(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4AR,10AR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4A,5,10,10A-八氢苯并[G]喹啉-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸的新固体形式的制作方法

(2s,3s,4s,5r,6s)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
甲酸的新固体形式
技术领域
[0001]
本发明涉及用于治疗神经退行性疾病和障碍如帕金森病的化合物(2s,3s,4s,5r,6s)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
甲酸的新固体形式。


背景技术：

[0002]
帕金森病(pd)是随着年龄变得越来越普遍的常见神经退行性障碍，并且影响世界上估计七百万到一千万的人口。帕金森病是多方面的疾病，其特征在于运动症状和非运动症状二者。运动症状包括静止性震颤(颤动)、运动过慢/运动不能(运动的缓慢和困难)、肌僵直、姿势不稳定和步态障碍；而非运动症状包括神经精神性障碍(例如抑郁、精神病症状、焦虑、情感冷漠、轻度认知损害和痴呆)以及自主神经功能障碍和睡眠障碍(poewe等人,nature review[自然评论],(2017)第3卷条目17013:1
‑
21)。
[0003]
帕金森病病理生理学的关键标志是黑质致密部中色素多巴胺能神经元的损失，这些神经元提供多巴胺能神经支配至纹状体和其他脑区。此类进行性神经变性导致多巴胺纹状体水平的降低，这最终导致基底核回路的一系列变化，最终导致帕金森病的四种主要运动特征的发生。纹状体中多巴胺的主要靶由等待定位投射的选择性表达d1或d2受体的中型多棘γ
‑
氨基丁酸能神经元(msn)组成。投射到外侧苍白球(也称为纹状体
‑
苍白球
‘
间接通路’)的γ
‑
氨基丁酸能msn表达d2受体(msn
‑
2)；而投射到黑质致密部和外侧苍白球(也称为纹状体
‑
黑质
‘
直接通路’)的γ
‑
氨基丁酸能msn表达d1受体(msn
‑
1)。由于神经元损失的多巴胺的耗减，导致两条通路的不平衡活性，导致丘脑和皮质输出活性的显著减少，以及最终的运动障碍(gerfen等人,science[科学](1990)250:1429
‑
32；delong,(1990)trends in neuroscience[神经科学趋势]13:281
‑
5；alexander et crutcher,(1990)trends in neuroscience[神经科学趋势]13:266
‑
71；以及对于综述，poewe等人,nature review[自然评论](2017)第3卷文章17013:1
‑
21)。
[0004]
可供用于患有帕金森病的患者的、并且目标在于控制运动症状的最有效治疗策略主要是间接和直接的多巴胺激动剂。经典标准和黄金标准治疗方案包括l
‑
3,4
‑
二羟基苯丙氨酸(l
‑
dopa)(它在大脑中脱羧基以形成多巴胺)的慢性口服摄入。其他方法在于施用多巴胺受体激动剂(如阿朴吗啡(阿朴吗啡对d1和d2受体亚型都起作用)，或主要针对d2受体亚型的普拉克索、罗匹尼罗等)。使用l
‑
dopa和阿朴吗啡获得的最佳运动缓解是由于它们激活d1和d2受体亚型二者，并且整体重新平衡间接
‑
直接通路(即同时d2激动剂仅逆转间接通路障碍)。
[0005]
l
‑
dopa和阿朴吗啡具有以下描绘的结果，并且目前是临床应用中最有效的pd药物。
[0006][0007]
l
‑
dopa是多巴胺的前药，并且在运动帕金森病的治疗方面仍是最有效的药物。然而，在治疗若干年(即蜜月期)后，由于疾病的固有进展(多巴胺能神经元的持续损失)连同l
‑
dopa的差的药物代谢动力学(pk)曲线，出现并发症。那些并发症包括：1)运动障碍，这是在药物的最佳“持续时间效果”期间发生的异常不随意运动；以及2)波动，在此期间l
‑
dopa正效应消失，并且症状重新出现或恶化(sprenger和poewe，cns drugs[cns药物](2013),27:259
‑
272)。
[0008]
直接多巴胺受体激动剂能够激活位于中型多棘神经元msn
‑
1和msn
‑
2上的多巴胺自身受体连同突触后多巴胺受体。阿朴吗啡属于一类具有1,2
‑
二羟基苯(儿茶酚)部分的多巴胺激动剂。当与苯乙胺基序结合时，儿茶酚胺通常具有低的或不具有口服生物利用度，如阿朴吗啡就是这样。临床上在pd治疗中使用阿朴吗啡，即便以非口服递送(典型地是经由泵的间断皮下施用或白天连续肠胃外输注)。对于阿朴吗啡，动物研究已经显示，经皮递送或植入物可以提供可能形式的施用。然而，当在猴中研究阿朴吗啡从植入物的递送时(bibbiani等人,chase experimental neurology[实验神经学](2005),192:73
‑
78)，发现在多数情况下，必须用免疫抑制剂地塞米松治疗动物，从而防止在植入手术后的局部刺激和其他并发症。已经广泛开发了用于pd中的阿朴吗啡治疗的替代性递送策略，如吸入和舌下制剂(参见例如grosset等人,acta neurol scand.[斯堪的纳维亚神经病学学报](2013),128:166
‑
171和hauser等人,movement disorders[运动障碍](2016),第32卷(9):1367
‑
1372)。然而，这些努力仍未在临床应用中用于治疗pd。
[0009]
儿茶酚胺的非口服制剂的替代方案涉及使用掩蔽游离儿茶酚羟基的前药来使得能够口服给予。然而，与用于临床使用的前药的开发关联的已知问题是，在人类中，与预测转化至母体化合物关联的困难。
[0010]
在文献中已经报道了儿茶酚胺的不同酯类前药，如用于十二指肠递送的肠溶包衣的n
‑
丙基
‑
去甲阿扑啡(npa)和阿朴吗啡的单新戊酰酯(参见例如wo 02/100377)以及d1样激动剂阿屈利特(a
‑
86929的二乙酰基前药)(giardina和williams；cns drug reviews[cns药物综述](2001),第7卷(3):305
‑
316)。在人类中，在口服给药后，阿屈利特经历广泛的肝脏首过代谢，并且作为结果，具有低的口服生物利用度(大约4％)。在pd患者中，静脉内(iv)阿屈利特具有与l
‑
dopa可比较的抗帕金森功效(giardina和williams；cns drug reviews[cns药物综述](2001)，第7卷(3):305
‑
316)。
[0011]
除了儿茶酚胺的酯类前药，替代性前药方法涉及将两个儿茶酚羟基掩蔽为相应的亚甲二氧基衍生物，或为二缩醛基衍生物。例如已经在campbell等人,neuropharmacology[神经药理学](1982)；21(10):953
‑
961和us 4543256、wo 2009/026934以及wo 2009/
026935中描述了这一前药原理。
[0012]
对于儿茶酚胺前药，仍另一个建议的方法是形成烯酮衍生物，如在例如wo 2001/078713和liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438
‑
3444中建议的。对于儿茶酚胺前药的另外的实例,参见例如sozio等人,exp.opin.drug disc.[关于药物发现的专家意见](2012)；7(5):385
‑
406。
[0013]
描述为以下化合物(i)的化合物(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢
‑
苯并[g]喹啉
‑
6,7
‑
二醇披露于wo 2009/026934中。反式异构体先前披露于liu等人,j.med.chem.[药物化学杂志](2006),49:1494
‑
1498以及然后liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438
‑
3444中，其包括表明该化合物在大鼠中具有低口服生物利用度的药理学数据。外消旋体首次披露于cannon等人,j.heterocyclic chem.[杂环化学杂志](1980)；17:1633
‑
1636中。
[0014][0015]
化合物(i)是具有混合的d1和d2活性的多巴胺受体激动剂。本领域已知化合物(i)的三种前药衍生物。
[0016]
liu等人,j.med.chem.[药物化学杂志](2006),49:1494
‑
1498和liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438
‑
3444披露了以下描述的具有式(ia)的烯酮衍生物，显示该烯酮衍生物在大鼠中被转化为活性化合物(i)。
[0017][0018]
wo 2009/026934和wo 2009/026935披露了化合物(i)的两个类型的前药衍生物，包括具有以下式(ib)的亚甲二氧基(mdo)衍生物：
[0019][0020]
已经在wo 2010/097092中证明，在大鼠和人类肝细胞中，化合物(ib)转化为化合物(i)。此外，已经在关于帕金森病的不同动物模型中，测试了化合物(ia)和(ib)以及活性“母体化合物”(i)的体内药理学(wo 2010/097092)。发现化合物(i)以及化合物(ia)和(ib)二者是有效的，表明化合物(ia)和(ib)在体内转化为化合物(i)。已经报道所有三种化合物具有与针对l
‑
dopa和阿朴吗啡所观察到的相比，更长的作用的持续时间。
[0021]
在wo 2009/026934和wo 2009/026935中披露的化合物(i)的其他前药是具有式(ic)的酯类前药：
[0022][0023]
尽管在本领域存在长期的兴趣，但是关于开发用于治疗pd的有效的、良好耐受的并且口服活性的药物，显然仍存在未满足的需求。可以提供连续多巴胺能刺激的、给出稳定pk曲线的混合的d1/d2激动剂的前药衍生物，可以满足此类未满足的需求。


技术实现要素：

[0024]
本发明的诸位发明人已经出乎意料地发现，(2s,3s,4s,5r,6s)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
甲酸，化合物(id)是有利的，因为体内和体外试验显示出该化合物不同于前药ia、ib和ic，如本文实例6至10中所证明的。此外，本发明的诸位发明人进一步鉴定了具有式(id)的化合物的几种新型固体形式，其中如实例1至5中所述的两性离子的七水合物、两性离子的二水合物和钾盐是特别有利的。更具体地，发现化合物(id)的钾盐和两性离子的二水合物固体形式具有有利的稳定性(参见实例4和5)。特别地，化合物(id)的两性离子的二水合物在稳定性测试、水的吸收和解吸、以及研磨和加压后的物理稳定性方面示出高度稳定(参见实例4和5)。
[0025]
本发明涉及具有下式(id)的(2s,3s,4s,5r,6s)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
甲酸的新固体形式
[0026][0027]
因此，本发明涉及具有式(id)的化合物的固体形式，其中所述固体形式选自：
[0028]
a)化合物(id)的两性离子的形式；
[0029]
b)具有式(id)的化合物的碱金属盐；以及
[0030]
c)具有式(id)的化合物的卤素盐。
[0031]
在一个具体的实施例中，固体形式是结晶的。在另一个具体的实施例中，固体形式是结晶的并且选自由以下组成的组：表2中列出的固体形式。
[0032]
在具体的实施例中，具有式(id)的化合物的固体形式是化合物(id)的两性离子的七水合物、化合物(id)的两性离子的二水合物、或具有式(id)的化合物的碱金属盐，优选地具有式(id)的化合物的钾盐。优选地，具有式(id)的化合物的固体形式是化合物(id)的两性离子的二水合物，其特征在于一个或多个表2的组(a)中列出的xrpd峰，或具有式(id)的化合物的碱金属盐，如具有式(id)的化合物的钾盐，例如像特征在于一个或多个表2的组(a)中列出的xrpd峰的具有式(id)的化合物的钾盐。
[0033]
在甚至更具体的实施例中，具有式(id)的化合物的固体形式是具有式(id)的化合物的两性离子的二水合物固体形式(dh1)，其特征在于一个或多个表2的组(a)中列出的xrpd峰。
[0034]
在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的具有式(id)的化合物的根据本发明的固体形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0035]
在一个实施例中，本发明涉及具有式(id)的化合物的根据本发明的固体形式，其用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
[0036]
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括施用治疗有效量的具有式(id)的化合物的根据本发明的固体形式。
[0037]
在一个实施例中，本发明涉及如本文提供的具有式(id)的化合物的固体形式用于
制造药剂的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
[0038]
定义
[0039]
前药
[0040]
在本上下文中，术语“前药”或“前药衍生物”指示在给予活的受试者,例如哺乳动物，优选地人类后，化合物在体内转化为药理学上活性的部分。该转化优选地发生在哺乳动物体内，如在小鼠、大鼠、狗、小型猪、兔、猴和/或人类体内。在本发明上下文中，“化合物(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢
‑
苯并[g]喹啉
‑
6,7
‑
二醇的前药”，或“具有式(i)的化合物的前药”，或“化合物(i)的前药”被理解为是，在施用后，在体内转化为化合物(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢
‑
苯并[g]喹啉
‑
6,7
‑
二醇的化合物。所述施用可以是通过本领域已知的药物组合物的常规施用途径，优选地通过口服施用。
[0041]
在本发明上下文中，术语“母体化合物”和“母体分子”是指在相应前药的转化后获得的药理学上活性的部分。例如，具有式(id)的化合物的“母体化合物”被理解为是具有式(i)的化合物。
[0042]
药物代谢动力学定义和缩写
[0043]
如本文使用的，“pk曲线”是“药物代谢动力学曲线”的缩写。本文所述的药物代谢动力学曲线和药物代谢动力学参数是基于在具有式(id)的化合物的口服给药后，使用非房室模型获得的针对具有式(i)的化合物的血浆浓度
‑
时间数据。缩写的pk参数是：c
max
(最大浓度)；t
max
(达到c
max
的时间)；t
1/2
(半衰期)；auc 0
‑
24(从给药时间且给药后24小时的曲线下面积)和“24小时时暴露”是给药后24小时测量的血浆浓度。
[0044]
治疗有效量
[0045]
在本发明上下文中，术语化合物或化合物(id)的固体形式的“治疗有效量”意指在包括施用所述化合物的治疗性干预中足以缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟临床表现，例如给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现此目的的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于例如疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。
[0046]
在本发明的上下文中，具有式(id)的化合物或其固体形式的“治疗有效量”是指本发明的所述化合物的量，在施用本发明的所述化合物(优选地通过口服途径)至哺乳动物(优选地人类)时，该量能够提供足以缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的化合物(i)的量。
[0047]
治疗(treatment和treating)
[0048]
在本发明上下文中，“治疗(treatment或treating)”旨在指示出于缓解、阻滞、部分阻滞、除去疾病的临床表现或延迟其进展的目的而管理并且护理患者。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
[0049]
用于治疗的病症
[0050]
如通过本发明的方法制备的化合物(id)的固体形式旨在用于治疗神经退行性和神经精神性疾病和障碍，如帕金森病和/或其他病症(对其而言用多巴胺激动剂治疗是治疗有益的)。
[0051]
治疗适应症包括各种中枢神经系统障碍，其特征在于运动和/或非运动障碍，并且
对此，潜在的病理生理学的一部分是纹状体介导的回路的障碍。此类功能障碍可以见于神经退行性疾病，例如但不限于帕金森病(pd)、下肢不宁综合征、亨廷顿病和阿尔茨海默病，还有神经精神性疾病，例如但不限于精神分裂症、注意缺陷多动障碍和药物成瘾。
[0052]
除了神经退行性疾病和障碍，其他病症，其中多巴胺能转换的增加，在心智功能，包括认知的不同方面的改善中会是有益的。在抑郁患者中，它还会具有正效应，并且它还可以作为食欲抑制剂用于治疗肥胖症，以及用于治疗药物成瘾。它可以改善轻度脑机能障碍(mbd)、昏睡病、注意缺陷多动障碍以及潜在地，精神分裂症的阴性症状、阳性症状以及认知症状。
[0053]
下肢不宁综合征(rls)和周期性肢体运动障碍(plmd)是另外的适应症，它们临床上用多巴胺激动剂治疗。此外，阳萎、勃起功能障碍、ssri诱导的性功能障碍、卵巢过度刺激综合征(ohss)和某些垂体肿瘤(催乳素瘤)也可能通过用多巴胺激动剂治疗而改善。多巴胺参与了心血管系统和肾系统的调控，并且因此肾衰竭和高血压可以被认为是针对具有式(id)的化合物及其固体形式的替代性的适应症。
[0054]
本发明涵盖了通过本发明的方法获得的具有式(id)的化合物用于治疗以上列出的疾病和障碍的用途。
[0055]
施用途径
[0056]
包含具有式(id)的化合物的固体形式(作为唯一活性化合物或与另一种活性化合物组合)的药物组合物可以被具体配制用于通过任何适合途径施用，如口服、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经肺、经皮和肠胃外(例如皮下、肌内和静脉内)途径。在本发明的上下文中，口服途径是优选的施用途径。
[0057]
应当理解，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
[0058]
药物制剂和赋形剂
[0059]
在下文中，术语“赋形剂”或“药物上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于载体、填充剂、稀释剂、抗粘附剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、运载体和辅助剂。
[0060]
本发明还提供了包含具有式(id)的化合物的固体形式(如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。本发明还提供了用于制造包含具有式(id)的化合物的固体形式的药物组合物的方法。根据本发明所述的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术如披露于以下的那些：remington,the science and practice of pharmacy[药学科学与实践],第22版(2013),编辑allen,loyd v.,jr。
[0061]
优选地，包含本发明的化合物(id)的固体形式的药物组合物是用于口服施用的药物组合物。用于口服施用的药物组合物包括固体口服剂型，如片剂、胶囊、粉剂以及颗粒剂；和液体口服剂型，如溶液、乳液、悬浮液和糖浆以及待溶解或悬浮在适当液体中的粉剂和颗粒剂。
[0062]
固体口服剂型可以呈现为离散单位(例如，片剂或硬胶囊或者软胶囊)，各自含有预定量的活性成分以及优选地一种或多种合适的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，固体剂型可以被制备为具有包衣，诸如肠溶衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的修饰释放，诸如延迟释放或延长释放。适当时，固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，例如
像口腔分散片剂。
[0063]
适用于固体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于：微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体制剂可以包含本领域已知的用于延迟或延长释放制剂的赋形剂，如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。如果将固体材料用于口服施用，则制剂可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合并且随后在常规压片机中压缩混合物来制备；或可以例如将该制剂以例如粉剂、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在从约25mg至约1g/剂量单位的范围内。
[0064]
液体口服剂型可以呈现为例如酏剂、糖浆、口服滴剂或充液胶囊。液体口服剂型还可以呈现为粉剂，用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液。适用于液体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。
[0065]
可以将另外的赋形剂(诸如，着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服制剂中。
[0066]
用于肠胃外施用的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，用于注射或输注的浓缩物以及待在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中重构的无菌粉剂。适用于肠胃外制剂的赋形剂的实例包括但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性制剂，并且用足够的盐水或葡萄糖使其等张。
[0067]
其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴剂、植入物和用于经颊或舌下施用的制剂。
[0068]
必要条件是用于任何药物制剂的赋形剂符合预期的施用途径并且与活性成分相容。
[0069]
剂量
[0070]
在一个实施例中，以每天从约0.0001mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用本发明的化合物(id)的固体形式。特别地，每日剂量可以在每天0.001mg/kg体重至约1mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于施用频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。
[0071]
针对成人的典型口服剂量将在以下范围内：0.01
‑
100mg/天的本发明的化合物(id)的固体形式，如0.05
‑
50mg/天，如0.1
‑
10mg/天或0.1
‑
5mg/天。方便地，本发明的化合物是以单位剂型施用，该单位剂型以如下的量包含所述化合物：约0.01至50mg，如0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg或多达50mg的本发明化合物。
[0072]
非吸湿性
[0073]
如本文所用的术语“非吸湿性”是指在约0％至80％相对湿度之间药物物质的质量增加小于0.2％。
[0074]
卤素盐
[0075]
如本文所用的术语“卤素盐”是指化合物(id)的卤化物盐。卤化物盐是例如氢卤化物盐，如hbr或hcl盐。
[0076]
xrpd
[0077]
术语“特征在于xrpd峰的固体形式”等用于表示通过参考如由所列峰定义的x射线粉末衍射图可鉴定的固体形式。特别地，表2组(a)中列出的每种固体形式的峰可用于鉴定本发明的固体形式。
附图说明
[0078]
图1：根据实例9，在口服给药后，获得的wistar大鼠中的pk曲线。曲线是基于对于每种化合物，来自3个受试者的平均血浆浓度。x轴：时间(小时)；y轴：在以下化合物的给药后，获得的化合物(i)的血浆浓度(pg/ml)，
●
：化合物(ia)；
▲
：化合物(ib)；
◆
：化合物(id)。
[0079]
图2和图3：在用运载体(h2o，口服)、或化合物(id)(10、30、100或300μg/kg，口服)治疗后，并且与标准照护(soc)治疗相比，自发活动时间曲线(图2)和总行进距离(图3)：阿朴吗啡(apo，3mg/kg，皮下)，普拉克索(ppx，0.3mg/kg，皮下)。在测试舱中，60
‑
min习惯化期后，在t＝60分钟时对动物给药，并且此后监测活动持续350分钟。通过使用具有dunn多重比较检验的秩和检验(kruskal
‑
wallis test)，评估数据，生成<0.0001的总体p值。
[0080]
图2：x轴：时间(min)；y轴：行进距离(cm)
±
sem/5
‑
分钟
‑
箱子。
[0081]
图3：y轴：总行进距离(cm)
±
sem。显示出事后比较的显著性水平(相对于运载体组)：*<0.05,**<0.01,***<0.001,****<0.0001。
[0082]
图4和图5：化合物(id)和化合物(i)的血浆浓度与化合物(id)(100μg/kg，口服)诱导的过动症之间的关系(图4)和血浆阿朴吗啡浓度与阿朴吗啡(3mg/kg，皮下)诱导的过动症之间的相应关系(图5)。
[0083]
x轴时间(min)；y轴左：行进距离(cm)
±
sem/5
‑
分钟
‑
箱子；y
‑
轴右侧(图4)：化合物(i)的血浆浓度(pg/ml)；y轴右侧(图5)：阿朴吗啡的血浆浓度(pg/ml)。
[0084]
□
：行进距离(cm)，
●
血浆浓度。
[0085]
图6：化合物(id)在大鼠(图6a)和人类(图6b)肝细胞中至化合物(i)的转化。x轴时间(min)；y轴：化合物(i)的浓度(pg/ml)。
[0086]
图7：化合物(id)在大鼠(图7a)和人类(图7b)全血中的转化。x轴时间(min)；y轴：化合物(i)的浓度(pg/ml)。
[0087]
图8：通过xrpd(图8a)和tga(图8b)的化合物(id)的二水合物(dh1)的表征。
[0088]
图9：通过xrpd(图9a)和tga(图9b)的化合物(id)的无水物(ah1)的表征。
[0089]
图10：通过xrpd(图10a)和tga(图10b)的化合物(id)的七水合物的表征。
[0090]
图11：通过xrpd的化合物(id)的形式a的表征。
[0091]
图12：通过xrpd的化合物(id)的形式b的表征。
[0092]
图13：通过xrpd化合物(id)的形式c的表征。
[0093]
图14：通过xrpd(图14a)和tga(图14b)的化合物(id)的一水合物(mh1)的表征。
[0094]
图15：通过xrpd(图15a)和tga(图15b)化合物(id)的钾盐的表征。
[0095]
图16：通过xrpd(图16a)和tga(图16b)的化合物(id)的钠盐形式1的表征。
[0096]
图17：通过xrpd(图17a)和tga(图17b)的化合物(id)的钠盐形式2的表征。
[0097]
图18：通过xrpd的化合物(id)的盐酸盐的表征。
[0098]
图19：通过xrpd的化合物(id)的氢溴酸盐的表征。
[0099]
图20：化合物(id)的两性离子的二水合物dh1的特征dvs曲线。x轴：时间，以分钟计，y轴左侧：以质量％
‑
干计的变化，y轴右侧：目标相对湿度，以％p/po计。细虚线表示相对湿度，其在5％与90％rh之间以5％
‑
10％rh的梯度增加和降低，并且较宽的线表示化合物(id)的二水合物dh1的质量变化。
[0100]
图21：化合物(id)钾盐的特征dvs曲线。x轴：时间，以分钟计，y轴左侧：以质量％
‑
干计的变化，y轴右侧：目标相对湿度，以％p/po计。细虚线表示相对湿度，其以5％
‑
10％rh的梯级增加和降低，并且较宽的线表示化合物(id)的钾盐的质量变化。
[0101]
根据图8
‑
19的x射线粉末衍射图(xrpd)是在panalytical x’pert pro x射线衍射仪上使用cuk
α1
辐射测量的。使用x’celerator检测器以反射模式在2θ范围2
‑
40
°
或3
‑
40中测量样品。y轴显示强度(计数)，并且x轴显示2θ角度(
°
)。
[0102]
根据图8、9、10、14、15、16和17的热重分析(tga)使用ta
‑
仪器discovery tga测量。将1
‑
10mg样品在敞口锅中在氮流下以10
°
/min加热。x轴显示温度(℃)，并且y轴显示重量损失(％)。
具体实施方式
[0103]
本发明涉及具有以下式(id)的化合物(2s,3s,4s,5r,6s)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
甲酸及其盐的新固体形式
[0104][0105]
具有式(id)的化合物是(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢
‑
苯并[g]喹啉
‑
6,7
‑
二醇[化合物(i)](它是具有实例8的表7中列出的体外数据的双重d1/d2激动剂)的前药。
[0106]
本发明的诸位发明人已经观察到化合物(i)在大鼠和人类肝细胞中偶联成包括化合物(id)的硫酸酯和葡糖苷酸衍生物。已经显示在体内通过偶联和解偶联，这些偶联物转化为化合物(i)。
[0107]
通常已知，葡糖苷酸和硫酸酯衍生物在肠内是不稳定的。这些衍生物形成为高极性并且可溶的代谢物，从而促进化合物从身体消除，并且因此是容易排出的。例如，胆管插
管大鼠中，葡糖苷酸和硫酸酯衍生物通常发现于胆汁中，而其解偶联物(即母体化合物)发现于粪便中。在肠内，葡糖苷酸和硫酸酯偶联物转化回母体化合物，然后有时该母体化合物随后被重新吸收，称为肠肝再循环过程。如前所述，苯乙基儿茶酚胺(如阿朴吗啡)的口服给药已经总体而言被证明由于低生物利用度而是不成功的。同样，化合物(i)的口服生物利用度低(liu等人,bioorganic med.chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438
‑
3444)。出于这种考虑，并且考虑了葡糖苷酸和硫酸酯偶联物在胃肠道内的不稳定性，预期了本发明的化合物的口服给药可以用于实现该化合物的充足血浆暴露。
[0108]
对于视黄酸(goswami等人，j.nutritional biochem.[营养生物化学期刊](2003)14:703
‑
709)，以及对于吗啡(stain
‑
texier等人，drug metab.and disposition[药物代谢与处置](1998)26(5):383
‑
387)，已经开发了将葡糖苷酸衍生物应用为用于口服递送的前药的原理。两个研究显示，在衍生物的口服给药后，母体化合物的低暴露水平。另一项研究表明，使用布地奈德
‑
β
‑
d
‑
葡糖苷酸为前药用于将布地奈德局部递送至大肠，从而治疗溃疡性结肠炎，是基于前药自身从肠道系统的差的吸收(nolen等人，j.pharm sci.[药物科学杂志](1995),84(6):677
‑
681)。
[0109]
然而，出人意料地，已经观察到在大鼠和小型猪中被鉴定为化合物(i)代谢物的化合物(id)的口服给药提供血浆中化合物(i)的全身暴露，表明所述化合物作为化合物(i)的口服活性前药的有用性。
[0110]
图1中显示，根据实例9，源自将化合物(ia)和(ib)以及化合物(id)口服给药至wistar大鼠所得的化合物(i)的血浆曲线。对于所有化合物，剂量按分子量计校正为等于300μg/kg的化合物(ib)的剂量(对应于287μg/kg的化合物(i))。本发明的诸位发明人已经发现，将化合物(ia)和(ib)口服给药至wistar大鼠，导致化合物(i)的早的并且高的峰浓度。在人类中，此类高峰浓度可能与多巴胺能药副作用关联，例如像恶心、呕吐和轻度头疼。相比之下，化合物(id)的给药导致较慢的吸收速率，避免了伴随化合物(i)在血浆中的持续暴露的快速峰值浓度。因此，在wistar大鼠中，化合物(i)的血浆暴露维持持续24小时，尽管与化合物(ib)的给药后获得的auc相比，化合物(i)的获得的auc通常更低。然而，因为预期驱动副作用的化合物(i)的峰浓度更低，所以可以施用更高剂量的化合物(id)，从而潜在地，与给药化合物(ia)和(ib)可实现的结果相比，实现更高总体血浆浓度的化合物(i)。当研究化合物(ic)的pk特性时，本发明的诸位发明人发现，化合物(i)的血浆浓度极低，致使化合物(ic)不适合作为化合物(i)的前药用于口服施用，并且确认具有式(id)的化合物的得到证明的口服生物利用度是高度不可预测的。在实例9的表8中列出了在wistar大鼠中，用于pk研究的pk参数。
[0111]
还通过在小型猪中口服给药化合物(id)后观察到化合物(id)在体内转化为化合物(i)。
[0112]
实例6的实验支持了在人类中化合物(id)的生物转化，在该实例中表明在大鼠和人类肝细胞中以及在大鼠和人类血液中转化成具有式(i)的化合物(图6和7)。
[0113]
因此，总之，具有式(id)的化合物可用作化合物(i)的口服活性前药，并且已经在大鼠中观察到，提供了pk曲线，该pk曲线避免了针对已知前药(ia)和(ib)观察到的峰值c
max
，并且与化合物(ic)相比，提供了化合物(i)的显著更高的auc。
[0114]
已经根据实例10，在大鼠自发活动测定中，进一步探索了化合物(id)。该测定证
明，在口服施用化合物(id)后获得的多巴胺能效果，参见图2、3和4。事实是，具有式(id)的化合物没有体外多巴胺能活性(参见实例7和表3)，进一步表明在大鼠自发活动测定中化合物(id)的作用是通过将化合物(id)转化为化合物(i)获得的。
[0115]
最后，与现有技术化合物(ib)关联的重要问题是，该化合物是5
‑
ht2b受体的激动剂。因为5
‑
ht2b受体激动剂已经关系到长期暴露后，心脏瓣膜疾病(vhd)的发病机制，所以此类化合物并不适合用于治疗慢性疾病(rothman等人,circulation[循环](2000),102:2836
‑
2841；以及cavero和guillon,j.pharmacol.toxicol.methods[药理学和毒理学方法杂志](2014),69:150
‑
161)。因此，本发明的化合物的另一个优点是这些化合物不是5
‑
ht2b激动剂，参见实例8和表7。
[0116]
具有式(id)的化合物可用于治疗神经退行性疾病和障碍，如帕金森病和/或其他病症(对其而言用多巴胺激动剂治疗是治疗有益的)。适合口服施用的化合物具有提供帕金森病的新治疗范式的潜力。
[0117]
wo 2019101917披露了化合物(id)，用于生产化合物(id)的方法以及化合物(id)的用途。
[0118]
本发明提供化合物(id)的新固体形式。
[0119]
具有式(id)的化合物具有三个pka值，其可导致不同的主要电离种类，如下表1所描绘。
[0120]
表1：化合物(id)的各种主要电离种类
[0121][0122]
在生理ph下，该化合物主要以两性离子形式存在。本发明包括已鉴定和表征的两性离子的七种固体形式。
[0123]
在低ph下，可以在化合物(id)的氮原子上与无机酸和/或有机酸形成酸加成盐。本发明包括两种已被鉴定和表征的酸加成盐。这些是盐酸盐和氢溴酸盐。
[0124]
在高ph下，可以在具有式(id)的化合物的酸性基团上与无机碱和/或有机碱形成碱加成盐。本发明包括两种已被鉴定和表征的碱加成盐。这些是钠盐和钾盐。
[0125]
本发明的范围涵盖选自以下的化合物(id)的固体形式：化合物(id)的两性离子的固体形式；具有式(id)的化合物的碱金属盐；和具有式(id)的化合物的卤素盐。本发明的固体形式包括水合物和无水物形式以及各种多晶型形式。
[0126]
本发明涵盖的示例性固体形式和用于获得所述形式的方法简要描述如下。
[0127]
通过在室温下从含有10
‑
30体积％、优选15％
‑
20％水的水:etoh混合物中结晶形成的化合物(id)的两性离子的二水合物(dh1)。
[0128]
化合物(id)的两性离子的无水物(ah1)通过在室温下从含有1体积％
‑
5体积％水的水:etoh混合物中结晶，或通过在37℃或更高温度下从含有10体积％水的水:etoh混合物中结晶来获得。
[0129]
通过化合物(id)从水中结晶形成化合物(id)的两性离子的七水合物(hh)。
[0130]
化合物(id)的两性离子的形式a、b和c，其形式都是非化学计量的水合物。形式a是通过在室温下在约5％rh下储存hh而获得的。形式b是通过在室温下在约10％rh下储存hh而获得的。形式c是通过在室温下在约15％rh下储存hh而获得的。
[0131]
化合物(id)的两性离子的一水合物(mh1)。mh1是通过将dh1加热到105℃并随后在环境条件下吸水而获得的。mh1还可以是通过将dh1在室温下干燥至0％rh，并随后在环境条件下吸水而获得的。
[0132]
根据本文的实验部分制备化合物(id)的钾盐、化合物(id)的钠盐形式1和钠盐形式2。
[0133]
根据本文的实验部分制备化合物(id)的盐酸盐和氢溴酸盐。
[0134]
在一个具体的实施例中，本发明提供的固体形式是结晶形式。
[0135]
在一个实施例中，本发明提供了固体形式，当用xrpd分析时，该固体形式示出至少一个xrpd峰，如图8
‑
19所示，或包括在表2中。在一个具体的实施例中，当用xrpd分析时，所述固体形式的每一种分别显示出表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.2
°
2θ的至少5个或更多个峰，如表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.2
°
2θ的至少5至10个峰，例如，6、7、8或9个峰，或如表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.2
°
2θ的至少10至15个峰，例如11、12、13或14个峰。
[0136]
在另一个具体的实施例中，所述固体形式的每一种分别以以下为特征：表2组(a)中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.2
°
2θ的至少5个或更多个峰，如表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.2
°
2θ的至少5至10个峰，例如6、7、8或9个峰，或如表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.2
°
2θ的至少10至15个峰，例如11、12、13或14个峰。
[0137]
在另一个更具体的实施例中，当用xrpd分析时，所述固体形式的每一种分别显示出表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.1
°
2θ的至少5个或更多个峰，如表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.1
°
2θ的至少5至10个峰，例如6、7、8或9个峰，或如表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.1
°
2θ的至少10至15个峰，例如11、12、13或14个峰。
[0138]
在另外的具体的实施例中，所述固体形式的每一种分别以以下为特征：表2组(a)中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.2
°
2θ的至少5个或更多个峰，如表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.1
°
2θ的至少5至10个峰，例如6、7、8或9个峰，或如表2中包括的每种具体形式的2θ角度
±
0.1
°
2θ的至少10至15个峰，例如11、12、13或14个峰。
[0139]
在一个实施例中，本发明提供了具有如图8
‑
19所示的xrpd的本发明的固体形式。
[0140]
在一个实施例中，本发明的固体形式呈纯化形式。根据具体情况，术语“纯化形式”旨在指示固体形式基本上不含其他化合物或同一化合物的其他形式。
[0141]
在一个具体的实施例中，本发明的固体形式是以下的纯化形式：化合物(id)的两性离子的七水合物、化合物(id)的两性离子的二水合物、或具有式(id)的化合物的碱金属盐，优选地具有式(id)的化合物的钾盐。
[0142]
在本发明的甚至更具体的实施例中，固体形式是化合物(id)的两性离子的二水合物的纯化形式。
[0143]
示例性固体形式的制备方法在实验部分给出。
[0144]
本发明的实施例
[0145]
在下文中，披露了本发明的实施例。第一实施例表示为e1，第二实施例表示为e2，等：
[0146]
e1.一种具有式(id)的化合物的固体形式
[0147][0148]
其中所述固体形式选自：
[0149]
a)化合物(id)的两性离子的固体形式；
[0150]
b)具有式(id)的化合物的碱金属盐；以及
[0151]
c)具有式(id)的化合物的卤素盐。
[0152]
e2.根据实施例1所述的固体形式，其中所述固体形式是a)化合物(id)的两性离子的固体形式。
[0153]
e3.根据实施例1
‑
2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的二水合物(dh1)。
[0154]
e4.根据实施例3所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：10.4，11.6，12.3，13.1，13.6，14.3，15.6，16.0，16.8和18.5
°
。
[0155]
e5.根据实施例3
‑
4中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：12.3，13.1，13.6，16.0，16.8，18.5，18.9，19.4，20.5，21.4，23.5，24.7，25.4，26.9和28.7
°
。
[0156]
e6.根据实施例3
‑
5中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图8a中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0157]
e7.根据实施例1
‑
2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的无水物。
[0158]
e8.根据实施例1
‑
2和7中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的无水物(ah1)。
[0159]
e9.根据实施例8所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：8.5，11.1，12.4，12.9，15.6，16.7，18.9，19.3，20.0和21.2
°
。
[0160]
e10.根据实施例8
‑
9中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：8.5，12.4，12.9，15.6，16.7，18.9，19.3，20.0，21.2，21.5，22.2，23.0，24.2，27.3和28.3
°
。
[0161]
e11.根据实施例8
‑
10中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图9a中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0162]
e12.根据实施例1
‑
2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的七水合物(hh)。
[0163]
e13.根据实施例12所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：7.0，8.6，10.2，11.1，11.9，13.4，14.0，14.5，17.0和17.4
°
。
[0164]
e14.根据实施例12
‑
13中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：7.0，8.6，10.2，11.1，11.9，14.0，17.0，22.2，25.9，27.3，28.3，30.8，34.0，34.8和35.2
°
。
[0165]
e15.根据实施例12
‑
14中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图10a中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0166]
e16.根据实施例1
‑
2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的形式a。
[0167]
e17.根据实施例16所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：7.6，9.5，10.0，11.2，12.0，14.3，14.6，15.3，15.5和19.3
°
。
[0168]
e18.根据实施例16
‑
17中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：7.6，9.5，10.0，11.2，12.0，14.3，14.6，15.3，15.5，18.7，19.3，23.9，28.8，33.7和38.7
°
。
[0169]
e19.根据实施例16
‑
18中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图11中所描绘的xrpd表征得到晶形。
[0170]
e20.根据实施例1
‑
2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的形式b。
[0171]
e21.根据实施例20所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：7.6，9.0，10.9，12.3，14.3，15.0，21.5，22.1，22.6和23.7
°
。
[0172]
e22.根据实施例20
‑
21中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图12中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0173]
e23.根据实施例1
‑
2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的形式c。
[0174]
e24.根据实施例23所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：7.5，8.1，10.3，12.6，13.5，13.8，14.9，17.5，18.5和20.6
°
。
[0175]
e25.根据实施例23
‑
24中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：
7.5，8.1，10.3，12.6，13.5，13.8，14.9，17.5，18.5，20.6，21.6，22.9，23.1，24.0和25.4
°
。
[0176]
e26.根据实施例23
‑
25中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图13中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0177]
e27.根据实施例1
‑
2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的一水合物(mh1)。
[0178]
e29.根据实施例27所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：9.2，10.2，11.8，12.6，13.6，15.7，16.0，16.5，17.5和18.1
°
。
[0179]
e30.根据实施例27
‑
28中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：9.2，10.2，11.8，12.6，13.6，16.0，16.5，17.5，18.1，18.7，19.6，22.9，24.7，25.4和26.0
°
。
[0180]
e31.根据实施例27
‑
29中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图14中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0181]
e32.根据实施例1所述的固体形式，其中所述固体形式是b)具有式(id)的化合物的碱金属盐。
[0182]
e33.根据实施例1和32中任一项所述的固体形式，其中所述盐是具有式(id)的化合物的钾盐。
[0183]
e34.根据实施例33所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：3.0，9.0，12.6，13.6，15.0，17.1，18.0，18.4，18.8和19.4
°
。
[0184]
e35.根据实施例33
‑
34中任一项所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：3.0，9.0，12.6，13.6，15.0，18.0，19.4，21.8，24.7，27.1，29.8，33.3，35.6，38.6和39.6
°
。
[0185]
e36.根据实施例33
‑
35中任一项所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图15中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0186]
e37.根据实施例1和36中任一项所述的固体形式，其中所述盐是具有式(id)的化合物的钠盐。
[0187]
e38.根据实施例37所述的固体形式，其中所述钠盐是具有式(id)的化合物的钠盐形式1。
[0188]
e39.根据实施例37
‑
38中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：5.9，8.9，11.9，12.8，13.8，14.9，17.7，18.6，19.0和19.5
°
。
[0189]
e40.根据实施例38
‑
39中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：8.9，12.8，13.8，14.9，17.7，18.6，19.0，19.5，21.5，21.8，22.2，22.6，22.9，23.4和25.1
°
。
[0190]
e41.根据实施例38
‑
40中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图16中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0191]
e42.根据实施例37所述的固体形式，其中所述钠盐是具有式(id)的化合物的钠盐形式2。
[0192]
e43.根据实施例37和42中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：5.6，8.5，12.6，13.6，14.1，15.0，16.7，17.0，18.8和19.8
°
。
[0193]
e44.根据实施例37和42
‑
43中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：5.6，8.5，12.6，13.6，14.1，15.0，17.0，18.8，19.8，21.0，23.4，28.5，34.3，37.3和38.5
°
。
[0194]
e45.根据实施例37和42
‑
44中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图17中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0195]
e46.根据实施例1所述的固体形式，其中所述固体形式是具有式(id)的化合物的卤素盐。
[0196]
e47.根据实施例1和46中任一项所述的固体形式，其中所述盐是具有式(id)的化合物的盐酸盐。
[0197]
e48.根据实施例47所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：5.7，7.3，10.6，13.3，15.3，15.4，16.2，20.1，22.5和23.0
°
。
[0198]
e49.根据实施例47
‑
48中任一项所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：5.1，5.7，7.3，10.6，13.3，15.3，15.4，16.2，16.7，18.1，20.1，22.5，23.0，23.6和23.8
°
。
[0199]
e50.根据实施例47
‑
49中任一项所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图18中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0200]
e51.根据实施例1和46中任一项所述的固体形式，其中所述盐是具有式(id)的化合物的氢溴酸盐。
[0201]
e52.根据实施例51所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：12.5，13.9，14.5，15.6，18.6，18.9，19.8，21.3，22.0和22.4
°
。
[0202]
e53.根据实施例51
‑
52中任一项所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd示出在以下2θ
‑
角度处的峰：12.5，13.9，14.5，15.6，18.6，18.9，19.8，21.3，22.0，22.4，23.3，24.4，25.5，28.2和28.9
°
。
[0203]
e54.根据实施例51
‑
53中任一项所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的如图19中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0204]
e55.根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用于治疗中。
[0205]
e56.根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用作药
剂。
[0206]
e57.根据实施例56所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其中所述药剂是口服药剂，如用于口服施用的片剂或胶囊。
[0207]
e58.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0208]
e59.根据实施例58所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用。
[0209]
e60.根据实施例58
‑
59中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
[0210]
e61.根据实施例58
‑
60中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型。
[0211]
e62.根据实施例58
‑
61中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用的片剂或胶囊。
[0212]
e63.根据实施例58
‑
62中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂。
[0213]
e64.根据实施例58
‑
63中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含选自由以下组成的组的化合物：l
‑
dopa，屈昔多巴，foliglurax，mao
‑
b抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，comt抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或靶向α
‑
突触核蛋白、τ蛋白或a
‑
β蛋白的抗体。
[0214]
e65.根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
[0215]
e66.根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用于根据实施例65所述的治疗，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0216]
e67.根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用于根据实施例65
‑
66中任一项所述的治疗，其中所述化合物待与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
[0217]
e68.根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用于根据实施例66
‑
67中任一项所述的治疗，其中所述化合物待与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l
‑
dopa，屈昔多巴，foliglurax，mao
‑
b抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，comt抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或待与靶向α
‑
突触核蛋白、τ蛋白或a
‑
β蛋白的抗体组合使用。
[0218]
e69.根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用于根据实施例66
‑
68中任一项所述的治疗，其中所述治疗是通过口服施用所述化合物来进行的。
[0219]
e70.根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用于根据实施例66
‑
69中任一项所述的治疗，其中所述化合物包含在口服药物组合物中，如用于口
服施用的片剂或胶囊。
[0220]
e71.一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式。
[0221]
e72.根据实施例71所述的方法，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0222]
e73.根据实施例71
‑
72中任一项所述的方法，其中所述根据实施例1
‑
54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
[0223]
e74.根据实施例72
‑
73中任一项所述的方法，其中所述根据实施例1
‑
23中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l
‑
dopa，屈昔多巴，foliglurax，mao
‑
b抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，comt抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或与靶向α
‑
突触核蛋白、τ蛋白或a
‑
β蛋白的抗体组合使用。
[0224]
e75.根据实施例71
‑
74中任一项所述的方法，其中所述施用是通过口服途径来进行的。
[0225]
e76.根据实施例71
‑
75中任一项所述的方法，其中所述根据实施例1
‑
23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐包含在口服药物组合物中，如用于口服施用的片剂或胶囊。
[0226]
e77.根据实施例1
‑
54中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
[0227]
e78.根据实施例77所述的用途，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0228]
e79.根据实施例77
‑
78中任一项所述的用途，其中所述药剂与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
[0229]
e80.根据实施例78
‑
79中任一项所述的用途，其中所述药剂与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l
‑
dopa，屈昔多巴，foliglurax，mao
‑
b抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，comt抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或与靶向α
‑
突触核蛋白、τ蛋白或a
‑
β蛋白的抗体组合使用。
[0230]
e81.根据实施例77
‑
80中任一项所述的用途，其中所述药剂是口服药剂，如用于口服施用的片剂或胶囊。
[0231]
项目
[0232]
以下项目用于进一步定义本发明。
[0233]
项目1.一种具有式(id)的化合物的固体形式
[0234][0235]
其中所述固体形式选自：
[0236]
a)化合物(id)的两性离子的形式；
[0237]
b)具有式(id)的化合物的碱金属盐；以及
[0238]
c)具有式(id)的化合物的卤素盐。
[0239]
项目2.根据项目1所述的固体形式，其中所述固体形式是结晶形式。
[0240]
项目3.根据项目1
‑
2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的固体形式。
[0241]
项目4.根据项目1
‑
3中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的水合物。
[0242]
项目5.根据项目1
‑
4中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是选自由以下组成的组的化合物(id)的两性离子的水合物固体形式：一水合物形式、二水合物形式和七水合物形式。
[0243]
项目6.根据项目1
‑
5中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是选自由以下组成的组的化合物(id)的两性离子的水合物：该二水合物形式和该七水合物形式。
[0244]
项目7.根据项目1
‑
6中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的二水合物(dh1)。
[0245]
项目8.根据项目7所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：10.4，11.6，12.3和13.1以及13.6
°
。
[0246]
项目9.根据项目7
‑
8中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：10.4，11.6，12.3，13.1和13.6
°
。
[0247]
项目10.根据项目8
‑
9中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：14.3，15.6，16.0，16.8和18.5
°
。
[0248]
项目11.根据项目8和10中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：10.4，11.6，12.3，13.1，13.6，14.3，15.6，16.0，16.8和18.5
°
。
[0249]
项目12.根据项目9
‑
10中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角
度
±
0.1
°
2θ处的峰：10.4，11.6，12.3，13.1，13.6，14.3，15.6，16.0，16.8和18.5
°
。
[0250]
项目13.根据项目7、8、10和11中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：10.4，11.6，12.3，13.1，13.6，14.3，15.6，16.0，16.8和18.5
°
。
[0251]
项目14.根据项目7、9和12中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：10.4，11.6，12.3，13.1，13.6，14.3，15.6，16.0，16.8和18.5
°
。
[0252]
项目15.根据项目7、8、10、11和13中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：12.3，13.1，13.6，16.0，16.8，18.5，18.9，19.4，20.5，21.4，23.5，24.7，25.4，26.9和28.7
°
。
[0253]
项目16.根据项目7、9和14中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：12.3，13.1，13.6，16.0，16.8，18.5，18.9，19.4，20.5，21.4，23.5，24.7，25.4，26.9和28.7
°
。
[0254]
项目17.根据项目7
‑
16中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图基本上如图8a中所描绘。
[0255]
项目18.根据项目7
‑
17中任一项所述的固体形式，其展现出如使用热重分析测量的，当从约30℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约7.6％w/w的重量损失。
[0256]
项目19.根据项目7
‑
18中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图8b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的晶形。
[0257]
项目20.根据项目1
‑
3中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的无水物。
[0258]
项目21.根据项目1
‑
3和20中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是该化合物(id)的两性离子的无水物(ah1)。
[0259]
项目22.根据项目20
‑
22中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：8.5，11.1，12.4，12.9，和15.6
°
。
[0260]
项目23.根据项目20
‑
22中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：8.5，11.1，12.4，12.9，和15.6
°
。
[0261]
项目24.根据项目22
‑
23中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：16.7，18.9，19.3，20.0和21.2
°
。
[0262]
项目25.根据项目20
‑
22和24中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过
如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：8.5，11.1，12.4，12.9，15.6，16.7，18.9，19.3，20.0和21.2
°
。
[0263]
项目26.根据项目20
‑
25中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：8.5，11.1，12.4，12.9，15.6，16.7，18.9，19.3，20.0和21.2
°
。
[0264]
项目27.根据项目20
‑
25中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：8.5，12.4，12.9，15.6，16.7，18.9，19.3，20.0，21.2，21.5，22.2，23.0，24.2，27.3和28.3
°
。
[0265]
项目28.根据项目20
‑
27中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：8.5，12.4，12.9，15.6，16.7，18.9，19.3，20.0，21.2，21.5，22.2，23.0，24.2，27.3和28.3
°
。
[0266]
项目29.根据项目20
‑
28中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图基本上如图9a中所描绘。
[0267]
项目30.根据项目20
‑
29中任一项所述的固体形式，其展现出如使用热重分析测量的，当从约30℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比小于1％w/w的重量损失。
[0268]
项目31.根据项目20
‑
30中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图9b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的晶形。
[0269]
项目32.根据项目1
‑
6中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的七水合物(hh)。
[0270]
项目33.根据项目32所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.0，8.6，10.2，11.1和11.9
°
。
[0271]
项目34.根据项目32
‑
33中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.0，8.6，10.2，11.1和11.9
°
。
[0272]
项目35.根据项目33
‑
34中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：13.4，14.0，14.5，17.0和17.4
°
。
[0273]
项目36.根据项目32
‑
33和35中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.0，8.6，10.2，11.1，11.9，13.4，14.0，14.5，17.0和17.4
°
。
[0274]
项目37.根据项目32
‑
36中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使
用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.0，8.6，10.2，11.1，11.9，13.4，14.0，14.5，17.0和17.4
°
。
[0275]
项目38.根据项目32
‑
33和35
‑
36中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.0，8.6，10.2，11.1，11.9，14.0，17.0，22.2，25.9，27.3，28.3，30.8，34.0，34.8和35.2
°
。
[0276]
项目39.根据项目32
‑
38中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.0，8.6，10.2，11.1，11.9，14.0，17.0，22.2，25.9，27.3，28.3，30.8，34.0，34.8和35.2
°
。
[0277]
项目40.根据项目32
‑
39中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图基本上如图10a中所描绘。
[0278]
项目41.根据项目32
‑
40中任一项所述的固体形式，其展现出如使用热重分析测量的，当从约20℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约21％w/w的重量损失。
[0279]
项目42.根据项目32
‑
41中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图10b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的晶形。
[0280]
项目43.根据项目1
‑
4中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的形式a。
[0281]
项目44.根据项目43所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.6，9.5，10.0，11.2，和12.0
°
。
[0282]
项目45.根据项目43
‑
44中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.6，9.5，10.0，11.2，和12.0
°
。
[0283]
项目46.根据项目44
‑
45中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：14.3，14.6，15.3，15.5和19.3
°
。
[0284]
项目47.根据项目43
‑
44和46中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.6，9.5，10.0，11.2，12.0，14.3，14.6，15.3，15.5和19.3
°
。
[0285]
项目48.根据项目43
‑
47中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.6，9.5，10.0，11.2，12.0，14.3，14.6，15.3，15.5和19.3
°
。
[0286]
项目49.根据项目43
‑
44和46
‑
47中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是
通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.6，9.5，10.0，11.2，12.0，14.3，14.6，15.3，15.5，18.7，19.3，23.9，28.8，33.7和38.7
°
。
[0287]
项目50.根据项目43
‑
49中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.6，9.5，10.0，11.2，12.0，14.3，14.6，15.3，15.5，18.7，19.3，23.9，28.8，33.7和38.7
°
。
[0288]
项目51.根据项目43
‑
50中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图基本上如图11中所描绘。
[0289]
项目52.根据项目1
‑
4中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的形式b。
[0290]
项目53.根据项目52所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.6，9.0，10.9，12.3和14.3
°
。
[0291]
项目54.根据项目52
‑
53中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.6，9.0，10.9，12.3和14.3
°
。
[0292]
项目55.根据项目53
‑
54中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：15.0，21.5，22.1，22.6和23.7
°
。
[0293]
项目56.根据项目52
‑
53和55中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.6，9.0，10.9，12.3，14.3，15.0，21.5，22.1，22.6和23.7
°
。
[0294]
项目57.根据项目52
‑
57中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图基本上如图12中所描绘。
[0295]
项目58.根据项目1
‑
4中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的形式c。
[0296]
项目59.根据项目58所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.5，8.1，10.3，12.6和13.5
°
。
[0297]
项目60.根据项目58
‑
59中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.5，8.1，10.3，12.6和13.5
°
。
[0298]
项目61.根据项目59
‑
60中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进
一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：13.8，14.9，17.5，18.5和20.6
°
。
[0299]
项目62.根据项目58
‑
59和61中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.5，8.1，10.3，12.6，13.5，13.8，14.9，17.5，18.5和20.6
°
。
[0300]
项目63.根据项目58
‑
59和61
‑
62中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.5，8.1，10.3，12.6，13.5，13.8，14.9，17.5，18.5和20.6
°
。
[0301]
项目64.根据项目58
‑
63中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.5，8.1，10.3，12.6，13.5，13.8，14.9，17.5，18.5和20.6
°
。
[0302]
项目65.根据项目58
‑
59和61
‑
63中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：7.5，8.1，10.3，12.6，13.5，13.8，14.9，17.5，18.5，20.6，21.6，22.9，23.1，24.0和25.4
°
。
[0303]
项目66.根据项目58
‑
65中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：7.5，8.1，10.3，12.6，13.5，13.8，14.9，17.5，18.5，20.6，21.6，22.9，23.1，24.0和25.4
°
。
[0304]
项目67.根据项目58
‑
66中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图基本上如图13中所描绘。
[0305]
项目68.根据项目1
‑
6中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物(id)的两性离子的一水合物(mh1)。
[0306]
项目69.根据项目68所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：9.2，10.2，11.8，12.6，13.6
°
。
[0307]
项目70.根据项目68
‑
69中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：9.2，10.2，11.8，12.6，13.6
°
。
[0308]
项目71.根据项目69
‑
70中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：15.7，16.0，16.5，17.5和18.1
°
。
[0309]
项目72.根据项目68
‑
69和71中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：9.2，10.2，11.8，12.6，13.6，15.7，16.0，16.5，17.5和18.1
°
。
[0310]
项目73.根据项目68
‑
72中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：9.2，10.2，11.8，12.6，13.6，15.7，16.0，16.5，17.5和18.1
°
。
[0311]
项目74.根据项目68
‑
69和71
‑
72中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：9.2，10.2，11.8，12.6，13.6，16.0，16.5，17.5，18.1，18.7，19.6，22.9，24.7，25.4和26.0
°
。
[0312]
项目75.根据项目68
‑
74中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：9.2，10.2，11.8，12.6，13.6，16.0，16.5，17.5，18.1，18.7，19.6，22.9，24.7，25.4和26.0
°
。
[0313]
项目76.根据项目68
‑
75中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过如使用cuk
ɑ
1辐射获得的x射线粉末衍射图表征的晶形，该图基本上如图14a中所描绘。
[0314]
项目77.根据项目68
‑
76中任一项所述的固体形式，其展现出如使用热重分析测量的，当从约20℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约4％w/w的重量损失。
[0315]
项目78.根据项目68
‑
77中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图14b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的晶形。
[0316]
项目79.根据项目1和2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是具有式(id)的化合物的碱金属盐。
[0317]
项目80.根据项目79所述的固体形式，其中所述固体形式是选自由以下组成的组的具有式(id)的化合物的碱金属盐：钾盐和钠盐。
[0318]
项目81.根据项目79
‑
80中任一项所述的固体形式，其中所述盐是具有式(id)的化合物的钾盐。
[0319]
项目82.根据项目81所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：3.0，9.0，12.6，13.6和15.0
°
。
[0320]
项目83.根据项目81
‑
82中任一项所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：3.0，9.0，12.6，13.6和15.0
°
。
[0321]
项目84.根据项目81
‑
83中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：17.1，18.0，18.4，18.8和19.4
°
。
[0322]
项目85.根据项目81
‑
82和84中任一项所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：3.0，9.0，12.6，13.6，15.0，17.1，18.0，18.4，18.8和19.4
°
。
[0323]
项目86.根据项目81
‑
85中任一项所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：3.0，9.0，12.6，13.6，15.0，17.1，18.0，18.4，18.8和19.4
°
。
[0324]
项目87.根据项目81
‑
82和84
‑
85中任一项所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：3.0，9.0，12.6，13.6，15.0，18.0，19.4，21.8，24.7，27.1，29.8，33.3，35.6，38.6和39.6
°
。
[0325]
项目88.根据项目81
‑
87中任一项所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：3.0，9.0，12.6，13.6，15.0，18.0，19.4，21.8，24.7，27.1，29.8，33.3，35.6，38.6和39.6
°
。
[0326]
项目89.根据项目81
‑
88中任一项所述的固体形式，其中所述钾盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的基本上如图15a中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0327]
项目90.根据项目81
‑
89中任一项所述的固体形式，其展现出如使用热重分析测量的，当从约20℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比小于约1％w/w的重量损失。
[0328]
项目91.根据项目81
‑
90中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图15b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的晶形。
[0329]
项目92.根据项目1、2和79
‑
80中任一项所述的固体形式，其中所述盐是具有式(id)的化合物的钠盐。
[0330]
项目93.根据项目92所述的固体形式，其中所述钠盐是具有式(id)的化合物的钠盐形式1。
[0331]
项目94.根据项目93所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：5.9，8.9，11.9，12.8，13.8
°
。
[0332]
项目95.根据项目93
‑
94中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：5.9，8.9，11.9，12.8，13.8
°
。
[0333]
项目96.根据项目94
‑
95中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：14.9，17.7，18.6，19.0和19.5
°
。
[0334]
项目97.根据项目93
‑
94和95
‑
96中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：5.9，8.9，11.9，12.8，13.8，14.9，17.7，18.6，19.0和19.5
°
。
[0335]
项目98.根据项目93
‑
97中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：5.9，8.9，11.9，12.8，13.8，14.9，17.7，18.6，19.0和19.5
°
。
[0336]
项目99.根据项目93
‑
94和96
‑
97中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：8.9，12.8，13.8，14.9，17.7，18.6，19.0，19.5，21.5，21.8，22.2，22.6，22.9，23.4和25.1
°
。
[0337]
项目100.根据项目93
‑
99中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：8.9，12.8，13.8，14.9，17.7，18.6，19.0，19.5，21.5，21.8，22.2，22.6，22.9，23.4和25.1
°
。
[0338]
项目101.根据项目93
‑
100中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的基本上如图16a中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0339]
项目102.根据项目93
‑
101中任一项所述的固体形式，其展现出如当使用热重分析测量时，当从约20℃加热至约175℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约2％w/w的重量损失。
[0340]
项目103.根据项目93
‑
102中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图16b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的晶形。
[0341]
项目104.根据项目92所述的固体形式，其中所述钠盐是具有式(id)的化合物的钠盐形式2。
[0342]
项目105.根据项目104所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：5.6，8.5，12.6，13.6，14.1
°
。
[0343]
项目106.根据项目104
‑
105中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：5.6，8.5，12.6，13.6，14.1
°
。
[0344]
项目107.根据项目105
‑
106中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：15.0，16.7，17.0，18.8和19.8
°
。
[0345]
项目108.根据项目104
‑
105和107中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：5.6，8.5，12.6，13.6，14.1，15.0，16.7，17.0，18.8和19.8
°
。
[0346]
项目109.根据项目104
‑
108中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：5.6，8.5，12.6，13.6，14.1，15.0，16.7，17.0，18.8和19.8
°
。
[0347]
项目110.根据项目104
‑
105和107
‑
108中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：5.6，8.5，12.6，13.6，14.1，15.0，17.0，18.8，19.8，21.0，23.4，28.5，34.3，37.3和38.5
°
。
[0348]
项目111.根据项目104
‑
110中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使
用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：5.6，8.5，12.6，13.6，14.1，15.0，17.0，18.8，19.8，21.0，23.4，28.5，34.3，37.3和38.5
°
。
[0349]
项目112.根据项目104
‑
111中任一项所述的固体形式，其中所述钠盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的基本上如图17a中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0350]
项目113.根据项目104
‑
112中任一项所述的固体形式，其展现出如当使用热重分析测量时，当从约20℃加热至约175℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约5％w/w的重量损失。
[0351]
项目114.根据项目104
‑
113中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图17b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的晶形。
[0352]
项目115.根据项目1
‑
2中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是具有式(id)的化合物的卤化物盐。
[0353]
项目116.根据项目1和115中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是选自由以下组成的组的具有式(id)的化合物的卤化物盐：具有式(id)的化合物的盐酸盐和氢溴酸盐。
[0354]
项目117.根据项目1和115
‑
116中任一项所述的固体形式，其中所述盐是具有式(id)的化合物的盐酸盐。
[0355]
项目118.根据项目115
‑
117中任一项所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：5.7，7.3，10.6，13.3，15.3
°
。
[0356]
项目119.根据项目115
‑
118中任一项所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：5.7，7.3，10.6，13.3，15.3
°
。
[0357]
项目120.根据项目118
‑
119中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：15.4，16.2，20.1，22.5和23.0
°
。
[0358]
项目121.根据项目115
‑
118和120中任一项所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：5.7，7.3，10.6，13.3，15.3，15.4，16.2，20.1，22.5和23.0
°
。
[0359]
项目122.根据项目115
‑
121中任一项所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：5.7，7.3，10.6，13.3，15.3，15.4，16.2，20.1，22.5和23.0
°
。
[0360]
项目123.根据项目115
‑
118和121中任一项所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：5.1，5.7，7.3，10.6，13.3，15.3，15.4，16.2，16.7，18.1，20.1，22.5，23.0，23.6和23.8
°
。
[0361]
项目124.根据项目115
‑
123中任一项所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过
使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：5.1，5.7，7.3，10.6，13.3，15.3，15.4，16.2，16.7，18.1，20.1，22.5，23.0，23.6和23.8
°
。
[0362]
项目125.根据项目115
‑
124中任一项所述的固体形式，其中所述盐酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的基本上如图18中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0363]
项目126.根据项目1和115
‑
116中任一项所述的固体形式，其中所述盐是具有式(id)的化合物的氢溴酸盐。
[0364]
项目127.根据项目126所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：12.5，13.9，14.5，15.6，18.6
°
。
[0365]
项目128.根据项目126
‑
127中任一项所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：12.5，13.9，14.5，15.6，18.6
°
。
[0366]
项目129.根据项目127
‑
128中任一项所述的固体形式，其中所述x射线粉末衍射图进一步包括一个或多个选自由以下组成的组的峰：在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：18.9，19.8，21.3，22.0和22.4
°
。
[0367]
项目130.根据项目126
‑
127和129中任一项所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：12.5，13.9，14.5，15.6，18.6，18.9，19.8，21.3，22.0和22.4
°
。
[0368]
项目131.根据项目126
‑
130中任一项所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：12.5，13.9，14.5，15.6，18.6，18.9，19.8，21.3，22.0和22.4
°
。
[0369]
项目132.根据项目126
‑
127和129
‑
131中任一项所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.2
°
2θ处的峰：12.5，13.9，14.5，15.6，18.6，18.9，19.8，21.3，22.0，22.4，23.3，24.4，25.5，28.2和28.9
°
。
[0370]
项目133.根据项目126
‑
132中任一项所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的xrpd表征的晶形，该xrpd包括在以下2θ
‑
角度
±
0.1
°
2θ处的峰：12.5，13.9，14.5，15.6，18.6，18.9，19.8，21.3，22.0，22.4，23.3，24.4，25.5，28.2和28.9
°
。
[0371]
项目134.根据项目126
‑
133中任一项所述的固体形式，其中所述氢溴酸盐具有通过使用cuk
ɑ
1辐射获得的基本上如图19中所描绘的xrpd表征的晶形。
[0372]
项目135.一种具有式(id)的化合物的固体形式，其选自由以下组成的组：如项目7
‑
19中所定义的dh1、如项目32
‑
42中所定义的hh，以及如项目80
‑
91中所定义的钾盐。
[0373]
项目136.一种具有式(id)的化合物的固体形式，其选自由以下组成的组：如项目7
‑
19中所定义的dh1以及如项目80
‑
91中所定义的钾盐。
[0374]
项目137.一种化合物(id)的两性离子的固体形式，所述固体形式展现出如使用热重分析测量的，当从约30℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约7.6％w/w的重量损失。
[0375]
项目138.一种化合物(id)的两性离子的固体形式，所述固体形式其中所述固体形式是通过基本上如图8b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的晶形。
[0376]
项目139.一种化合物(id)的两性离子的固体形式，所述固体形式展现出如使用热重分析测量的，当从约30℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比小于1％w/w的重量损失。
[0377]
项目140.一种化合物(id)的两性离子的固体形式，其中所述固体形式通过基本上如图9b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征。
[0378]
项目141.一种化合物(id)的两性离子的固体形式，其中所述固体形式展现出如使用热重分析测量的，当从约20℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约21％w/w的重量损失。
[0379]
项目142.一种化合物(id)的两性离子的固体形式，其中所述固体形式通过基本上如图10b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征。
[0380]
项目143.一种化合物(id)的两性离子的固体形式，其中所述固体形式展现出如使用热重分析测量的，当从约20℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约4％w/w的重量损失。
[0381]
项目144.一种化合物(id)的两性离子的固体形式，其中所述固体形式通过基本上如图14b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征。
[0382]
项目145.一种化合物(id)的固体形式，其中所述固体形式是展现出如使用热重分析测量的，当从约20℃加热至约150℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比小于约1％w/w的重量损失的钾盐。
[0383]
项目146.一种化合物(id)的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图15b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的钾盐。
[0384]
项目147.一种化合物(id)的固体形式，其中所述固体形式是展现出如当使用热重分析测量时，当从约20℃加热至约175℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约2％w/w的重量损失的钠盐形式。
[0385]
项目148.一种化合物(id)的两性离子的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图16b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)的钠盐形式。
[0386]
项目149.一种化合物(id)的固体形式，其中所述固体形式是展现出如当使用热重分析测量时，当从约20℃加热至约175℃(加热速度10℃/min)时，与初始重量相比约5％w/w的重量损失的钠盐形式。
[0387]
项目150.一种化合物(id)的固体形式，其中所述固体形式是通过基本上如图17b中所描绘的热重分析(使用加热速度10℃/min)表征的钠盐。
[0388]
项目151.根据项目1
‑
150中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用于治疗中。
[0389]
项目152.根据项目7
‑
19中任一项所述的dh1形式，其用于治疗中。
[0390]
项目153.根据项目80
‑
91中任一项所述的钾盐形式，其用于治疗中。
[0391]
项目154.根据项目1
‑
150中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用作药剂。
[0392]
项目155.根据项目7
‑
19中任一项所述的固体dh1形式，其用作药剂。
[0393]
项目156.根据项目80
‑
91中任一项所述的固体钾盐形式，其用作药剂。
[0394]
项目157.根据项目151
‑
156中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其中所述药剂是口服药剂，如用于口服施用的片剂或胶囊。
[0395]
项目158.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据项目1
‑
150中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0396]
项目159.根据项目158所述的药物组合物，其中所述固体形式是根据项目7
‑
19中任一项所述的具有式(id)的化合物的两性离子的二水合物dh1。
[0397]
项目160.根据项目158所述的药物组合物，其中所述固体形式是根据项目80
‑
91中任一项所述的具有式(id)的化合物的钾盐。
[0398]
项目161.根据实施例158
‑
160中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用。
[0399]
项目162.根据项目158
‑
161中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
[0400]
项目163.根据项目158
‑
162中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型。
[0401]
项目164.根据项目158
‑
163中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用的片剂或胶囊。
[0402]
项目165.根据项目158
‑
164中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂。
[0403]
项目166.根据项目158
‑
165中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含选自由以下组成的组的化合物：l
‑
dopa，屈昔多巴，foliglurax，mao
‑
b抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，comt抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或靶向α
‑
突触核蛋白、τ蛋白或a
‑
β蛋白的抗体。
[0404]
项目167.根据项目1
‑
150中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式，其用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
[0405]
项目168.根据项目167所述的用于使用的固体形式，其中所述固体形式是根据项目7
‑
19中任一项所述的具有式(id)的化合物的两性离子的二水合物dh1。
[0406]
项目169.根据项目167所述的用于使用的固体形式，其中所述固体形式是如项目80
‑
91中任一项所定义的具有式(id)的化合物的钾盐形式。
[0407]
项目170.根据项目167
‑
169中任一项所述的用于使用的具有式(id)的化合物的固体形式，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0408]
项目171.根据项目170所述的用于使用的固体形式，其中所述固体形式是根据项目7
‑
19中任一项所述的具有式(id)的化合物的两性离子的二水合物dh1，并且其中所述神
经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0409]
项目172.根据项目170所述的用于使用的固体形式，其中所述固体形式是如项目80
‑
91中任一项所定义的具有式(id)的化合物的钾盐形式，并且其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0410]
项目173.根据项目167
‑
172中任一项所述的用于使用的固体形式，其中所述固体形式待与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
[0411]
项目174.根据项目167
‑
173中任一项所述的用于使用的固体形式，其中所述固体形式待与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l
‑
dopa，屈昔多巴，foliglurax，mao
‑
b抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，comt抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或待与靶向α
‑
突触核蛋白、τ蛋白或a
‑
β蛋白的抗体组合使用。
[0412]
项目175.根据项目167
‑
174中任一项所述的用于使用的固体形式，其中所述治疗是通过口服施用所述化合物进行的。
[0413]
项目176.根据项目167
‑
175中任一项所述的用于使用的固体形式，其中所述化合物包含在口服药物组合物中，如用于口服施用的片剂或胶囊。
[0414]
项目177.一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据项目1
‑
150中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式。
[0415]
项目178.根据项目177所述的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据项目7
‑
19中任一项所述的具有式(id)的化合物的两性离子的二水合物。
[0416]
项目179.根据项目177所述的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如项目80
‑
91中任一项所定义的具有式(id)的化合物的钾盐形式的固体形式。
[0417]
项目180.根据项目177
‑
179中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0418]
项目181.根据项目177和180中任一项所述的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据项目7
‑
19中任一项所述的具有式(id)的化合物的两性离子的二水合物，并且其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0419]
项目182.根据项目177、179和180所述的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如项目80
‑
91中任一项所定义的具有式(id)的化合物的钾盐形式的固体形式，并且其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0420]
项目183.根据项目177
‑
182中任一项所述的方法，其中化合物(id)的所述固体形式与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
[0421]
项目184.根据项目177
‑
183中任一项所述的方法，其中化合物(id)的所述固体形式与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l
‑
dopa，屈昔多巴，foliglurax，mao
‑
b抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，comt抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或
依匹哌唑；或与靶向α
‑
突触核蛋白、τ蛋白或a
‑
β蛋白的抗体组合使用。
[0422]
项目185.根据项目177
‑
184中任一项所述的方法，其中所述施用是通过口服途径来进行的。
[0423]
项目186.根据项目177
‑
185中任一项所述的方法，其中所述固体形式包含在口服药物组合物中，如用于口服施用的片剂或胶囊。
[0424]
项目187.根据项目1
‑
150中任一项所述的具有式(id)的化合物的固体形式用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
[0425]
项目188.根据项目187所述的用途，对其中所述固体形式是根据项目7
‑
19中任一项所述的具有式(id)的化合物的两性离子dh1。
[0426]
项目189.根据项目187所述的用途，对其中所述固体形式是如项目80
‑
91中任一项所定义的具有式(id)的化合物的钾盐形式。
[0427]
项目190.根据项目172
‑
174中任一项所述的用途，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
[0428]
项目191.根据项目187
‑
190中任一项所述的用途，其中所述药剂与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
[0429]
项目192.根据项目187
‑
191中任一项所述的用途，其中所述药剂与选自由以下组成的组的化合物组合使用：l
‑
dopa，屈昔多巴，foliglurax，mao
‑
b抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，comt抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或与靶向α
‑
突触核蛋白、τ蛋白或a
‑
β蛋白的抗体组合使用。
[0430]
项目193.根据项目187
‑
192中任一项所述的用途，其中所述药剂是口服药剂，如用于口服施用的片剂或胶囊。
[0431]
本文所引用的所有文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用以其全文特此并入，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用并入并且以其全文在本文阐述(至法律允许的最大程度)。
[0432]
标题和副标题在本文中仅为方便而使用，并且不应以任何方式被解释为限制本发明。
[0433]
除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用涉及一种或多种要素的术语如“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”或“含有(containing)”的本发明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的本发明的类似一方面或多方面的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解为也描述由那个要素组成的组合物)。
[0434]
除非另外指示，否则在本说明书中使用的任何及所有实例或示例性语言(包括“例如”(for instance)、“例如”(for example、e.g.)及“因此(as such)”均仅旨在更好地阐明本发明，并且不对发明的范围造成限制。
[0435]
应理解的是，本文提到的本发明的不同方面、实施例、项目、实施方式以及特征可以单独地或以任何组合要求保护。
[0436]
如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修改及等同。
[0437]
实验部分
[0438]
实例1：化合物(id)的制备
[0439]
具有式(id)的化合物可以通过以下描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修饰来制备。在本文中使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，如在标准参考书籍(如“compendium of organic synthetic methods[有机合成方法纲要],i
‑
xii卷”(威利国际科学公司(wiley
‑
interscience)出版))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
[0440]
这些方案是可用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不旨在以任何方式约束本发明的范围。
[0441]
将例如可以如在wo 2009/026934中所披露制备的化合物(i)用作本发明的化合物的合成中的中间体。
[0442]
wo 2019101917进一步披露了用于制备化合物(id)的方法。
[0443]
lc
‑
ms方法
[0444]
使用以下鉴定的方法获得分析的lc
‑
ms数据。
[0445]
方法550：在沃特世公司aquity uplc
‑
ms上运行lc
‑
ms，其由以下组成：包括柱管理器的沃特世公司aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、pda检测器(在254nm下操作)、els检测器以及配备有以正离子模式操作的appi源的tq
‑
ms。
[0446]
lc
‑
条件：柱是acquity uplc beh c18 1.7μm；2.1x50mm，在60℃下以1.2ml/min的由水+0.05％三氟乙酸(a)和乙腈/水(95:5)+0.05％三氟乙酸组成的二元梯度操作。
[0447]
梯度(线性)：
[0448][0449]
方法551：在沃特世公司aquity uplc
‑
ms上运行lc
‑
ms，其由以下组成：包括柱管理器的沃特世公司aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、pda检测器(在254nm下操作)、els检测器以及配备有以正离子模式操作的appi源的tq
‑
ms。
[0450]
lc
‑
条件：柱是acquity uplc hss t3 1.8μm；2.1x50mm，在60℃下以1.2ml/min的由水+0.05％三氟乙酸(a)和乙腈/水(95:5)+0.05％三氟乙酸组成的二元梯度操作。
[0451]
梯度(线性)：
[0452][0453]
方法555：在沃特世公司aquity uplc
‑
ms上运行lc
‑
ms，其由以下组成：包括柱管理器的沃特世公司aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、pda检测器(在254nm下操作)、els检测器以及配备有以正离子模式操作的appi源的tq
‑
ms。
[0454]
lc
‑
条件：柱是acquity uplc beh c18 1.7μm；2.1x150mm，在60℃下以0.6ml/min的由水+0.05％三氟乙酸(a)和乙腈/水(95:5)+0.05％三氟乙酸组成的二元梯度操作。
[0455]
梯度(线性)：
[0456][0457]
制备型lcms使用以下鉴定的方法进行。
[0458]
使用联用的质谱/uv检测的沃特世公司的自动纯化系统。
[0459]
柱：sunfire 30x100mm，5um颗粒。在40℃下以90ml/min的由水+0.05％三氟乙酸(a)和乙腈/水(3:5)+0.05％三氟乙酸组成的二元梯度操作。
[0460]
梯度(线性)：
[0461][0462]
highres ms在bruker compact qtof上运行，该bruker compact qtof配备有以正模式或负模式操作的电喷射。使用直接输注并且用甲酸钠进行校准。
[0463]
将化合物(id)与以下所述的化合物(id')一起制备，并且在最后一步中将两种化合物彼此分离。
[0464][0465]
实例2：用于制备化合物(id)和(id')的中间体的制备
[0466]
中间体：
[0467]
(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑7‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
醇和(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑6‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
醇。
[0468][0469]
在氮气氛下在室温下将(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑
6,7
‑
二醇，盐酸盐(2.21g，7.43mmol)悬浮在二氯甲烷(80ml)中，添加n,n
‑
二异丙基乙胺(4.44g，6.0ml，34.4mmol)，随后添加三异丙基甲硅烷基氯(2.73g,3.0ml,14.16mmol)，并且在室温下将混合物搅拌92小时。添加10ml meoh，并且将粗混合物蒸发，与二氯甲烷/庚烷共蒸发两次，重新溶解在二氯甲烷中，并且在助滤剂上直接蒸发，并且通过柱色谱法(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯/三乙胺，100:0:0
‑
35:60:5)纯化，得到3.14g呈油状物的(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑7‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
醇(3.14g)和(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑6‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
醇的混合物。
[0470]
nmr(cdcl3)显示了甲硅烷基化的异构体的>30:1混合物。
[0471]
中间体：
[0472]
((4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑7‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)碳酸叔丁酯[a]和((4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑6‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基)碳酸叔丁酯[b]。
[0473][0474]
在氮气氛下，将来自以上步骤的混合物，(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑7‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
醇和(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑6‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
醇(2.94g，7.04mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，并且冷却至0℃。添加吡啶(6.00ml)，随后添加二碳酸二叔丁酯(6.30g)，并且使反应混合物在3
‑
4小时内温热至室温，并且然后在室温下搅拌过夜。添加10ml meoh并且将反应混合物蒸发，与二氯甲烷/正庚烷共蒸发两次，溶解在二氯甲烷中，并且在助滤剂上蒸发。
[0475]
通过柱色谱法(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯/三乙胺，100:0:0
–
75:20:5)纯化，得到呈油状物的((4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑7‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)碳酸叔丁酯[a]和((4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑6‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基)碳酸叔丁酯[b]的混合物(3.6g)。
[0476]
nmr(cdcl3)在干燥后显示为区域异构体的混合物。
[0477]
中间体：
[0478]
(4ar,10ar)
‑6‑
((叔丁氧基羰基)氧基)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基乙酸酯和(4ar,10ar)
‑7‑
((叔丁氧基羰基)氧基)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基乙酸酯。
[0479][0480]
在氮气氛下在0℃下将((4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑7‑
((三异丙基甲硅烷基)氧基)
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)碳酸叔丁酯(3.600g，6.95mmol)(来自以上步骤的[a]:[b]的混合物)溶解在thf(150ml)中，添加三乙胺三氢氟酸盐(2.97g，3.00ml，18.42mmol)，并且在0℃下搅拌混合物。在0℃下3小时后，在0℃下直接将吡啶(10.0ml，124mmol)和乙酸酐(4.33g，4.00ml，42.4mmol)添加至反应混合物，并且使反应混合物温热至室温。在16小时后，添加20ml meoh，并且将反应混合物蒸发，重新溶解在二氯甲烷/正庚烷中，并且在助滤剂上蒸发，随后通过干燥柱真空色谱法纯化，得到呈油状物/泡沫状物的(4ar,10ar)
‑6‑
((叔丁氧基羰基)氧基)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基乙酸酯和(4ar,10ar)
‑7‑
((叔丁氧基羰基)氧基)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基乙酸酯。
[0481]
lcms(方法550)，rt＝0.56分钟，[m+h]
+
＝404m/z。
[0482]
中间体：
[0483]
(2s,3r,4s,5s,6s)
‑2‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
乙酰氧基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)
‑6‑
(甲氧羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三基三乙酸酯，和(2s,3r,4s,5s,6s)
‑2‑
(((4ar,10ar)
‑6‑
乙酰氧基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基)氧基)
‑6‑
(甲氧羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三基三乙酸酯。
[0484][0485]
在氮气氛下在室温下将(4ar,10ar)
‑6‑
((叔丁氧基羰基)氧基)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基乙酸酯(2.489g，6.17mmol)(假设是(4ar,10ar)
‑6‑
((叔丁氧基羰基)氧基)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基乙酸酯和(4ar,10ar)
‑7‑
((叔丁氧基羰基)氧基)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基乙酸酯的混合物)溶解在二氯甲烷(60ml)中，添加(2s,3r,4s,5s,6s)
‑6‑
(甲氧羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
2,3,4,5
‑
四基四乙酸酯(7.529g，20.01mmol)，随后添加三氟化硼乙醚(6.72g，6.0ml，47.3mmol)，并且在室温下将混合物搅拌5天。将混合物用二氯甲烷和meoh稀释，并且
在助滤剂上蒸发。通过干燥柱真空色谱法纯化，以得到呈泡沫状物/固体的(2s,3r,4s,5s,6s)
‑2‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
乙酰氧基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)
‑6‑
(甲氧基羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三基三乙酸酯和(2s,3r,4s,5s,6s)
‑2‑
(((4ar,10ar)
‑6‑
乙酰氧基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基)氧基)
‑6‑
(甲氧基羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三基三乙酸酯的混合物(4.37g)。
[0486]
lc
‑
ms(方法555)，rt＝1.94分钟，[m+h]
+
＝620m/z。
[0487]
(id)
[0488]
(2s,3s,4s,5r,6s)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
甲酸，以及
[0489]
(id’)：
[0490]
(2s,3s,4s,5r,6s)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(((4ar,10ar)
‑6‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基)氧基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
甲酸，并且
[0491][0492]
将(2s,3r,4s,5s,6s)
‑2‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
乙酰氧基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)
‑6‑
(甲氧基羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三基三乙酸酯和(2s,3r,4s,5s,6s)
‑2‑
(((4ar,10ar)
‑6‑
乙酰氧基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基)氧基)
‑6‑
(甲氧基羰基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三基三乙酸酯的混合物(3.82g，6.17mmol)溶解在meoh(100ml)和水(20ml)中，冷却至0℃，添加氰化钾(7.295g，112mmol)，并且使悬浮液缓慢温热至室温持续17.5小时。将粗混合物在助滤剂上蒸发、并且干燥。将粗混合物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/meoh/水100:0:0
–
0:50:50)纯化，得到5
‑
6:1比率的(id’)和(id)。通过制备型lcms分离混合物。
[0493]
将收集的含有(id’)的峰1级分合并，蒸发，并且与另一批次的186mg(id’)
‑
tfa(其已经使用meoh以类似方式制备，蒸发，并且干燥，得到固体)合并。将(id’)重新悬浮在10ml etoh中，并且添加100ml mtbe，并且在室温下将所得悬浮液搅拌8小时，将悬浮液过滤，并且将沉淀物用2x10ml mtbe洗涤并且在真空烘箱中干燥过夜，以得到(id’)1.601g，呈对应于(2s,3s,4s,5r,6s)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(((4ar,10ar)
‑6‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑7‑
基)氧基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
甲酸的固体。
[0494]
将收集的含有(id)的峰2级分合并，蒸发，用meoh转移至更小的烧瓶中，蒸发，重新溶解在大约12ml meoh中，并且通过制备型lcms重新纯化，并且蒸发，以得到泡沫状物/固体。将适当的级分收集，蒸发，用meoh转移至更小的烧瓶中，并且蒸发，并且与另一批次的40.7mg(id)(其已经以类似方式制备)合并。将合并的批次溶解在2.5ml etoh中，添加25ml mtbe，并且在室温下搅拌悬浮液。8小时后，过滤悬浮液并且将沉淀物用2x2.5ml mtbe洗涤，
并且在真空烘箱中干燥过夜，以得到呈固体的362.2mg的(id)。将(id)悬浮在大约10ml etoh中，添加50ml mtbe，并且在室温下搅拌悬浮液，并且在19小时后过滤，并且将沉淀物用2x10ml mtbe洗涤，并且在真空烘箱中在40℃下干燥，以得到呈固体的(2s,3s,4s,5r,6s)
‑
3,4,5
‑
三羟基
‑6‑
(((4ar,10ar)
‑7‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑6‑
基)氧基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑2‑
甲酸(id)(0.279g)。
[0495]
(id’)
[0496]
lcms(方法551)，rt＝0.37分钟，[m+h]
+
＝438.1m/z。
[0497]1h nmr(600mhz,甲醇
‑
d4)δ7.02(d,j＝8.4hz,1h),6.65(d,j＝8.4hz,1h),4.73(d,j＝7.7hz,1h),3.89(d,j＝9.7hz,1h),3.68
‑
3.58(m,2h),3.54(dd,j＝9.3,7.7hz,1h),3.49(t,j＝9.1hz,1h),3.47
‑
3.36(m,2h),3.30(dt,j＝11.2,5.6hz,1h),3.21
‑
3.11(m,3h),2.85(dd,j＝15.4,11.3hz,1h),2.35(dd,j＝17.6,11.5hz,1h),2.12
‑
2.02(m,2h),2.02
‑
1.84(m,3h),1.81
‑
1.71(m,1h),1.49(qd,j＝13.0,3.7hz,1h),1.09(t,j＝7.3hz,3h)。
[0498]
(id)
[0499]
lcms(方法551)，rt＝0.39分钟，[m+h]
+
＝438.1m/z。
[0500]1h nmr(600mhz,甲醇
‑
d4)δ6.87(d,j＝8.3hz,1h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),4.62(d,j＝7.9hz,1h),3.75(dd,j＝17.7,4.9hz,1h),3.66
‑
3.62(m,2h),3.61
‑
3.51(m,2h),3.50
‑
3.35(m,3h),3.31
‑
3.22(m,1h),3.14(qd,j＝12.7,4.0hz,2h),2.83(dd,j＝15.2,11.3hz,1h),2.37(dd,j＝17.7,11.7hz,1h),2.12(d,j＝13.4hz,1h),2.08
‑
2.00(m,1h),1.98
‑
1.83(m,3h),1.81
‑
1.71(m,1h),1.44(qd,j＝13.2,3.9hz,1h),1.09(t,j＝7.3hz,3h)。
[0501]
实例3：本发明的示例性固体形式的制备
[0502]
本发明实例描述了用于本发明的固体形式的制备方法和固体形式关于x射线粉末衍射图(xrpd)和热重分析(tga)的表征。使用如下所述的方法进行表征。
[0503]
xrpd：
[0504]
x射线粉末衍射图是在panalytical x’pert pro x射线衍射仪上使用cuk
α1
辐射测量的。使用x’celerator检测器以反射模式在2θ范围2
‑
40
°
或3
‑
40中测量样品。
[0505]
选定的峰：
[0506]
峰是通过使用来自帕纳科公司(panalytical)的程序“highscore plus”对衍射图进行峰搜索而找到的。下表2(a)中列出了选择作为化合物特征的10个峰，以及每种化合物的15个强度最高的峰(b)。衍射数据以
±
0.1
°
指示。众所周知，由于优选的取向效应，相同固体形式的批次表征之间的相对强度可能有相当大的不同。
[0507]
表2：固体形式和xrpd峰的概述
[0508]
[0509][0510]
tga：
[0511]
使用ta
‑
仪器discovery tga测量热重分析(tga)。将1
‑
10mg样品在敞口锅中在氮流下以10
°
/min加热。样品尺寸为约2
‑
6.4mg。
[0512]
化合物(id)的二水合物(dh1)的制备：
[0513]
实例a)：
[0514]
向250ml 1
‑
颈圆底烧瓶中装入化合物(id)(4.0g，包括一些水合水)、水(12ml)和乙醇(12ml)。将白色悬浮液加热至75℃，其中获得澄清溶液。将溶液冷却至55℃。在50℃
‑
55℃下在10分钟内添加乙醇(56ml)。将悬浮液在50℃下搅拌过夜。将悬浮液在6小时内冷却至23℃并过滤。将滤饼用乙醇(2x10ml)洗涤两次。将白色滤饼转移到干燥托盘中并在通风橱中空气干燥1天至恒重。产量：3.8克dh1。
[0515]
实例b)：
[0516]
向5l 3
‑
颈圆底烧瓶中装入化合物(id)(197g，包括一些水合水)、水(0.60l)和乙醇(0.60l)。将白色悬浮液加热至回流，其中获得澄清溶液。将溶液保持在回流下持续30分钟，并然后在35分钟内冷却至54℃。在54℃下，一次性添加化合物(id)的二水合物(dh1)(6.9g)在乙醇(0.10l)中的浆料，随后添加另外的乙醇(0.10l)。在5分钟内将所得悬浮液的温度从52℃升高至54℃，随后在17分钟内添加乙醇(1.60l)，在添加期间将悬浮液的温度保持在53℃
‑
55℃下。将悬浮液在53℃下搅拌1小时，并然后缓慢地过夜冷却至23℃。过滤悬浮液，并所得滤饼用乙醇(2
×
0.40l)洗涤两次。将白色滤饼转移到干燥托盘中并在通风橱中空气干燥2天至恒重。产量：188gdh1。
[0517]
制备的dh1通过xrpd(参见表2和图8)和tga(参见图8)表征。
[0518]
化合物(id)的无水物(ah1)的制备：
[0519]
实例a)
[0520]
在配备有搅拌棒的500ml圆底烧瓶中，将8.8g化合物(id)(来自其他批次的蒸发母液)悬浮在9:1etoh/h2o(90ml)中并温热至95℃。将悬浮液在95℃下搅拌(320rpm)1小时20分钟。然后关闭热浴并将混合物搅拌(320rpm)2h直到浴达到室温。通过真空过滤收集沉淀物并用etoh(2
×
50ml)洗涤烧瓶/滤饼。将所得固体在滤垫上干燥(真空运行)1小时，然后刮到结晶盘中并空气干燥48小时。产量：7.4g ah1。
[0521]
实例b)
[0522]
向250ml 1
‑
颈圆底烧瓶中装入化合物(id)(3.0g)、水(9ml)和乙醇(9ml)。将悬浮液加热至75℃，其中获得澄清溶液。将溶液冷却至55℃。在50℃
‑
55℃下在15分钟内添加乙醇(162ml)。在乙醇添加期间观察到沉淀。将悬浮液在50℃下搅拌过夜。将悬浮液在6小时内冷却至23℃并过滤。将滤饼用乙醇(2x10ml)洗涤两次。将滤饼转移到干燥托盘中并在通风橱中空气干燥1天至恒重。产量：2.7g ah1。
[0523]
制备的ah1通过xrpd(参见表2和图9a)和tga(参见图9b)表征。
[0524]
化合物(id)的七水合物(hh)的制备
[0525]
化合物(id)的七水合物(hh)通过从水中沉淀制备。在如以上实例b中制备的45.5mg化合物(id)的dh1添加至0.5ml水中并振摇约2分钟。将湿晶体从溶液中去除并通过xrpd分析，示出形成了hh(参见表2和图10a)。将hh进一步通过tga(参见图10b)分析。
[0526]
化合物(id)的形式a的制备：
[0527]
形式a是通过在室温下在约5％rh下储存化合物(id)的七水合物(hh)获得的。
[0528]
制备的化合物(id)的形式a通过xrpd(参见表2和图11)表征。
[0529]
化合物(id)的形式b的制备：
[0530]
形式b是通过在室温下在约10％rh下储存化合物(id)的七水合物(hh)获得的。
[0531]
制备的化合物(id)的形式b通过xrpd(参见表2和图12)表征。
[0532]
化合物(id)的形式c的制备：
[0533]
形式c是通过在室温下在约15％rh下储存化合物(id)的七水合物(hh)获得的。
[0534]
制备的化合物(id)的形式c通过xrpd(参见表2和图13)表征。
[0535]
化合物(id)的一水合物(mh1)的制备：
[0536]
(mh1)是通过将(dh1)加热至105℃并随后在环境条件下吸水以得到一水合物而形成的。它还是通过将(dh1)在室温下干燥至0％rh，并随后在环境条件下吸水而获得的。
[0537]
制备的mh1通过xrpd(参见表2和图14a)和tga(参见图14b)表征。
[0538]
化合物(id)的钾盐的制备：
[0539]
在具有磁力搅拌棒的25ml圆底烧瓶中装入化合物(id)的七水合物(0.50g)。然后，添加水(0.5ml)和氢氧化钾水溶液(0.11g，0.075ml，0.90mmol，46％(w/w))，并且混合物变成浆料。将混合物加热至80℃，然后冷却到50℃
‑
60℃。添加另外的水(0.2ml)，产生几乎澄清的溶液。滴加i
‑
proh(1.5ml)，首先获得澄清溶液，然后沉淀出白色固体。将温度升至80℃并获得澄清溶液。滴加i
‑
proh(2.5ml)，然后将混合物温热至回流并蒸馏出1
‑
2ml，并添加i
‑
proh(1
‑
2ml)，并将蒸馏/添加重复一次。将混合物缓慢冷却至5℃并过滤，得到0.41g的化合物(id)的钾盐。
[0540]
制备的钾盐通过xrpd(参见表2和图15a)和tga(参见图15b)表征。
[0541]
化合物(id)的钠盐形式1的制备：
[0542]
在具有磁力搅拌棒的25ml圆底烧瓶中装入(id)的七水合物(0.5g)。然后，添加水(0.500ml)和naoh(0.083ml，10.8摩尔)，并且混合物变成浆料)。将混合物加热至50℃，然后添加另外的水(0.500ml)，产生澄清溶液。将温度升至80℃，并滴加i
‑
proh(3.50ml)，并沉淀出凝胶状固体。将混合物搅拌30分钟，并然后使其缓慢冷却至室温，并然后冷却至5℃。然后，通过非常缓慢的过滤(过滤持续至少6小时的时间段)分离沉淀物，并用2
×
0.5ml iproh洗涤沉淀物。将固体在真空烘箱中在40℃下干燥过夜。这得到呈固体的化合物(id)的钠盐(0.35g)。
[0543]
制备的钠盐形式1通过xrpd(参见表2和图16a)和tga(参见图16b)表征。
[0544]
化合物(id)的钠盐形式2的制备：
[0545]
将51.73mg添加到70μl水中并将混合物加热至60℃以溶解，然后添加150μl iproh。然后将混合物加热至60℃，添加250μl iproh并将混合物加热至60℃。在室温下静置后，出现沉淀。吸出液体并将固体部分置于90℃下，其产生部分溶解，因此再次将其从热量中移除并获得钠盐形式2。
[0546]
制备的钠盐形式2通过xrpd(参见表2和图17a)和tga(参见图17b)表征。
[0547]
化合物(id)的盐酸盐的制备：
[0548]
称重大约500mg的化合物(id)的七水合物，并然后在3.75ml的ipa中浆化，并将1.05当量的hcl添加到2.5ml ipa中。api/抗衡离子/溶剂的混合物在环境与40℃之间以4小时循环进行温度循环。在大约1天后观察到在40℃下溶解并在环境下含有少量胶状材料的制剂。使实验在环境温度下蒸发。在不完全蒸发并使用ipa 500μl ipa重新浆化后，该材料呈现胶状。
[0549]
用较少的ipa重新进行了放大制备，称重大约500mg的化合物(id)的七水合物，并然后在0.9ml的ipa中浆化，并将1.05当量的hcl添加到2.5ml ipa中。api/抗衡离子/溶剂的
混合物在环境与40℃之间以4小时循环进行温度循环。在大约1天之后由于存在有限的固体，使制剂在环境下蒸发。不完全蒸发后，用刮刀刮下材料，通过离心过滤分离并在环境温度下真空干燥大约20小时。
[0550]
制备的盐酸盐通过xrpd(参见表2和图18)表征。
[0551]
化合物(id)的氢溴酸盐的制备：
[0552]
称重大约500mg的化合物(id)的七水合物，并在3.75ml的ipa中浆化，并将1.05当量的hbr添加到2.5ml ipa中。api/抗衡离子/溶剂的混合物在环境与40℃之间以4小时循环进行温度循环持续大约3天。
[0553]
制备的氢溴酸盐通过xrpd(参见表2和图19)表征。
[0554]
实例4：选择的固体形式的稳定性研究
[0555]
对化合物(id)的七水合物(hh)、二水合物(dh1)和钾盐(k
+
盐)进行稳定性研究。这些物质单独包装在密封的聚乙烯袋中，纸箱作为二次包装材料。在稳定性期间，测试不同批次的视觉外观、测定(无水，即计算为无水化合物)、杂质和含水量。此外，在选定的时间点如实例3中所述进行xrpd。
[0556]
此外，对化合物(id)的七水合物(hh)、二水合物(dh1)和钾盐(k
+
盐)进行应力稳定性研究。对于应力稳定性研究，将物质储存在40℃/75％rh、60℃和60℃/80％rh下黑暗中的开口盘中。
[0557]
以下方法用于表征：
[0558]
lc
‑
uv方法(测定和杂质)
[0559]
lc
‑
uv是在由agilent 1200hplc或包括自动进样器和dad检测器(在278nm下操作)的等效物组成的agilent hplc上运行。
[0560]
lc
‑
条件：柱是synergi polar
‑
rp 4μm；4.6x150mm，在40℃以1.0ml/min的二元梯度操作，该二元梯度由以下组成：水/乙腈+2ml tfa/ml(90:100)(a)和水/乙腈+2ml tfa/ml(35:65)(b)。
[0561]
梯度：
[0562][0563][0564]
杂质的量被确定为杂质峰面积相对于主峰面积的％。
[0565]
卡尔费休测定(水分测定)
[0566]
根据欧洲药典第2.5.32章(metrohm 874oven sample processor和metrohm 851kf coulometer)，通过库仑卡尔费休滴定法测定含水量。通过将样品加热到150℃来蒸发水分，并将水蒸气通过氮气转移到滴定室中，其中使用hydranal coulomat ag oven(货号34739)滴定试剂将其滴定至终点。
[0567]
结果
[0568]
稳定性
[0569]
看到对于化合物(id)的七水合物(hh)、钾盐(k
+
盐)和二水合物(dh1)，如通过lc
‑
uv测定的降解低于0.1％。对于七水合物(hh)，看到视觉外观、含水量和物理形式(xrpd)的变化。在40℃/75％rh下3个月后，七水合物的外观变为略为灰色并变为二水合物。在25℃/60％rh下，除了物理形式的明显变化外，还看到随着时间的推移颜色的轻微变化。结果在下表3中呈现。
[0570]
表3：化合物(id)的两性离子的hh的稳定性
[0571][0572][0573]
np：未进行的
[0574]
对于钾盐，结果示出样品保持与通过xrpd确定的相同物理形式。然而，观察到含水量的一些变化，并且在稳定性测试期间还观察到棕色结块的形成。化合物(id)的钾盐的结果汇总在下表4中示出。
[0575]
表4：化合物(id)的钾盐的稳定性
[0576][0577][0578]
np：未进行的，α形式：k
+
盐形式如表2所示。
[0579]
对于二水合物，在40℃/75％rh下和25℃/60％rh下持续6个月稳定性测试中，没有看到外观、含水量或物理形式(xrpd)的变化。甚至在25℃/60％rh下10个月后，物理外观和
含水量中也未观察到任何变化。化合物(id)的二水合物的结果汇总在下表5中示出。
[0580]
表5：化合物(id)的两性离子的二水合物的稳定性
[0581][0582]
np：未进行的稳定性研究的结果表明，化合物(id)的两性离子的二水合物(dh1)在物理外观、含水量和物理形式下方面具有最佳稳定性，如在40℃/75％rh和25℃/60％rh下持续6个月测量的。
[0583]
应力稳定性
[0584]
如上所述进行应力稳定性测试，并且基于上述lc
‑
uv方法确定降解产物的量。
[0585]
储存6个月后的杂质总和在下表6中示出。
[0586]
表6：应力稳定性
[0587][0588]
*七水合物已经在40℃/75％rh和60℃/80％rh下变成二水合物。在60℃下，七水合物已经变成形式a。
[0589]
从表6中的应力稳定性测试结果可以看出，测试的固体形式在化学降解方面相对稳定，特别是二水合物和钾盐。
[0590]
实例5：选择的固体形式的进一步稳定性研究
[0591]
以下实例描述了化合物(id)的七水合物(hh)、二水合物(dh1)和化合物(id)的钾盐的进一步表征。
[0592]
dvs
[0593]
动态蒸气吸附(dvs)进一步用于评估选择的固体形式。吸湿性和脱水行为可以通过dvs分析进行研究。dvs实验使用来自surface measurement systems公司的dvs advantage 01仪器进行。4
‑
10mg固体形式的样品用于分析。在以约5％
‑
10％rh的梯级在约0％至约90％之间改变相对湿度的同时监测目标固体的水吸收/解吸。
[0594]
图20和图21示出了dh1和k
+
盐的所得曲线。
[0595]
对于dh1，dvs分析示出dh1的含水量在湿度范围5％
‑
90％rh内非常稳定。低于0.1％的水被吸收或解吸。
[0596]
对于化合物(id)的钾盐形式(k
+
盐)，dvs示出在80％rh下重量逐渐变化至0.6％，在90％rh下进一步变化至1％。仅在95％rh下观察到重量稳定增加，但是从曲线中可以看出，一旦湿度再次降低，水就解吸。第二循环的曲线示出与第一循环相同的行为，因此晶格没有发生变化，并且盐对湿度变化是稳定的。
[0597]
七水合物(hh)的dvs分析表明，七水合物在20％rh与95％rh之间的湿度下吸收和解吸水而不改变晶形。在湿度低于20％时，七水合物(hh)变成其他水合程度较低的形式，并且不会变回七水合物，除非材料暴露在高湿度下。
[0598]
因此，从dvs分析可以得出结论，dh1在5％
‑
80％rh之间的湿度范围内是非吸湿性的。
[0599]
研磨和加压
[0600]
化合物(id)的hh
[0601]
使用研钵和研杵将七水合物的样品手工研磨2分钟，并随后通过xrpd分析。
[0602]
将xrpd与研磨前的xrpd进行比较。研磨后，反射变得更宽一些，并且无定形的光晕变得可视。经研磨的样品在95％rh下储存1周，并且随后的xrpd分析示出反射与研磨前的初始样品一致。因此，七水合物在储存后恢复结晶。
[0603]
化合物(id)的dh1
[0604]
用研钵和研杵将化合物(id)的dh1样品手工研磨2分钟，并将样品用300psi加压5分钟。
[0605]
随后，通过xrpd分析样品。与研磨和压力测试之前的初始样品的xrpd相比，处理后的xrpd没有示出结晶度降低的迹象。
[0606]
此外，研磨化合物(id)的dh1的另一个样品。碾磨样品的xrpd与未碾磨材料相比未示出xrpd图案的任何差异。因此，xrpd的对比示出dh1样品的结晶度没有明显变化。
[0607]
因此得出结论，化合物(id)的dh1对物理应力非常稳定。
[0608]
化合物(id)的钾盐
[0609]
将实例3的如表2中所述的k
+
盐形式的样品用研钵和研杵研磨或在ir压机中压制5分钟。处理后通过xrpd分析样品。随后，将样品置于95％rh下持续1周并通过xrpd再分析。
[0610]
结果：研磨导致xrpd反射的严重加宽，但随后暴露于高湿度下再次导致尖锐的反射。暴露于高压也导致xrpd反射的一些加宽，尽管程度小于研磨。暴露在潮湿环境中恢复尖锐的反射。因此，k
+
盐形式在高湿度下储存后恢复结晶度。
[0611]
总之，本实例的dvs和研磨研究示出，化合物(id)的两性离子的二水合物是最稳定的固体形式，因为它是非吸湿性的，并且在研磨和加压后测试时也发现是稳定的。
[0612]
实例6至10：化合物(id)的体外和体内表征
[0613]
实例6a：在大鼠和人类肝细胞中，具有式(id)的化合物的转化
[0614]
将化合物(id)以1μg/ml与悬浮在具有hepes(4
‑
(2
‑
羟乙基)
‑1‑
哌嗪乙磺酸)的dmem(杜氏改良培养基(dulbecco's modified eagle medium))(在ph 7.4下)中的来自人类或大鼠的肝细胞一起孵育。孵育下的细胞浓度为1x106个活细胞/ml。在37℃下，在玻璃管中进行孵育，其中总孵育体积3.5ml，并且对于每个测试项目，进行双份孵育。将3.5ml的肝
细胞悬浮液在设置为37℃的水浴中平衡10分钟，之后在通过添加3.5μl的在dmso(二甲亚砜)中的测试项目的储备溶液，并且轻轻反转这些管，开始孵育。孵育中的最终溶剂浓度为0.1％dmso。在确保肝细胞悬浮液的均匀性后，在0.25、5、15、30和60分钟的预定时间点，从孵育取出600μl的样品。将取出的体积添加至1ml nunc cryo管中，这些管在包含0.5m柠檬酸中的60μl的冰冷抗坏血酸(100mg/ml)和30μl的冰冷100mm葡糖二酸1.4内酯的湿冰上。混合这些管，并且添加35μl的冰冷20％甲酸的溶液。充分混合这些管，并且储存在
‑
80℃下，等待分析。用于分析来自给药化合物(id)的(i)的分析方法和仪器装备为：以下实例9和10中，在“用于来自给药化合物(ic)和(id)的化合物(i)的分析的仪器装备”部分中描述的之一。
[0615]
图7显示了在大鼠和人类肝细胞二者中，化合物(i)从(id)的时间依赖性转化。
[0616]
实例6b：在新鲜大鼠和人类血液中，具有式(id)的化合物的转化
[0617]
在37℃下在掺有1μg/ml的(id)中新鲜血液中显示在人类血液(平均3个供体)中和大鼠血液(平均45个供体)中(id)转化为(i)。(i)在分离的血浆中在0、5、15、30和60分钟时测量。分析方法和仪器装备为：以下实例9和10中，在“用于来自给药化合物(ic)和(id)的化合物(i)的分析的仪器装备”部分中描述。
[0618]
图8示出在大鼠和人类血液二者中，化合物(i)从(id)的时间依赖性转化。
[0619]
实例7：多巴胺激动剂活性
[0620]
多巴胺d1受体激动作用
[0621]
使用由辉源生物科技有限公司(hd biosciences(中国))开发的实验方案，使用来自cisbio公司的htrf camp，测量多巴胺d1受体激动作用。简言之，该测定是均相时间分辨
‑
荧光共振能量转移(htrf)测定，测量在细胞产生的天然camp和用xl
‑
665标记的camp之间的竞争性免疫测定中，细胞的camp产生。穴状化合物标记的抗camp抗体将示踪物可视化。根据来自制造商的说明书进行该测定。
[0622]
将测试化合物添加至微孔板(384规格)的孔中。按1000个细胞/孔，平铺表达人类d1受体的hek
‑
293细胞，并且在室温表孵育30分钟。将camp
‑
d2示踪物添加至孔中，随后添加抗camp抗体
‑
穴状化合物制剂，并且在室温下，在黑暗中，孵育1小时。通过用337nm激光(“trf光度单位”)激发供体，测量htrf camp，并且随后(延迟时间100微秒)测量经200微秒的时间窗口(具有重复/100次闪烁)之间的2000微秒时间窗口)，在615nm和665nm下的穴状化合物和d2发射。在envision酶标仪(珀金埃尔默股份有限公司(perkinelmer))上进行htrf测量。将htrf信号计算为在665nm处相对于615nm处的发射比。使用具有dmso溶剂或30μm多巴胺的对照孔，将针对测试化合物的htrf比读数标准化为0％和100％刺激。使用s形剂量
‑
应答(可变斜率)，使用xlfit 4(idbs，吉尔福德，萨里，英国，型号205)，通过非线性回归估算测试化合物效价(ec
50
)。
[0623]
y＝(a+((b
‑
a)/(1+((c/x)^d))))
[0624]
其中y是针对给定的测试化合物浓度的标准化的htrf比测量值，x是测试化合物的浓度，a是在起始化合物稀释处估算的效力，并且b是最大效力。c是ec
50
值并且d是hill斜率系数。ec
50
估算获得自独立的实验并计算对数平均值。
[0625]
多巴胺d2受体激动作用
[0626]
使用由辉源生物科技有限公司(hd biosciences(中国))开发的实验方案，使用钙动员测定，测量多巴胺d2受体激动作用。简言之，在透明底的基质胶涂覆的384孔板中，按
15000个细胞/孔的密度，平铺表达人类d2受体的hek293/g15细胞，并且在37℃下，在5％co2存在下，生长24小时。与钙感光荧光染料(fluo8)一起孵育细胞，在37℃下，在黑暗中，孵育60
‑
90分钟。按在具有ca
2+
和mg
2+
的1x hbss缓冲液中的3倍浓溶液，制备测试化合物。在flipr(molecular devices公司)上，将化合物从化合物板添加至细胞板后，立即记录钙流动信号。将荧光数据标准化，从而产生分别对无刺激(缓冲液)和全刺激(1μm的多巴胺)的0％和100％刺激的应答。使用s形剂量
‑
应答(可变斜率)，使用xlfit 4(idbs，吉尔福德，萨里，英国，型号205)，通过非线性回归估算测试化合物效价(ec
50
)。
[0627]
y＝(a+((b
‑
a)/(1+((c/x)^d))))
[0628]
其中y是针对给定的测试化合物浓度的标准化的比测量值，x是测试化合物的浓度，a是在起始化合物稀释处估算的效力，并且b是最大效力。c是ec
50
值并且d是hill斜率系数。ec
50
估算获得自独立的实验并计算对数平均值。
[0629]
实例8：5
‑
ht2b激动剂活性和结合测定
[0630]5‑
ht2b激动剂活性测定
[0631]
通过欧陆/西海珀(eurofins/cerep)公司(法国)使用htrf检测方法，测量化合物对肌醇
‑
磷酸(ip1)生产的影响，进行在人类5
‑
ht2b受体的化合物(i)、(ia)和(ib)的激动剂活性的评估。简言之，在转染的cho细胞中，表达人类5
‑
ht2b受体。将细胞悬浮在包含10mm hepes/naoh(ph 7.4)、4.2mm kcl、146mm nacl、1mm cacl2、0.5mm mgcl2、5.5mm葡萄糖和50mm licl的缓冲液中，然后按4100个细胞/孔的密度分配在微孔板中，并且在缓冲液(基底对照)、测试化合物或参考激动剂存在下，在37℃下孵育30分钟。对于刺激的对照测量，单独的测定孔包含1μm 5
‑
ht。在孵育后，将细胞裂解并且添加荧光受体(氟苯d2
‑
标记的ip1)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗ip1抗体)。在室温下60分钟后，在λ(ex)337nm以及λ(em)620和665nm下，使用酶标仪(rubystar，bmg)测量荧光转移。通过将在665nm下测量的信号除以在620nm下测量的信号(比率)，确定ip1浓度。将结果表达为响应1μm 5
‑
ht的对照的百分比。标准参考激动剂为5
‑
ht，在每个实验中，在若干浓度下对其进行测试，从而产生浓度
‑
反应曲线，如以上对多巴胺功能测定进行的描述，从该曲线计算其ec50值。
[0632]5‑
ht2b结合测定
[0633]
在欧陆/西海珀公司(eurofins/cerep)(法国)上，在放射配基结合测定中，确定化合物(id)对人类5
‑
ht2b受体亲和力的评估。在室温下，在包含50mm tris
‑
hcl(ph 7.4)、5mm mgcl2、10μm帕吉林和0.1％抗坏血酸的缓冲液中，在不存在或存在测试化合物的情况下，将制备自表达人类5ht2b受体的cho细胞的膜匀浆与0.2nm[125i](
±
)doi(1
‑
(4
‑
碘
‑
2,5
‑
二甲氧基苯基)丙
‑2‑
胺)一起孵育60分钟。在1μm(
±
)doi存在下，确定非特异性结合。在孵育后，使用96
‑
样品细胞收集器(unifilter，packard公司)，在真空下，通过用0.3％聚乙亚胺(pei)预浸渍的玻璃纤维滤器(gf/b，packard公司)快速过滤样品，并且用冰冷50mm tris
‑
hcl冲洗若干次。干燥滤器并且在闪烁计数器中(topcount，packard公司)，使用闪烁混合物(microscint0，packard公司)对放射性进行计数。将结果表达为对照放射配基特异性结合的百分比抑制。标准参考化合物为(
±
)doi，在每个实验中，在若干浓度下对其进行测试，从而获得竞争曲线，从该曲线计算其ic
50
。
[0634]
表7.根据实例7和8，获得的化合物(i)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的体外活性。
[0635][0636]
*指示结合亲和力(在指示的浓度下，对照的％抑制，特异性结合)
[0637]
nd：未确定
[0638]
实例9：大鼠中的pk实验
[0639]
对于所有实验，从尾静脉或舌下静脉抽取大约0.68ml的血液样品，并且放入已经预冷并且用由水中的80μl抗坏血酸和40μl 100mm d
‑
葡糖二酸1,4内酯组成的稳定溶液制备的k3edta管中。这些管轻轻反转6
‑
8次，从而确保充分混合，并且然后放置在湿冰中。将收集管放置在湿冰中长达30分钟，直至离心。一旦从湿冰上移开，立即开始离心。紧接着离心结束，将样品放回湿冰上。将130μl血浆的三个子样品转移至包含6.5μl预冷的甲酸(20％)的三个适当标记的cryo管(在使用前，这些管预先掺混并且冷冻储存)中的每一个中。立即替换管盖，并且通过轻轻反转6
‑
8次，充分混合血浆溶液。在取样后60分钟内，在标称的
‑
70℃下，冷冻储存样品。离心条件在3000g下，在4℃下，持续10分钟。在收集后，将血浆放置在水
‑
冰上。最终储存在大约
‑
70℃下。
[0640]
通过固相萃取或直接蛋白质沉淀随后uplc
‑
ms/ms，分析血浆样品。以正离子模式使用电喷射的ms检测，其中监测化合物(i)的特定质核转变，使用内标校正反应。使用标准软件，使用适当的非区划技术，分析浓度
‑
时间数据，从而获得衍生的pk参数的估算。
[0641]
用于来自给药化合物(ia)的化合物(i)的分析的仪器装备：
[0642]
质谱仪(lc
‑
ms/ms)沃特世公司的acquity
‑
sciex api 5000。分析柱沃特世公司的beh uplc phenyl 100x2.1mm柱，1.7μm粒度。流动相a：20mm甲酸铵(aq)+0.5％甲酸。流动相b：乙腈。经6.1分钟，梯度从95％/5％运行至2/98。流速0.5ml/min。测试项目和添加的分析标准mrm监测(多重反应监测)。
[0643]
给药和血液取样：由德国苏茨菲尔德查尔斯河实验室(charles river laboratories,sulzfeld,germany)提供han wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受来自brogaarden公司(altromin 1324球粒)的标准实验室饮食。大鼠已经不受限制地接受该饮食。在研究期间(4周毒性研究)，大鼠每天一次通过灌胃法口服接受(ia)的给药。从给予300μg/kg(ia)的大鼠，在给药后第29天的以下时间点：0.5、1、2、4、6、8、12和24小时，收集来自3只雄性卫星动物的血液样品)。
[0644]
用于来自给药化合物(ib)的化合物(i)的分析的仪器装备：
[0645]
质谱仪(lc
‑
ms/ms)沃特世公司的acquity
‑
sciex api 5000。分析柱沃特世公司的
beh uplc phenyl 100x2.1mm柱，1.7μm粒度。流动相a：20mm甲酸铵(aq)+0.5％甲酸。流动相b：乙腈。经6.1分钟，梯度从95％/5％运行至2/98。流速0.5ml/min。测试项目和添加的分析标准mrm监测。
[0646]
给药和血液取样：由英国查尔斯河实验室(charles river laboratories,uk)提供han wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受标准实验室饮食(teklad2014c饮食)。大鼠已经不受限制地接受该饮食。在研究期间(26周毒性研究)，大鼠每天一次通过灌胃法口服接受(ib)的给药。从给予300μg/kg(ib)的大鼠，在给药后第182天的以下时间点：0.5、1、2、4、8和24小时，收集来自3只雄性卫星动物的血液样品。
[0647]
用于来自给药化合物(ic)和(id)的化合物(i)的分析的仪器装备。
[0648]
质谱仪(lc
‑
ms/ms)沃特世公司的acquity
‑
沃特世公司的xevo tq
‑
s。分析柱acquity beh c18 100x2.1mm，1.7μm。流动相a：20mm nh4‑
甲酸盐+0.2％甲酸。流动相b：乙腈+0.2％甲酸。经11.0分钟，梯度从95％/5％运行至5％/95％。流速0.3ml/min。测试项目和添加的分析标准mrm监测。
[0649]
针对化合物(id)的给药和血液取样：由德国wiga gmbh查尔斯河实验室(charles river laboratories,wiga gmbh,germany)提供han wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受来自brogaarden公司(altromin 1324球粒)的标准实验室饮食。大鼠已经不受限制地接受该饮食。通过灌胃法口服对雄性han wistar大鼠进行化合物(id)的单次口服灌胃施用给药。给予大鼠633μg/kg化合物(id)，在给药后第1天的以下时间点：1、2、4、6、8和24小时，收集来自3只雄性动物的血液样品。
[0650]
针对化合物(ic)的给药和血液取样：由英国envigo公司提供han wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受标准实验室饮食teklad2014c。大鼠已经不受限制地接受该饮食。分别对雄性han wistar大鼠进行(ic)，494μg/kg的单次口服灌胃给予。在给药后第1天的以下时间点：1、2、4、6、8和24小时，收集来自3只雄性动物的血液样品。
[0651]
用于阿朴吗啡的分析的仪器装备：
[0652]
质谱仪(upclc
‑
ms/ms)沃特世公司的acquity i类
‑
沃特世公司的xevo tq
‑
s。分析柱acquity hss t3 c18 50x2.1mm，1.8μm。流动相a：10mm nh4‑
甲酸盐0.2％甲酸:乙腈(95:5)。流动相b：10mm nh4‑
甲酸盐0.2％甲酸:乙腈(5:95)。经2.40分钟，梯度从95％/5％运行至5％/95％。流速0.3ml/min。测试项目和添加的分析标准品的mrm检测。
[0653]
针对阿朴吗啡的给药和血液取样：
[0654]
用于研究的动物如实例10中所述。此外，对大鼠皮下施用单剂量的阿朴吗啡。从施用3000μg/kg(阿朴吗啡)的大鼠，在给药后sc施用第1天的以下时间点：0.25、0.5、1、11/2、2、3、5和7小时，收集来自3只雄性动物的血液样品。
[0655]
表8.根据实例9，在将0.300mg/kg(ia)、0.300mg/kg(ib)、0.633mg/kg的(id)和494μg/kg(ic)口服给药至wistar大鼠后，用于(4ar,10ar)
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢
‑
苯并[g]喹啉
‑
6,7
‑
二醇(化合物(i))的pk参数。
[0656][0657]
实例10：大鼠过动症测定中化合物(id)/化合物(i)的pk/pd
[0658]
动物
[0659]
总计，将206只雄性cd大鼠(查尔斯河，德国)，重200
‑
250克(到达时为165
‑
190克)，用于本研究。将动物容纳在标准温度(22
±
1℃下)并且在光控环境(从上午7至下午8光照)，其中随意接受食物和水。根据查尔斯河探索研究服务芬兰有限公司(charles river discovery research services finland ltd)的标准操作程序，并且根据芬兰的国家动物实验委员会(ella)，进行以下描述的实验。
[0660]
自发活动测试，开放场地
[0661]
测试装置是方形有机玻璃
‑
场地(测量40
×
40
×
40cm)，其中用活动监测器(med.associates公司)记录大鼠的活动路径。在测试期开始之前，让大鼠习惯其测试笼持续60分钟。在熟习结束时，用化合物或运载体处理动物，并且将动物放回开放场地设备中。测量的主要测试参数为行走距离(按5分钟时段记录)。在接受初治后，测量的总时间为360分钟。该研究的总随访时间为420分钟，包括60分钟的熟习。
[0662]
结果
[0663]
在大鼠自发活动测定中评估化合物(id)的口服施用，并且然后将此功能读数关联化合物(i)的血浆浓度。在此测定中，还伴随地测试了阿朴吗啡和普拉克索，作为比较对象(即在帕金森病领域，已知的标准照护(soc))，并且针对阿朴吗啡分析血浆浓度。
[0664]
如图2显示，化合物(id)(10至300μg/kg，口服)增加了自发活动，其中作用在给予后大约2小时开始(约180分钟的时间点)，并且持续直至记录结束(在415分钟时间点)。相比之下，由阿朴吗啡(3mg/kg，皮下)诱导的增加的自发活动(过动症)是立即的，但是短持续，因为作用在施用后1.5小时消失(在150分钟时间点)。普拉克索(0.3mg/kg，皮下)也诱导了活动增加，但是其作用在施用后约1小时出现，并且在2.5小时后消失(在270分钟时间点)。如在图3中所见的总行进距离证明，对于化合物(id)和测试的两种比较对象二者，显著增加的活动，并且此作用是预期来自多巴胺激动剂的一个。
[0665]
与自发活动评估平行，在6个不同时间点(对于用化合物(id)处理的动物，给药后1.5、2、3、4、5和7小时)，从卫星动物抽取血浆样品。药物代谢动力学分析证明，化合物(id)(100μg/kg，口服)的行为作用与化合物(i)的血浆浓度(见图4)相关，这证明化合物(id)的行为作用由化合物(i)，而不是化合物(id)自身驱动。皮下施用的阿朴吗啡(在给药后1.25、1.5、2、3、5和7小时)的相应暴露分析导致了阿朴吗啡的血浆浓度和过动行为之间的关联(参见图5)。
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