伤口敷料(例如绷带、胶布绷带、透皮贴剂)中。通常，在这些实施例中，凝胶组合物被包埋在粉扑、纱布、抓绒、凝胶、粉末、海绵或与第二层相关的其他材料内以形成伤口敷料。吸收促进剂也可用于增加组合物并且特别是组合物内的治疗性蛋白质穿过皮肤的通量。此类通量的速率可以通过提供速率控制膜或将治疗性蛋白质分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
[0175]
在说明性实施例中，伤口敷料的第二层可以是弹性体层、蒸气可渗透膜、防水膜、织造或非织造织物、网等。含有组合物的层和第二层可以使用任何合适的方法(例如，应用粘合剂，诸如压敏粘合剂、热熔粘合剂、可固化粘合剂；应用热或压力，诸如在层压中应用热或压力；通过使用缝合、栓钉、其他紧固件进行物理附接；等)结合。
[0176]
伤口敷料可包括用于附接到皮肤或其他组织的粘合剂。尽管可以使用适合与皮肤或其他组织形成结合的任何粘合剂，但在某些实施例中使用压敏粘合剂。压敏粘合剂通常定义为在应用轻微压力时粘附在基材上但在移除时几乎不留下残留物的粘合剂。压敏粘合剂包括溶液粘合剂、热熔粘合剂、水乳液粘合剂、可压延粘合剂和可辐射固化粘合剂中的溶剂。
[0177]
压敏粘合剂中最常用的弹性体可以包括天然橡胶、丁苯胶乳、聚异丁烯、丁基橡胶、丙烯酸树脂和硅酮。在特定实施例中，可以使用丙烯酸聚合物或硅酮基压敏粘合剂。丙烯酸聚合物通常可具有低致敏性水平，可以从皮肤上干净地去除，具有低气味，并且表现出低机械和化学刺激率。可因其生物相容性而选择医用级硅酮压敏粘合剂。
[0178]
影响压敏粘合剂在特定实施例的伤口敷料中使用的适用性的因素包括不存在皮肤刺激性成分，使得粘合剂可以从皮肤上干净地去除的足够凝胶强度，适应皮肤运动而无过度机械皮肤刺激的能力，以及对体液的良好抵抗力。
[0179]
提供以下实例以使本领域技术人员能够实践本发明并且仅是说明性的。实例不应被理解为限制如在权利要求中定义的本发明的范围。
[0180]
实例1
[0181]
按照一般反应方案1制备透明质酸(ha)和磷酰胆碱的糖磷脂聚合物：
[0182][0183]
其中n是100。
[0184]
向配备有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中加入60ml(反渗透)水和3.00g ha(7.44mmol，基于二糖单位)和1.00g(4.2mmol)按照《有机化学杂志(j.org.chemistry)》,2002,67,194-199的实例11中描述的方法制备的乙胺鎓2
·
[[羟基
·2·
环氧乙烷基甲氧基]膦基)氧基)
·
n,n,n
·
三甲基内盐，其内容通过引用并入本文。然后将溶液搅拌15小时以确保材料完全溶解以提供具有约7的ph的澄清溶液。用0.25g 10wt.％氢氧化钠溶液将溶液的ph调节至8.09。4.5小时后ph为8.82，并且7小时后ph值升至9.07。将反应混合物再搅拌15小时，并且ph升至9.6。然后将反应混合物倒入900ml乙醇中以产生沉淀并过滤。固体用3x 100ml乙醇洗涤并在高真空下干燥24小时以产生2.8g(85％收率)白色固体。
[0185]
实例2
[0186]
按照一般反应方案2，制备ha和甘油磷酰胆碱与1,4-丁二醇二缩水甘油醚(bdde)的交联聚合物网络：
[0187][0188]
向配备有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中加入60ml(反渗透)水和3.00g ha(7.44mmol，基于二糖单位)和3.00g(11.7mmol)甘油磷酰胆碱(购自lipoid)。然后将该溶液搅拌15小时以确保材料完全溶解，从而提供具有6.65的ph的澄清溶液。向该溶液中加入1.2ml bdde(6.25mmol)。搅拌15分钟后，用0.2g 10wt.％氢氧化钠溶液将略微混浊的溶液的ph调节至8.5。24小时后，然后将反应混合物倒入900ml乙醇中以产生沉淀并过滤。固体用3x 100ml乙醇洗涤并在高真空下干燥24小时以产生4.6g(77％收率)白色固体。连接的bdde的内部亚甲基相对于乙酰胺的甲基的nmr积分表明2.90摩尔％的bdde被官能化。
[0189]
实例3
[0190]
按照一般反应方案3，制备ha和羟乙基磷酰胆碱与bdde的交联聚合物网络：
[0191][0192]
向配备有磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中加入60ml(反渗透)水和3.00g ha(7.44mmol，基于二糖单位)和3.00g(13.1mmol)羟乙基磷酰胆碱(购自shanghai chemhere co.,ltd.)。然后将该溶液搅拌15小时以确保材料完全溶解，从而提供具有6.65的ph的澄清溶液。向该溶液中加入1.2ml bdde(6.25mmol)。搅拌15分钟后，用0.2g 10wt.％氢氧化钠溶液将略微混浊的溶液的ph调节至8.5。24小时后，然后将反应混合物倒入900ml乙醇中以产生沉淀并过滤。固体用3x 100ml乙醇洗涤并在高真空下干燥24小时以产生4.9(77％收率)白色固体。连接的bdde的内部亚甲基相对于乙酰胺的甲基的nmr积分表明3.2摩尔％的bdde被官能化。
[0193]
实例4
[0194]
按照一般反应方案4制备ha和乙胺鎓2-[[(羧基甲氧基)羟基膦基]氧基]-n,n,n-三甲基内盐与己二酸二酰肼(adh)的交联聚合物网络：
[0195][0196]
在配备有搅拌棒的50ml爱伦美氏烧瓶中加入31.9ml(反渗透)水和1.50g ha(3.72mmol，基于二糖单位)。在配备有搅拌棒的单独爱伦美氏烧瓶中加入31.9ml(反渗透)水和0.170g(0.706mmol)乙胺鎓2
·
[[羟基-2-环氧乙烷基甲氧基]膦基)氧基)-n,n,n
·
三甲基内盐。将两种溶液搅拌15小时以确保材料完全溶解。向每种溶液中加入于0.5ml(反渗透)水中的0.075g(0.389mmol)n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐。每个容器用0.5ml(反渗透)水冲洗。使溶液搅拌5分钟，然后加入配备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶中。每个烧瓶用2ml(反渗透)水冲洗。向该溶液中加入于0.5ml(反渗透)水中的0.062g(0.353mmol)adh。用6.08g 0.1n hcl将ph从7.08调节至4.54。40分钟后，用3.49g 0.1n hcl将ph从6.15调节至4.53。6小时后，ph为4.65，并且24小时后，用0.425g 10wt.％氢氧化钠溶液将ph从4.65调节至7.36。使用pbs缓冲液(1.0mm)中的截留分子量(mwco)3500以及100mm氯化钠对溶液进行透析，每3小时更换一次透析浴。总计进行六次更换。第三次和第四次更换在50mm nacl和1mm pbs缓冲液中进行。最后两次更换仅在(反渗透)水中进行。将溶液冻干3天，以得到2.70g蓬松的白色固体(收率78％)。连接的adh的内部亚甲基相对于乙酰胺的甲基的nmr积分表明4.75摩尔％的adh被官能化。
[0197]
实例5
[0198]
通过将以下组分按表1中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0199]
表1
[0200][0201]
实例6
[0202]
通过将以下组分按表2中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0203]
表2
[0204][0205]
实例7
[0206]
通过将以下组分按表3中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0207]
表3
[0208][0209]
实例8
[0210]
通过将以下组分按表4中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0211]
表4
[0212]
[0213][0214]
实例9
[0215]
通过将以下组分按表5中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0216]
表5
[0217]
成分份mops钠盐0.560mops或3-(n-吗啉代)丙磺酸0.520氯化钠0.630净化水，usp98.280实例1、2、3或4的交联ha-pc0.010至1.000ph6.5至7.9重量克分子渗透压浓度200至400
[0218]
实例10
[0219]
通过将以下组分按表6中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0220]
表6
[0221]
成分份mops钠盐0.560mops或3-(n-吗啉代)丙磺酸0.520氯化钠0.630净化水，usp98.280实例1、2、3或4的交联ha-pc0.010至1.000舒适剂0.010至5.000ph6.5至7.9重量克分子渗透压浓度200至400
[0222]
实例11
[0223]
通过将以下组分按表7中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0224]
表7
[0225]
[0226][0227]
实例12
[0228]
通过将以下组分按表8中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0229]
表8
[0230]
成分份磷酸二氢钠一水合物0.015无水磷酸氢钠0.065氯化钠0.999净化水，usp99.040实例1、2、3或4的交联ha-pc0.010至1.000舒适剂0.010至5.000ph6.0至8重量克分子渗透压浓度200至400
[0231]
实例13
[0232]
通过将以下组分按表9中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0233]
表9
[0234][0235]
实例14
[0236]
通过将以下组分按表10中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0237]
表10
[0238][0239]
实例15
[0240]
通过将以下组分按表11中所列的相应量混合制备包装溶液。
[0241]
表11
[0242]
成分份磷酸二氢钠一水合物0.014无水磷酸氢钠0.059氯化钠0.810泊洛沙胺11070.450净化水，usp98.560实例1的交联ha-pc0.100
[0243]
研究高压釜降解，并且即使在如下表12所示的3个高压釜循环后其也未显示出ph、粘度和重量克分子渗透压浓度的任何统计学上的显著变化：
[0244]
表12
[0245][0246]
实例16
[0247]
在标准制造程序下铸造和加工由balafilcon a制成的隐形眼镜。balafilcon a是由氨基甲酸3-[三(三-甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮(nvp)、1,3-双[4-乙烯基氧基羰基氧基)丁-1-基]聚二甲基甲硅氧烷和n-乙烯基氧基羰基丙氨酸构成的共聚物。所有balafilcon a镜片在暴露于交联聚合物网络之前都经过空气等离子体处理。
[0248]
对于用实例1的交联聚合物网络进行涂覆，将每个镜片置于聚丙烯泡罩包装中，该包装含有3.8-ml 100或250ppm(w/v)溶解在合适的缓冲液系统如磷酸盐缓冲盐水系统(pbs)、含或不含300ppm edta的硼酸盐缓冲盐水(bbs)中的交联聚合物网络溶液。泡罩包装用箔lidstock(瓶盖料)密封并在121℃下高压灭菌30分钟。
[0249]
实例17
[0250]
在标准制造程序下铸造和加工由balafilcon a制成的隐形眼镜。balafilcon a是由氨基甲酸3-[三(三-甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮(nvp)、1,3-双[4-乙烯基氧基羰基氧基)丁-1-基]聚二甲基甲硅氧烷和n-乙烯基氧基羰基丙氨酸构成的共聚物。所有balafilcon a镜片在暴露于交联聚合物网络之前都经过空气等离子体处理。
[0251]
对于用实例2的交联聚合物网络进行涂覆，将每个镜片置于聚丙烯泡罩包装中，该包装含有3.8-ml 100或250ppm(w/v)溶解在合适的缓冲液系统如pbs、含或不含300ppm edta的bbs中的交联聚合物网络溶液。泡罩包装用箔瓶盖料密封并在121℃下高压灭菌30分钟。
[0252]
应当理解，可以对本文公开的实施例进行各种修改。因此，以上描述不应被解释为限制，而仅是优选实施例的示例。例如，上述功能以及作为用于操作本发明的最佳模式而实施的功能仅用于说明目的。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本领域技术人员可以实施其他布置和方法。此外，本领域技术人员将设想在所附的特征和优点的范围和精神内的其他修改。