醛糖还原酶抑制剂的制作方法

醛糖还原酶抑制剂
1.相关申请
2.本技术权利要求属于2019年04月01日提交的美国临时申请号62/827,362和2019年10月31日提交的美国临时申请号62/928,735的权益，将上述申请的全部教导通过引用并入本文。
发明领域
3.本发明涉及新的化合物及其药物组合物，以及用本发明的化合物和组合物促进皮肤健康老化、治疗皮肤病症、治疗皮肤老化、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗血管生成病症如癌症、治疗组织损害如非心脏组织损害、治疗进行性心肌梗塞、治疗缺血性损伤和治疗各种其它病症如由糖尿病引起的并发症的方法。其它病症可以包括，但不限于动脉粥样硬化、心肌病、冠状动脉疾病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性心肌病、皮肤感染、外周血管疾病、中风、半乳糖血症、pmm2
‑
cdg、哮喘等。
4.发明背景
5.每年，全世界估计有1500万人患中风。中风(脑梗塞)是一种其中流向大脑的血流不足导致细胞死亡的病况。有两种主要类型的中风：缺血性的，其是由于血流受限引起的，和出血性的，其由于出血引起的。缺血性中风占病例的约87％。两种类型的中风都可能暂时或永久地影响正常的脑功能。
6.尽管中风普遍存在，但几乎没有干预。唯一fda批准的治疗缺血性中风的药物是组织纤溶酶原激活物(tpa)，其是一种凝块破碎药物。tpa必须在中风的第一症状的3至4.5小时内给予(xin et al.,in neurochemistry international 2014,68,18
‑
27，将其全部引入作为参考并入本文)。也可以使用药物治疗有时在中风后发生的脑肿胀。
7.除了经由凝块破碎药物的处理来限制缺血持续时间之外，一种替代策略是限制缺血性损伤的严重程度(即，神经元保护)。神经保护策略可潜在地保护半影组织并延长血管再形成技术的时间窗。然而，目前，没有神经保护治疗，也没有任何神经保护剂显示影响缺血性中风的临床结果。
8.最新研究表明，由中风引起的许多神经损害与高水平的内质网应激和活性氧簇(ros)有关。已显示醛糖还原酶抑制剂(ari)在小鼠中缓解ros产生，并减少中风损害(damage)。例如，醛糖还原酶(ar)酶的抑制在缺血性中风期间具有有益效果。ar敲除(缺陷)小鼠经历脑梗塞(2小时缺血，接着22小时再灌注)，并将结果与正常小鼠的结果进行比较。结果显示ar敲除小鼠的脑切片中梗塞体积与对照组相比显著减少(25
‑
33％)。另外，使用正常小鼠，显示用醛糖还原酶抑制剂(fidarestat)单剂量处理(口服)小鼠(在缺血之前30分钟或缺血之后1手45分钟)也显示由缺血性损伤引起的梗塞体积的显著减少(16
‑
25％)。
9.醛糖还原酶(ar)是来自酶的醛酮还原酶家族的单体的nadph依赖性氧化还原酶。其是存在于身体的许多部分中的酶。醛糖还原酶催化饱和的和不饱和的醛(包括醛糖和单糖，以及大量其它底物)的还原。主要地，醛糖还原酶催化葡萄糖还原为山梨醇，这是山梨糖醇途径中负责从葡萄糖形成果糖的步骤之一。ar最近涉及广泛的治疗领域，包括癌症、心肌
梗塞和缺血性损伤、哮喘、移植和有害的炎性应答(chatzopoulou et al.,expert opin drug discov.2013,8(11),1365
‑
80.)。
10.醛糖还原酶也以可观的量存在于人脑中。醛糖还原酶抑制剂可作为在脑组织的血管再形成期间提供神经保护的辅助治疗。然而，为了使醛糖还原酶抑制剂有效，它们可能需要穿过血脑屏障。因此，需要能穿过血脑屏障的醛糖还原酶抑制剂化合物。
11.发明简述
12.应当理解，如下所述的任何实施方案可以以任何期望的方式组合，并且任何实施方案或实施方案的组合可以应用于如下所述的每个方面，除非上下文另外指示。
13.在一个方面，本发明提供了式(i)的化合物
[0014][0015]
其中，
[0016]
x1为n或cr1；
[0017]
x2为n、cr2或s；
[0018]
x3为n、cr3或键；
[0019]
x4为n或cr4；条件是当x2为s时，x1为cr1，x4为cr4且x3为单键；或x1、x2、x3或x4中的两个或三个为n；
[0020]
y为键、c＝o、c＝s、c＝nh或c＝n(c1‑
c4)
‑
烷基；
[0021]
z为
[0022]
a1为nr9、o、s或ch2；
[0023]
a2为n或ch；
[0024]
a3为nr9、o或s；
[0025]
r1至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(c1‑
c4)
‑
烷基、(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚磺酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基；或r1至r4中的两个或r5至r8中的两个一起为(c1‑
c4)
‑
亚烷基二氧基；
[0026]
r9为氢、c1‑
c4烷基或c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基；
[0027]
x5为q
‑
r
10
；
[0028]
q为o、nh、o
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基、o
‑
芳基、o
‑
杂芳基、o
‑
联芳基、o
‑
苄基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基、nh
‑
芳基、nh
‑
杂芳基、nh
‑
联芳基、nh
‑
苄基或键；
[0029]
r
10
为为为芳基、杂芳基、联芳基、苄基、杂环、c(o)or
11
和oh，条件是当q为nh时，r
10
也可以为h；和
[0030]
r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c6)
‑
烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：or
13
、nhr
13
、sr
13
、co2r
13
、conhr
13
、芳基、羟基芳基、吲哚基、咪唑基和nh(cnh)nh2；
[0031]
或者r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成3
‑
7元杂环环；
[0032]
r
13
为h或(c1‑
c6)
‑
烷基；和
[0033]
n为0、1或2；或其可药用盐。
[0034]
在式(i)中，r
10
可以键合q中的任何可取代的原子。例如，当q为o
‑
(c1‑
c6)烷基时，r
10
可以键合烷基中的任何碳原子。
[0035]
在一些实施方案中，x1和x4为n，且x2和x3为ch；或
[0036]
x1为cr1，x4为cr4，x2为s，和x3为键；或其可药用盐或溶剂化物。
[0037]
在一些实施方案中，y为c＝o；
[0038]
a1为nr9、o或s；
[0039]
a2为n；
[0040]
a3为o或s；和
[0041]
r5至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(c1‑
c4)
‑
烷基、(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚硫酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基；
[0042]
或其可药用盐或溶剂化物。
[0043]
在一些实施方案中，r5至r8独立地为氢、卤素或卤代烷基；和
[0044]
r9为氢、(c1‑
c4)
‑
烷基或c(o)o
‑
叔丁基；或其可药用盐或溶剂化物。
[0045]
在一些实施方案中，z为
[0046]
在一些实施方案中，y为c＝o；
[0047]
a1为nr9、o或s；
[0048]
a2为n；
[0049]
r5至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基、(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚硫酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基；和
[0050]
r9为氢、c1‑
c4烷基或c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基；或其可药用盐或溶剂化物。
[0051]
在一些实施方案中，y为c＝o；
[0052]
a1为nr9、o或s；
[0053]
a2为n；
[0054]
r5至r8独立地为氢、卤素或卤代烷基；和
[0055]
r9为氢、(c1‑
c4)
‑
烷基或c(o)o
‑
叔丁基；或其可药用盐或溶剂化物。
[0056]
在一些实施方案中，y为c＝o；
[0057]
a1为nr9、o或s；
[0058]
a2为n；
[0059]
r5至r8独立地为氢、卤素或cf3；和
[0060]
r9为氢、(c1‑
c4)
‑
烷基或c(o)o
‑
叔丁基；或其可药用盐或溶剂化物。
[0061]
在一些实施方案中，x1为cr1，x4为cr4，x2为s，和x3为键；
[0062]
y为c＝o；
[0063]
a1为s；
[0064]
a2为n；和
[0065]
r5至r8独立地为氢、卤素或卤代烷基；
[0066]
或其可药用盐或溶剂化物。
[0067]
在一些实施方案中，x1和x4为n，且x2和x3为ch；
[0068]
y为c＝o；
[0069]
a1为s；
[0070]
a2为n；和
[0071]
r5至r8独立地为氢、卤素或卤代烷基；
[0072]
或其可药用盐或溶剂化物。
[0073]
在一些实施方案中，q为键和
[0074]
r
10
为为
[0075]
在一些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基，和
[0076]
r
10
为
[0077]
在一些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基；
[0078]
r
10
为和
[0079]
n为0。
[0080]
在一些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基，和
[0081]
r
10
为
[0082]
在一些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基；
[0083]
r
10
为和
[0084]
n为0。
[0085]
在一些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基或nh
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、或键；和r
10
为芳基、杂芳基、联芳基、苄基或杂环。
[0086]
本公开内容涉及式(i
‑
4)的化合物
[0087][0088]
其中
[0089]
r5、r6、r7、r8和x5为式(i)中定义的，及其可药用盐。在式(i
‑
4)的化合物的实施方案中，x5选自
[0090][0091]
在式(i
‑
4)的化合物的某些优选实施方案中，r5、r7和r8各自为h；r6为卤素或卤代烷基，优选地，r6为三氟甲基，且x5选自
[0092][0093]
本公开内容进一步涉及式(ii)的化合物
[0094][0095]
其中，
[0096]
x1为n或cr1；
[0097]
x2为n、cr2或s；
[0098]
x3为n、cr3或键；
[0099]
x4为n或cr4；条件是当x2为s时，x1为cr1，x4为cr4和x3为单键；或x1、x2、x3或x4中的两
个或三个为n；
[0100]
y为键、c＝o、c＝s、c＝nh或c＝n(c1‑
c4)
‑
烷基；
[0101]
z为
[0102]
a1为nr9、o、s或ch2；
[0103]
a2为n或ch；
[0104]
a3为nr9、o或s；
[0105]
r1至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(c1‑
c4)
‑
烷基、(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚硫酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基；或r1至r4中的两个或r5至r8中的两个一起为(c1‑
c4)
‑
亚烷基二氧基；
[0106]
r9为氢、c1‑
c4烷基或c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基；
[0107]
x6为s(o)2‑
or
13
、s(o)2‑
nhr
13
、杂芳基或杂环烷基；和
[0108]
r
13
为h或(c1‑
c6)
‑
烷基；及其可药用盐。
[0109]
本公开内容进一步涉及选自以下的化合物：
[0110][0111]
及其可药用盐。
[0112]
本公开内容进一步涉及选自以下的化合物：
[0113][0114]
及其可药用盐。
[0115]
在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(i)的化合物或本文公开的其它化合物和可药用载体。
[0116]
另一方面，本发明提供一种抑制受治疗者中的醛糖还原酶活性的方法，其包括向需要其的受治疗者施用治疗有效量的式(i)的化合物或本文公开的其它化合物。
[0117]
在一些实施方案中，受试者为人类。
[0118]
在另一个方面，本发明提供一种治疗受试者中的疾病的方法，包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或本文公开的其它化合物。
[0119]
在一些实施方案中，所述病症是中风。
[0120]
在一些实施方案中，所述病症是缺血性中风。
[0121]
在一些实施方案中，所述病症是组织损害。
[0122]
在一些实施方案中，所述病症是脑损害。
[0123]
在一些实施方案中，所述病症是神经损害。
[0124]
在一些实施方案中，所述病症是自身免疫性疾病。
[0125]
在一些实施方案中，所述病症是半乳糖血症。
[0126]
在一些实施方案中，所述病症是磷酸甘露糖变位酶2
‑
先天性糖基化病症(pmm2
‑
cdg)。
[0127]
本公开内容还涉及治疗糖尿病的并发症的方法，其包括向有需要其的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或本文公开的其它化合物。糖尿病的并发症可以为糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病。
[0128]
本公开内容还涉及治疗心血管病症的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或本文公开的其它化合物。所述心血管病症可以是心肌病。
[0129]
本公开内容还涉及治疗皮肤老化的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或本文公开的其它化合物。所述化合物可局部施用于皮肤。
[0130]
本发明部分是基于在本技术的实施例部分中更充分描述的某些发现。例如，本发明部分是基于式(i)的化合物或本文公开的其它化合物的发现以及这些化合物显示出的醛糖还原酶抑制作用。
[0131]
本发明的这些和其它实施方案进一步描述在本技术的以下部分中，包括详细说明、实施例和权利要求书。本领域技术人员从本文的公开内容中将清楚本发明的其它目的和优点，这些公开内容仅仅是说明性的而非限制性的。因此，在不背离本发明的精神和范围的情况下，普通技术人员将认识到其它实施方案。
[0132]
详细说明
[0133]
醛糖还原酶抑制剂描述在例如wo 2017/223179；美国专利号8,916,563；5,677,342；5,304,557；5,155,259；4,954,629；4,939,140；美国公开号us 2006/0293265；roy et al.的diabetes research and clinical practice 1990,10(1),91
‑
97；cn101143868a；和chatzopoulou et al的expert opin.ther.pat.2012,22,1303；及其中引用的参考文献中；将其中每篇的全文通过引用并入本文。醛糖还原酶抑制剂包括，例如，唑泊司他(zopolrestat)、依帕司他(epalrestat)、雷尼司他(ranirestat)、小檗碱和索比尼尔。已经发现了一族新的醛糖还原酶抑制剂，并描述在本文中。令人惊奇的是，这个新家族包含相对于其它醛糖还原酶抑制剂例如唑泊司他显示出显著改善的性质例如结合亲和力、溶解性和极性的化合物。化合物如唑泊司他描述在例如美国专利号4,939,140；6,159,976；6,570,013中；将其中每篇的全文都通过引用并入本文。
[0134]
本发明的化合物和/或组合物可有效治疗、减少和/或抑制与醛糖还原酶活性有关的并发症，例如，动脉粥样硬化、神经病、视网膜病、肾病、心肌病和糖尿病患者中的多种并发症。本发明的化合物和/或组合物还可有效治疗、减轻和/或减少非糖尿病患者的心血管和肾脏病症，以及促进皮肤的健康老化或伤口愈合。使用醛糖还原酶抑制剂的治疗描述在例如cn102512407 a；wo2008002678a2；cn101143868a；srivastava et al.的chem biol interact.2011,30,330；hu et al.的plos one 2014,9(2),e87096；satoh et al.的j diabetes res.2016,2016,5383797；chatzopoulou et al.的expert opin.ther.pat.2012,22,1303中，将其中每篇的全部内容通过引用并入本文。
[0135]
试剂缩写
[0136]
cdcl3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氚代氯仿
[0137]
cdi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,1
′‑
羰基二咪唑
[0138]
cd3od
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氘代甲醇
[0139]
dmap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ4‑
(二甲基氨基)吡啶
[0140]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n
‑
二甲基甲酰胺
[0141]
d2o
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
重水
[0142]
edc
·
hcl
ꢀꢀꢀꢀꢀ
n
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑
n
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐
[0143]
etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0144]
etoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醇
[0145]
hcl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
盐酸
[0146]
hobt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1‑
羟基苯并三唑
[0147]
h3po4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
磷酸
[0148]
h2so4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
硫酸
[0149]
lioh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氢氧化锂
[0150]
koh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氢氧化钾
[0151]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0152]
nabr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
溴化钠
[0153]
nahco3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
碳酸氢钠
[0154]
nai
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
碘化钠
[0155]
naoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氢氧化钠
[0156]
na2so4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
硫酸钠
[0157]
nmp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮
[0158]
nhs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n
‑
羟基琥珀酰亚胺
[0159]
i
pr2net
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n
‑
二异丙基乙胺
[0160]
i
proh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
异丙醇
[0161]
tbab
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基溴化铵
[0162]
tbac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基氯化铵
[0163]
tbai
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基碘化铵
[0164]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0165]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0166]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0167]
缩写和定义
[0168]
术语“醛糖还原酶抑制剂”指通过抑制醛糖还原酶的活性而起作用的化合物及其盐或溶剂化物，所述醛糖还原酶主要负责调节醛糖的代谢还原。示例性的醛糖包括，但不限于葡萄糖或半乳糖，及其相应的多元醇，例如山梨醇和半乳糖醇。
[0169]
如本文使用的术语“本发明的化合物”指式(i)的化合物。该术语还包括其盐、水合物、前药和溶剂化物。
[0170]
如本文使用的术语“本发明的组合物”指包含本发明的化合物及其盐、水合物、前药或溶剂化物的组合物。本发明的组合物可以进一步包含其它试剂，例如赋形剂、稳定剂、润滑剂、溶剂等。
[0171]
除非另有说明，否则如本文使用的“烷基”指具有直链、支链、单环部分或多环部分或其组合的单价脂族烃基，其中所述基团任选在直链、支链、单环部分或多环部分或其组合的一个或多个碳原子上被在每个碳上的一个或多个取代基取代，其中所述一个或多个取代基独立地为c1‑
c
10
烷基。“烷基”基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
[0172]
如本文使用的术语“溶剂化物”指化合物或其可药用盐，其中合适溶剂的分子并入晶格中。合适的溶剂是在施用的剂量下生理上可耐受的。合适的溶剂的实例是乙醇、水等。当水为溶剂时，分子被称为“水合物”。
[0173]
术语“可药用盐”旨在包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘
‑
2磺酸和其它酸；和衍生自无机或有机碱的盐，包括例如钠、钾、钙、镁、锌、氨、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、多羟基化的胺、烷基胺、二烷基胺、三烷基胺或四氟硼酸盐。示例性的可药用盐为在例如，berge,et al.(j pharm.sci.1977,66(1),1；和美国专利号6,570,013和4,939,140；(将其中每篇的全部内容通过引用并入本文)中发现的。可药用盐也涵盖半盐，其中化合物：酸的比例分别为2:1。示例性的半盐是衍生自包含两个羧酸基团的酸，例如苹果酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸、草酸、己二酸和柠檬酸的盐。其它示例性的半盐是衍生自双质子矿物酸例如硫酸的那些盐。示例性的优选的半盐包括，但不限于半马来酸盐、半富马酸盐和半琥
珀酸盐。
[0174]
术语“酸”包括所有可药用无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸，例如氢卤酸，如氢溴酸和盐酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括所有可药用脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸为直链或支链的、饱和或不饱和的c1‑
c
20
脂肪族羧酸，其任选地被卤素或羟基取代，或c6‑
c
12
芳香族羧酸。这些酸的实例是碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α
‑
羟基酸如乙醇酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。脂肪酸包括具有4至24个碳原子的所有可药用饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
[0175]
如本文使用的术语“约”在本文中用于指近似(approximately)、粗略、大约(around)或在其附近。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过将边界扩展到所给出的数值以上和以下来修饰该范围。通常，术语“约”在本文中用于修饰数值，使其高于和低于所述值向上或向下(更高或更低)变化20％。
[0176]
如本文使用的“有效量”、“足够量”或“治疗有效量”是足以实现有益或期望结果，包括临床结果的化合物的量。因此，有效量可以足以例如减少或改善与醛糖还原酶有关的病痛或其一种或多种症状的严重性和/或持续时间，预防与醛糖还原酶有关的病痛相关病况或症状的发展，或者增强或以其他方式改善另一种疗法的预防或治疗效果。有效量还包括避免或基本上减缓不期望的副作用的化合物的量。
[0177]
如本文使用的以及本领域所理解的，“治疗”是用于获得有益或期望结果的方法，包括临床结果。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于，一种或多种症状或病况的缓解或改善、疾病或病痛程度的降低、疾病或病痛的稳定(即，不恶化)状态、预防疾病或病痛的传播、延迟或减缓疾病或病痛进展、疾病或病痛状态的改善或缓和和减轻(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可以指与未接受治疗时的预期生存期相比延长生存期。
[0178]
短语“需要其的”指需要症状性或无症状性缓解与醛糖还原酶活性相关的病况，或者需要通过本发明的化合物和/或组合物缓解的那些病症。
[0179]
不希望受任何特定理论的束缚，据信本文公开的化合物是前药，其可以在施用之后在体内转化成其相应的游离羧酸形式。游离羧酸形式可以具有比本文公开的化合物更大的醛糖还原酶抑制剂活性。还据信本文公开的化合物更容易穿过血脑屏障进入中枢神经系统(例如，经由被动跨细胞扩散或通过主动转运，例如经由单羧酸转运蛋白1、大的中性氨基酸转运蛋白1(lat1)、葡萄糖转运蛋白1glut1等的活性)。
[0180]
在一个实施方案中，本文描述的醛糖还原酶抑制剂包括式(i)的化合物或可药用盐及其前药，
[0181][0182]
其中，
[0183]
x1为n或cr1；
[0184]
x2为n、cr2或s；
[0185]
x3为n、cr3或键；
[0186]
x4为n或cr4；条件是当x2为s时，x1为cr1，x4为cr4，和x3为单键；或x1、x2、x3或x4中的两个或三个为n；
[0187]
y为键、c＝o、c＝s、c＝nh或c＝n(c1‑
c4)
‑
烷基；
[0188]
z为
[0189]
a1为nr9、o、s或ch2；
[0190]
a2为n或ch；
[0191]
a3为nr9、o或s；
[0192]
r1至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(c1‑
c4)
‑
烷基、(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚硫酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基；或r1至r4中的两个或r5至r8中的两个一起为(c1‑
c4)
‑
亚烷基二氧基；
[0193]
r9为氢、c1‑
c4烷基或c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基；
[0194]
x5为q
‑
r
10
；
[0195]
q为o、nh、o
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基、o
‑
芳基、o
‑
杂芳基、o
‑
联芳基、o
‑
苄基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基、nh
‑
芳基、nh
‑
杂芳基、nh
‑
联芳基、nh
‑
苄基或键；
[0196]
r
10
为为
芳基、杂芳基、联芳基、苄基、杂环、c(o)or
11
和oh，条件是当q为nh时，r
10
也可以为h；和
[0197]
r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c6)
‑
烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：or
13
、nhr
13
、sr
13
、co2r
13
、conhr
13
、苄基、芳基、羟基芳基、吲哚基、咪唑基和nh(cnh)nh2；
[0198]
或者，r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成3
‑
7元杂环环；
[0199]
r
13
为h或(c1‑
c6)
‑
烷基；和
[0200]
n为0、1或2；或其可药用盐。
[0201]
在式(i)中，r
10
可以键合q中的任何可取代的原子。例如，当q为o
‑
(c1‑
c6)烷基时，r
10
可以键合烷基中的任何碳原子。
[0202]
本领域技术人员应当认识到，指定z为表明z为或z为
[0203]
本领域技术人员应当认识到，指定z为或z或z为表明当z为时，式(i)的化合物理解为涵盖当z为时，式(i)的化合物理解
为涵盖和当z为时，式(i)的化合物理解为涵盖
[0204][0205]
在某些实施方案中，x1和x4为n，且x2和x3为ch。在某些实施方案中，x1为cr1，x4为cr4，x2为s，且x3为键。在某些实施方案中，x1和x4各自为ch，x2为s，且x3为键。
[0206]
在某些实施方案中，r1和r4为氢。在某些实施方案中，r1和r4为卤素。在某些实施方案中，r1和r4为cl。
[0207]
在某些实施方案中，r1和r4独立地为氢或卤素。在某些实施方案中，r1为氢和r4为cl。在某些实施方案中，r1为cl和r4为氢。
[0208]
在某些实施方案中，q为o或nh。在某些实施方案中，q为o。在某些实施方案中，q为nh。在某些实施方案中，q为键。
[0209]
在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c4)
‑
羟基烷基、o
‑
(c1‑
c4)
‑
氨基烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c3)
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c3)
‑
羟基烷基、o
‑
(c1‑
c3)
‑
氨基烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c2)
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c2)
‑
羟基烷基、o
‑
(c1‑
c2)
‑
氨基烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基。
[0210]
在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
正
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c4)
‑
正
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c4)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c4)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c3)
‑
正
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c3)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c3)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c2)
‑
正
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c2)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c2)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。
[0211]
在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c4)
‑
羟基烷基、nh
‑
(c1‑
c4)
‑
氨基烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c3)
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c3)
‑
羟基烷基、nh
‑
(c1‑
c3)
‑
氨基烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c2)
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c2)
‑
羟基烷基、nh
‑
(c1‑
c2)
‑
氨基烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基。在某
些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基。
[0212]
在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
正
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c4)
‑
正
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c4)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c4)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c3)
‑
n
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c3)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c3)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c2)
‑
正
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c2)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c2)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基
‑
正
‑
烷基。
[0213]
在某些实施方案中，q为o
‑
芳基、o
‑
杂芳基、o
‑
联芳基或o
‑
苄基。在某些实施方案中，q为o
‑
芳基、o
‑
杂芳基或o
‑
苄基。在某些实施方案中，q为o
‑
芳基或o
‑
苄基。在某些实施方案中，q为o
‑
芳基或o
‑
杂芳基。在某些实施方案中，q为o
‑
苄基。在某些实施方案中，q为o
‑
杂芳基。在某些实施方案中，q为o
‑
联芳基。在某些实施方案中，q为o
‑
苄基。
[0214]
在某些实施方案中，q为nh
‑
芳基，nh
‑
杂芳基，nh
‑
联芳基或nh
‑
苄基。在某些实施方案中，q为nh
‑
芳基、nh
‑
杂芳基或nh
‑
苄基。在某些实施方案中，q是nh
‑
芳基或nh
‑
苄基。在某些实施方案中，q是nh
‑
芳基或nh
‑
杂芳基。在某些实施方案中，q是nh
‑
芳基。在某些实施方案中，q是nh
‑
杂芳基。在某些实施方案中，q是nh
‑
联芳基。在某些实施方案中，q是nh
‑
苄基。
[0215]
在某些实施方案中，r
10
为为为芳基、杂芳基、联芳基、苄基或杂环。
[0216]
在某些实施方案中，r
10
为为
[0217]
在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为
[0218]
在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为
[0219][0220]
在某些实施方案中，r
10
为为
[0221]
在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为
[0222]
在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为
[0223]
在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为
[0224]
在某些实施方案中，r
10
为且n为0。在某些实施方案中，r
10
为且n为0。在某些实施方案中，r
10
为且n为0。
[0225]
在某些实施方案中，r
10
为芳基、杂芳基、联芳基、苄基或杂环烷基。在某些实施方案中，r
10
为芳基、杂芳基、联芳基、苄基或杂环烷基。在某些实施方案中，r
10
为芳基、杂芳基、苄基或杂环烷基。。
[0226]
在某些实施方案中，r
10
为芳基或苄基。在某些实施方案中，r
10
为杂芳基。在某些实施方案中，r
10
为杂环烷基。
[0227]
在某些实施方案中，r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c6)
‑
烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：or
13
、nhr
13
、sr
13
、co2r
13
、conhr
13
、苄基、芳基、羟基芳基、吲哚基、咪唑基和nh(cnh)nh2。在某些实施方案中，r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成3
‑
7元杂环环；
[0228]
在某些实施方案中，r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c6)
‑
烷基。在某些实施方案中，r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c4)
‑
烷基。在某些实施方案中，r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c3)
‑
烷基。在某些实施方案中，r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c2)
‑
烷基。
[0229]
在某些实施方案中，r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c6)
‑
烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：or
13
、nhr
13
、sr
13
、co2r
13
、conhr
13
、苄基、芳基、羟基芳基、吲哚基、咪唑基和nh(cnh)nh2。在某些实施方案中，r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c4)
‑
烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：or
13
、nhr
13
、sr
13
、co2r
13
、conhr
13
、苄基、芳基、羟基芳基、吲哚基、
咪唑基和nh(cnh)nh2。在某些实施方案中，r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c3)
‑
烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：or
13
、nhr
13
、sr
13
、co2r
13
、conhr
13
、苄基、芳基、羟基芳基、吲哚基、咪唑基和nh(cnh)nh2。在某些实施方案中，r
11
和r
12
独立地为h或(c1‑
c2)
‑
烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：or
13
、nhr
13
、sr
13
、co2r
13
、conhr
13
、苄基、芳基、羟基芳基、吲哚基、咪唑基和nh(cnh)nh2。
[0230]
在某些实施方案中，r
11
和r
12
为h；n为0；和r
10
为
[0231]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch3；n为0；和r
10
为
[0232]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为(c1‑
c3)
‑
烷基；n为0；和r
10
为
[0233]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为(c1‑
c4)
‑
烷基；n为0；和r
10
为在某些实施方案中，r
10
为在某些实施方案中，r
10
为
[0234]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch2oh；n为0；和r
10
为
[0235]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch(ch3)(oh)；n为0；和r
10
为
[0236]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch2sh；n为0；和r
10
为
[0237]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch2ch2sch3；n为0；和r
10
为
[0238]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为苄基；n为0；和r
10
为
[0239]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为4
‑
羟基苄基；n为0；和r
10
为
[0240]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为2
‑
吲哚基；n为0；和r
10
为
[0241]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch2co2h；n为0；和r
10
为
[0242]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch2ch2co2h；n为0；和r
10
为
[0243]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch2conh2；n为0；和r
10
为
[0244]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch2ch2conh2；n为0；和r
10
为
[0245]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为5
‑
咪唑基；n为0；和r
10
为
[0246]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch2(ch2)3nh2；n为0；和r
10
为
[0247]
在某些实施方案中，r
11
为h；r
12
为ch2(ch2)2nh(cnh)nh2；n为0；和r
10
为
[0248]
在某些实施方案中，r
11
为ch3，r
12
为ch2ch3，且r
11
和r
12
,与它们连接的原子结合在一起形成吡咯烷环；n为0；和r
10
为
[0249]
在某些实施方案中，r
11
为ch2ch3，r
12
为ch3，且r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成吡咯烷环；n为0；和r
10
为
[0250]
在某些实施方案中，r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成3
‑
7元杂环环。在某些实施方案中，r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成3
‑
元杂环环。在某些实施方案中，r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成4
‑
元杂环环。在某些实施方案中，r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成5
‑
元杂环环。在某些实施方案中，r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成6元杂环环。在某些实施方案中，r
11
和r
12
与它们连接的原子结合在一起形成7元杂环环。
[0251]
在某些实施方案中，r
13
为h或(c1‑
c6)
‑
烷基。在某些实施方案中，r
13
为h。在某些实
施方案中，r
13
(c1‑
c6)
‑
烷基。在某些实施方案中，r
13
(c1‑
c4)
‑
烷基。在某些实施方案中，r
13
(c1‑
c3)
‑
烷基。在某些实施方案中，r
13
(c1‑
c2)
‑
烷基。
[0252]
在某些实施方案中，n为0、1或2。在某些实施方案中，n为0。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为2。
[0253]
在某些实施方案中，z为
[0254]
在某些实施方案中，z为在某些实施方案中，z为
[0255]
在某些实施方案中，r5至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(c1‑
c4)
‑
烷基、(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚磺酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基。
[0256]
在某些实施方案中，r5至r8独立地为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，r5至r8独立地为氢、卤素或三卤代烷基。
[0257]
在某些实施方案中，r5至r8为氢。在某些实施方案中，r5、r7和r8为氢。
[0258]
在某些实施方案中，r6为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，r6为氢。在某些实施方案中，r6为卤素。在某些实施方案中，r6为卤代烷基。在某些实施方案中，r6为cf3。
[0259]
在某些实施方案中，r5至r8为氢。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为卤代烷基。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为cf3。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为卤素。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为f。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为cl。
[0260]
在某些实施方案中，y为c＝o、c＝s、c＝nh或c＝n(c1‑
c4)
‑
烷基。在某些实施方案中，y为c＝o或c＝s。在某些实施方案中，y为c＝o。在某些实施方案中，y为c＝s。在某些实施方案中，y为c＝nh或c＝n(c1‑
c4)
‑
烷基。
[0261]
在某些实施方案中，a1为nr9、o、s或ch2。在某些实施方案中，a1为nr9、o或s。在某些实施方案中，a1为nr9、s或ch2。在某些实施方案中，a1为nr9或o。在某些实施方案中，a1为nr9或s。在某些实施方案中，a1为nr9。在某些实施方案中，a1为o。在某些实施方案中，a1为s。
[0262]
在某些实施方案中，a2为n或ch。在某些实施方案中，a2为n。在某些实施方案中，a2为ch。
[0263]
在某些实施方案中，a3为nr9、o或s。在某些实施方案中，a3为o。在某些实施方案中，
a3为s。在某些实施方案中，a3为nr9。
[0264]
在某些实施方案中，r9为氢、c1‑
c4烷基或c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基。在某些实施方案中，r9为氢。在某些实施方案中，r9为c1‑
c4烷基。在某些实施方案中，r9为c1‑
c3烷基。在某些实施方案中，r9为c1‑
c2烷基。在某些实施方案中，r9为c1‑
c4正
‑
烷基。在某些实施方案中，r9为c1‑
c3正
‑
烷基。在某些实施方案中，r9为c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基。在某些实施方案中，r9为c(o)o
‑
(c1‑
c3)
‑
烷基。在某些实施方案中，r9为c(o)o
‑
(c1‑
c2)
‑
烷基。在某些实施方案中，r9为c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
正
‑
烷基。在某些实施方案中，r9为c(o)o
‑
(c1‑
c3)
‑
正
‑
烷基。
[0265]
在某些实施方案中，x1和x4为n，且x2和x3为ch；或x1为cr1，x4为cr4，x2为s，且x3为键。
[0266]
在某些实施方案中，y为c＝o；
[0267]
a1为nr9、o或s；
[0268]
a2为n；
[0269]
a3为o或s；和
[0270]
r5至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(c1‑
c4)
‑
烷基、(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚磺酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基；
[0271]
或其可药用盐或溶剂化物。
[0272]
在某些实施方案中，r5至r8独立地为氢、卤素或卤代烷基；和
[0273]
r9为氢、(c1‑
c4)
‑
烷基或c(o)o
‑
叔丁基；或其可药用盐或溶剂化物。
[0274]
在某些实施方案中，z为
[0275]
y为c＝o；
[0276]
a1为nr9、o或s；
[0277]
a2为n；
[0278]
r5至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基,(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚硫酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基；和
[0279]
r9为氢、c1‑
c4烷基或c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基；或其可药用盐或溶剂化物。
[0280]
在某些实施方案中，y为c＝o；
[0281]
a1为nr9、o或s；
[0282]
a2为n；
[0283]
r5至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基,(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚硫酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基；和
[0284]
r9为氢、c1‑
c4烷基或c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基；或其可药用盐或溶剂化物。
[0285]
在某些实施方案中，y为c＝o；
[0286]
a1为nr9、o或s；
[0287]
a2为n；
[0288]
r5至r8独立地为氢、卤素或卤代烷基；和
[0289]
r9为氢、(c1‑
c4)
‑
烷基或c(o)o
‑
叔丁基；或其可药用盐或溶剂化物。
[0290]
在某些实施方案中，y为c＝o；
[0291]
a1为nr9、o或s；
[0292]
a2为n；
[0293]
r5至r8独立地为氢、卤素或cf3；和
[0294]
r9为氢、(c1‑
c4)
‑
烷基或c(o)o
‑
叔丁基；或其可药用盐或溶剂化物。
[0295]
在某些实施方案中，x1为cr1，x4为cr4，x2为s，和x3为键；
[0296]
y为c＝o；
[0297]
a1为s；
[0298]
a2为n；和
[0299]
r5至r8独立地为氢、卤素或卤代烷基；
[0300]
或其可药用盐或溶剂化物。
[0301]
在某些实施方案中，x1和x4为n，且x2和x3为ch；
[0302]
y为c＝o；
[0303]
a1为s；
[0304]
a2为n；和
[0305]
r5至r8独立地为氢、卤素或卤代烷基；
[0306]
或其可药用盐或溶剂化物。
[0307]
在某些实施方案中，q为键和r
10
为为
[0308]
在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基，和r
10
为
[0309]
在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基；
[0310]
r
10
为和
[0311]
n为0。
[0312]
在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
羟基烷基、nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基，和r
10
为
[0313]
在某些实施方案中，q为nh
‑
(c1‑
c6)
‑
氨基烷基；
[0314]
r
10
为和
[0315]
n为0。
[0316]
在某些实施方案中，q为o
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基或nh
‑
(c1‑
c6)
‑
烷基或键；
[0317]
r
10
为芳基、杂芳基、联芳基、苄基或杂环。
[0318]
在某些实施方案中，式(i)的化合物的可药用盐为烷基胺盐。
[0319]
在某些实施方案中，式(i)的化合物选自：
[0320][0321]
在式(i)的化合物的实施方案中，x1为cr1；x2为s；x3为单键；x4为cr4；y为c＝o；z为a1为s；a2为n，且所述化合物具有式(i
‑
4)
[0322]
[0323]
其中r5、r6、r7、r8和x5为式(i)中定义的。例如，在多个实施方案中，r5至r8各自都为氢。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为卤素或卤代烷基。在多个实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为卤代烷基。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为cf3。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为卤素。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为f。在某些实施方案中，r5、r7、r8为氢，且r6为cl。在式(i
‑
4)的优选的实施方案中，x5为
[0324][0325]
在多个实施方案中，本文描述的醛糖还原酶抑制剂包括式(ii)的化合物或可药用盐及其前药，
[0326][0327]
其中，
[0328]
x1为n或cr1；
[0329]
x2为n、cr2或s；
[0330]
x3为n、cr3或键；
[0331]
x4为n或cr4；条件是当x2为s时，x1为cr1，x4为cr4，且x3为单键；或x1、x2、x3或x4中的两个或三个为n；
[0332]
y为键、c＝o、c＝s、c＝nh或c＝n(c1‑
c4)
‑
烷基；
[0333]
z为
[0334]
a1为nr9、o、s或ch2；
[0335]
a2为n或ch；
[0336]
a3为nr9、o或s；
[0337]
r1至r8独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(c1‑
c4)
‑
烷基,(c1‑
c4)
‑
烷氧基、(c1‑
c4)
‑
烷硫基、(c1‑
c4)
‑
烷基亚磺酰基或(c1‑
c4)
‑
烷基磺酰基；或r1至r4中的两个或者r5至r8中的两个一起为(c1‑
c4)
‑
亚烷基二氧基；
[0338]
r9为氢、c1‑
c4烷基或c(o)o
‑
(c1‑
c4)
‑
烷基；
[0339]
x6为s(o)2‑
or
13
、s(o)2‑
nhr
13
、杂芳基或杂环烷基；和
[0340]
r
13
为h或(c1‑
c6)
‑
烷基；或其可药用盐。
[0341]
在多个实施方案中，本文描述的醛糖还原酶抑制剂涵盖以下化合物及其可药用盐和前药：
[0342][0343]
在多个实施方案中，本文描述的醛糖还原酶抑制剂涵盖以下化合物及其可药用盐和其前药：
[0344][0345]
这些化合物的优选的盐包括盐酸盐。
[0346]
合成
[0347]
本文所述的化合物可以根据已知方法制备。方案1
‑
10代表制备式(i)的化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的，并不意味着限制本领域技术人员可以用于制备本文公开的化合物的可能技术。不同的方法对于本领域技术人员是显而易见的。本领域技术人员可以预见对这些方法的各种修饰以实现与下面提供的发明人的结果类似的结果。例如，可以使用任选的保护基，例如在greene et al.,protective groups in organic synthesis(第4版，2006)中描述的。
[0348]
式(i
‑
1)的化合物通常可以例如根据方案1制备：
[0349][0350]
方案1
[0351]
其中x1、x2、x3、x4、a1、a2、r5至r9为如上定义的，q1为卤素，例如cl、br、i等，或任何其它离去基团，例如oso2me、oms、ots、otf等。
[0352]
式(i
‑
2)的化合物通常可以例如根据方案2制备：
[0353][0354]
方案2
[0355]
其中x1、x2、x3、x4、a3、r5至r9为如上定义的，q1为卤素，例如cl、br、i等，或任何其它离去基团，例如oso2me、oms、ots、otf等。
[0356]
式(i
‑
3)的化合物通常可以例如根据方案3制备：:
[0357][0358]
方案3
[0359]
其中x1、x2、x3、x4、a3、r5至r9为如上定义的，q1为卤素，例如cl、br、i等，或任何其它离去基团，例如oso2me、oms、ots、otf等。
[0360]
在某些实施方案中，反应可以在碱例如叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠等的存在下进行。
[0361]
在某些实施方案中，反应可以使用非质子溶剂例如dmf、thf、nmp等进行。在某些实施方案中，反应可以使用醇溶剂，例如甲醇、乙醇等进行。
[0362]
在某些实施方案中，反应可以在约5℃至约80℃之间，例如20℃至30℃的温度下进行。
[0363]
在某些实施方案中，反应后可进行进一步的分离和纯化步骤，例如层析(例如，快
速、hplc、mplc等)、结晶等。
[0364]
其它合适的反应也是可能的，例如酯化其它合适的反应也是可能的，例如酯化分别得到不同形式的式(i
‑
1)、(i
‑
2)或(i
‑
3)的化合物。例如，具有羧酸基团作为q2的化合物(例如，5)的可以通过用合适的试剂(例如亚硫酰氯(socl2)、草酰氯(cocl)2、磷酰氯(pocl3)等)活化，随后与合适的试剂(例如(3ar,5s,6s,6ar)
‑5‑
((r)
‑
2,2
‑
二甲基
‑
l,3
‑
二氧戊环
‑4‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃并[2,3
‑
d][l,3]间二氧杂环戊烯
‑6‑
醇(9))反应而酯化，得到具有3
‑
葡糖基作为x5的式(i
‑
1)的化合物(即，10)。
[0365]
例如,以下示例性的合成可根据方案4进行。
[0366][0367]
方案4
[0368]
在某些实施方案中，根据方案4与化合物9的反应可以在碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑、吡啶等的存在下进行。
[0369]
在某些实施方案中，根据方案4与化合物9的反应可以在添加剂(例如dmap等)的存在下进行。在某些实施方案中，与化合物9的反应可以在不存在添加剂的情况下进行。
[0370]
在某些实施方案中，根据方案4与化合物9的反应可以使用非质子溶剂(例如dmf、thf等)进行。
[0371]
在某些实施方案中，在根据方案4的反应中的酸可以是三氟乙酸(tfa)等。
[0372]
式(5)、(6)或(7)的化合物的其它合适的酯化反应有可能分别得到不同形式的式(i
‑
1)、(i
‑
2)或(i
‑
3)的化合物。例如，具有羧酸基团作为q2的化合物(例如，5)可以与化合物9在添加剂例如n,n'
‑
二环己基碳二亚胺(dcc)、(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)、羰基二咪唑(cdi)、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edac)等的存在下反应，得到具有3
‑
葡糖基作为x5的式(i
‑
1)的化合物(即，10)。
[0373]
例如，以下示例性性合成可以根据方案5进行。
[0374][0375]
方案5
[0376]
在某些实施方案中，根据方案5与化合物9的反应可以在碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑、吡啶等的存在下进行。
[0377]
在某些实施方案中，根据方案5与化合物9的反应可以用dmap和dcc、bop、cdi、edac等进行。在某些实施方案中，根据方案5与化合物9的反应可以在不存在dcc、bop、cdi、edac等的情况下进行。
[0378]
在某些实施方案中，根据方案5与化合物9的反应可以使用非质子溶剂例如dmf、thf等进行。
[0379]
在某些实施方案中，在根据方案5的反应中的酸可以是三氟乙酸(tfa)等。
[0380]
其它合适的反应也是可能的，例如式(5)、(6)或(7)的化合物的酯化以分别得到不同形式的式(i
‑
1)、(i
‑
2)或(i
‑
3)的化合物。例如，具有羧酸基团作为q2的化合物(例如5)可通过与合适的试剂例如葡萄糖(11)反应而酯化，得到具有6
‑
葡糖基作为x5的式(i
‑
1)的化合物(即(12))。
[0381]
例如，以下示例性性合成可以根据方案6进行。
[0382][0383]
方案6
[0384]
在某些实施方案中，根据方案6的反应可以在酶，例如脂肪酶、三酰甘油脂肪酶等的存在下进行。
[0385]
在某些实施方案中，根据方案6的反应可以在溶剂，例如叔丁醇、丙酮等的存在下进行。
[0386]
在某些实施方案中，反应可以在约20℃至约80℃之间，如20℃至30℃、30℃至40℃、40℃至50℃、50℃至60℃、60℃至70℃、70℃至80℃等的温度下进行。
[0387]
式(5)、(6)或(7)的化合物的其它合适反应有可能分别得到不同形式的式(i
‑
1)、(i
‑
2)或(i
‑
3)的化合物。例如，具有羧酸基团作为q2的化合物(例如，5)可以与合适的试剂(例如亚硫酰氯(socl2)、草酰氯(cocl)2、磷酰氯(pocl3)等)反应，接着与合适的试剂(例如ho
‑
q
‑
r
10
(13)、h2n
‑
q
‑
r
10
(14)等)反应，得到式(i
‑
1)的化合物，例如化合物15或化合物16。
[0388]
例如，以下示例性的合成可根据方案7进行。
[0389][0390]
方案7
[0391]
在某些实施方案中，根据方案7的反应可以通过用草酰氯(cocl)2、磷酰氯(pocl3)等代替亚硫酰氯(socl2)来进行。
[0392]
在某些实施方案中，根据方案7与化合物13或14的反应可以在碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑、吡啶等存在下进行。
[0393]
在某些实施方案中，根据方案7与化合物13或14的反应可以在添加剂例如dmap等的存在下进行。在某些实施方案中，与化合物9的反应可以在不存在添加剂的情况下进行。
[0394]
在某些实施方案中，根据方案7与化合物13或14的反应可以使用非质子溶剂例如dmf、thf等进行。
[0395]
在某些实施方案中，化合物例如13或14包含保护基，其可以如greene等，protective groups in organic synthesis(第4版，2006)中描述的除去。例如，具有羧酸基团作为q2的化合物(例如，(5))可以与合适的试剂(例如亚硫酰氯(soc12)、草酰氯(cocl)2、磷酰氯(pocl3)等)反应，然后与合适的试剂(例如(1
‑
((2
‑
氨基乙基)氨基)
‑1‑
氧代丙
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯(18)等)反应，得到化合物19。将化合物19脱保护，得到式20的化合物。
[0396]
例如，以下示例性的合成可根据方案8进行。
[0397][0398]
方案8
[0399]
式(5)、(6)或(7)的化合物的其它合适的反应有可能分别得到不同形式的式(i
‑
1)、(i
‑
2)或(i
‑
3)的化合物。例如，具有羧酸基团作为q2的化合物(例如，5)可以在添加剂，例如n,n'
‑
二环己基碳二亚胺(dcc)、(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)、羰基二咪唑(cdi)、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edac)等的存在下，与合适的试剂例如ho
‑
q
‑
r
10
(13)、h2n
‑
q
‑
r
10
(14)等反应，得到式(i
‑
1)的化合物，例如化合物15或16。
[0400]
例如，以下示例性的合成可根据方案9进行。
[0401][0402]
方案9
[0403]
在某些实施方案中，根据方案9与化合物9的反应可以在碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑、吡啶等的存在下进行。
[0404]
在某些实施方案中，根据方案9的反应可以用dmap和dcc、bop、cdi、edac等进行。在某些实施方案中，根据方案9的反应可以在不存在dcc、bop、cdi、edac等的情况下进行。
[0405]
在某些实施方案中，根据方案9的反应可以使用非质子溶剂如dmf、thf等进行。
[0406]
式(5)、(6)或(7)的化合物的其它合适反应有可能分别得到不同形式的式(i
‑
1)、
(i
‑
2)或(i
‑
3)的化合物。例如，具有羧酸基团作为q2(例如5)的化合物可以在添加剂例如溴化四正丁基铵(tbab)、碘化四正丁基铵(tbai)、氯化四正丁基铵(tbac)等存在下，与合适的试剂例如x6‑
q
‑
r
10
(17)(其中x6是卤素)反应，得到式(i
‑
1)的化合物，例如化合物15。
[0407]
例如，以下示例性合成可以根据方案10进行。
[0408][0409]
方案10
[0410]
在某些实施方案中，x6‑
q
‑
r
10
(17)为cl
‑
q
‑
r
10
。在某些实施方案中，x6‑
q
‑
r
10
(17)为br
‑
q
‑
r
10
。在某些实施方案中，x6‑
q
‑
r
10
(17)为i
‑
q
‑
r
10
。
[0411]
在某些实施方案中，根据方案10的反应可以在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑、吡啶等的存在下进行。
[0412]
在某些实施方案中，根据方案10的反应可以在不存在tbai、tbab或tbac的情况下进行。
[0413]
在某些实施方案中，根据方案10的反应可以使用非质子溶剂例如dmf、thf等进行。
[0414]
式(i
‑
2)的化合物通常也可以根据方案4
‑
9，通过用代替来制备。类似地，式(i
‑
3)的化合物通常也可以根据方案4
‑
9，通过用代替来制备。
[0415]
关于合成式(i
‑
1)、式(i
‑
2)和式(i
‑
3)的某些化合物的示例性说明描述在美国专利号8,916,563和wo2017/038505中；将其中每篇的全部内容都通过引用并入本文。
[0416]
式(5)、(6)和(7)的化合物
[0417]
关于合成式(5)、(6)和(7)的某些化合物的示例性说明描述在美国专利号8,916,563和wo2017/38505中；将其中每篇的全部内容都通过引用并入本文。
[0418]
式(1)的化合物
[0419]
关于式(1)的某些化合物的示例性说明描述在美国专利号8,916,563和wo2017/38505中；将其中每篇的全部内容都通过引用并入本文。
[0420]
式(2)、(3)和(4)的化合物
[0421]
关于合成式(2)、(3)和(4)的某些化合物的示例性说明描述在美国专利号8,916,563和wo2017/038505中；将其中每篇的全部内容都通过引用并入本文。
[0422]
关于合成式(2)、(3)和(4)的某些化合物的另外的示例性合成描述在j.med.chem.(1991),vol.34,pp.108
‑
122；j.med.chem.(1992)，第35卷，第3期，第457
‑
465页；和美国专利号8,916,563中；将其中每篇的全部内容通过引用并入本文。
[0423]
示例性的前药酯可以如placzek等在bioorganic&medicinal chemistry 2016,24,5842
‑
5854中描述的制备，将其全部内容通过引用并入本文。
[0424]
本发明的化合物或组合物可用于从醛糖还原酶的抑制中受益的应用中。醛糖还原酶抑制的示例性用途可以在例如美国专利8,916,563；9,650,383；5,677,342；5,155,259；4,939,140；美国公开号us2006/0293265；wo2017/223179；丹麦专利申请dk2326632；美国公开号2017/0224651；韩国专利申请kr
10 20090084439；美国公开号2017/0319584；韩国专利kr1020120055370；lo et al.的journal of cerebral blood flow&metabolism 2007,27,1496
‑
1509；ip et al.的bmc complement altern med 2016,16,437；shen et al.的brain res 2010,118
‑
129；ramirez et al.的pharmacotherapy 2008,28(5),646
‑
55；tang et al.的plos one 2013,8(4)；p.pacher,nih grant 1z01aa000375
‑
03；和roy et al.的diabetes research and clinical practice 1990,10(1),91
‑
97；以及其中引用的参考文献中；将其中每篇的全部内容通过引用并入本文。还发现醛糖还原酶的抑制可防止结肠癌的转移和结肠癌细胞中的有丝分裂(参见，例如tammali,r.et al.,inhibition of aldose reductase prevents colon cancer metastasis,carcinogenesis 2011,doi:10.1093/carcin/bgrl02；在线公开：2011年6月3日；angiogenesis 2011 may；14(2):209
‑
21；和mol.cancer ther.2010,apr；9(4):813
‑
824；将其中每篇的全部内容通过引用并入本文)。
[0425]
在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗血管生成病症例如癌症(包括结肠癌)、治疗非心脏组织损害、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗进行性心肌梗塞、治疗缺血性损伤和治疗各种其它病症，例如由糖尿病引起的并发症。这样的疾病可包括，但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、皮肤感染、外周血管疾病、中风、哮喘等。
[0426]
在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗受试者的中风、缺血性中风、组织损害、脑损害、神经损害、自身免疫性疾病和半乳糖血症。在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗受试者的中风。在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗受试者的缺血性中风。在某些实施方案中，本发明的化合物和/
或组合物可用于治疗受试者的组织损害。在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗受试者的脑损害。在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗受试者的神经损害。在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗受试者的自身免疫性疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗受试者的半乳糖血症。本文所述的化合物和/或组合物可施用于需要其的受试者以治疗pmm2
‑
cdg。
[0427]
本文所述的化合物和/或组合物可以施用于需要其的受试者以治疗皮肤老化。因此，本文公开的方法可以减少或延迟皮肤老化的迹象，例如出现如细纹、皱纹、皱褶和起绉皮肤以及皮肤弹性或紧致性的损失。在所公开方法的实施中，醛糖还原酶抑制剂可局部施用于皮肤，例如通过应用于皮肤表面(例如，含有醛糖还原酶抑制剂的局部制剂)。醛糖还原酶抑制剂可以应用于皮肤的任何期望区域的表面。例如，醛糖还原酶抑制剂可应用于通常暴露于社会环境中的皮肤表面，例如面部、颈部、胸部、手臂、手部或前述任意组合的皮肤，以减少或延迟这些皮肤区域中的皮肤老化。
[0428]
在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于心血管应用。例如，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗经历心脏搭桥手术的患者以改善手术后的恢复。在另外的实例中，本发明的化合物和/或组合物可用于抑制或减少动脉粥样硬化斑块的累积或快速发作。在另外的实例中，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗心肌病。在另外的实例中，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗糖尿病性心肌病。
[0429]
在一些其它实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可用于局部应用。例如，本发明的化合物和/或组合物可用于减缓或减少皮肤老化。
[0430]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以以每天约0.5至约25mg/kg待治疗的受试者体重，例如约1.0至10mg/kg的剂量范围，施用于需要治疗的受试者。然而，其它变化也在本发明的范围内。
[0431]
本文公开的化合物可以单独施用或与可药用载体例如稀释剂、填充剂、水溶液和甚至有机溶剂组合施用。本发明的化合物和/或组合物可以作为片剂、粉剂、锭剂、糖浆、注射液等施用。其它成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等也在本发明的范围内。
[0432]
在某些实施方案中，可药用组合物可以含有浓度范围为约0.01至约2wt％，例如0.01至约1wt％或约0.05至约0.5wt％的本文公开的化合物(例如式(i)的化合物)和/或其可药用盐。所述组合物可以配制成溶液、悬浮液、软膏或胶囊等。药物组合物可以制备成水溶液，并且可以含有另外的组分，例如防腐剂、缓冲剂、张力调节剂、抗氧化剂、稳定剂、粘度调节成分等。
[0433]
其它施用方式可以在美国专利4,939,140中找到，将其全部内容通过引用并入本文。
[0434]
在某些实施方案中，本发明提供包含式(i)的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药的药物组合物和/或药物在治疗由醛糖还原酶引起或与之相关的疾病状态和/或病况的方法中的用途。
[0435]
在某些实施方案中，治疗方法包括以下步骤：(i)鉴定需要这样的治疗的受试者；(ii)提供本文公开的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药；和(iii)以治疗有效量施用所述化合物以在需要这样的治疗的受试者中治疗、抑制和/或预防疾病状态或病症。
[0436]
在某些实施方案中，治疗方法包括以下步骤：(i)鉴定需要这样的治疗的受试者；
(ii)提供组合物，其包含如本文公开的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物或前药；和(iii)以治疗有效量施用所述组合物以在需要这样的治疗的受试者中治疗、抑制和/或预防疾病状态或病况。
[0437]
在某些实施方案中，需要的受试者是动物。在另一个实施方案中，需要的患者是动物。动物包括动物界的所有成员，但不限于人类、小鼠、大鼠、猫、猴、狗、马和猪。在一些实施方案中，需要的受试者是人类。在一些实施方案中，需要的受试者是小鼠、大鼠、猫、猴、狗、马或猪。在一些实施方案中，需要的患者是人类。在一些实施方案中，需要的患者是小鼠、大鼠、猫、猴、狗、马或猪。
[0438]
在某些实施方案中，所述化合物或组合物口服施用。在某些实施方案中，所述化合物或组合物静脉内施用。
[0439]
在某些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文公开的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；或包含如本文公开的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药和可药用的载体的组合物。
[0440]
可药用的载体是本领域技术人员熟知的，并且包括例如佐剂、稀释剂、赋形剂、填充剂、润滑剂和媒介物。在一些实施方案中，载体是稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。在一些实施方案中，载体是稀释剂、佐剂或赋形剂。在一些实施方案中，载体是稀释剂或佐剂。在一些实施方案中，载体是赋形剂。通常，可药用载体对活性化合物是化学惰性的，并且在使用条件下是无毒的。可药用载体的实例可以包括例如水或盐水溶液、聚合物例如聚乙二醇、碳水化合物及其衍生物、油、脂肪酸或醇。作为药物载体的油的非限制性实例包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药物载体的其它实例描述在例如remington’s:the science and practice of pharmacy，第22版，(allen,loyd v.,jr编著，pharmaceutical press(2012))；modem pharmaceutics，第五版，(alexander t.florence,juergen siepmann,crc press(2009))；handbook of pharmaceutical excipients，第7版，(rowe,raymond c.；sheskey,paul j.；cook,walter g.；fenton,marian e.eds.,pharmaceutical press(2012))(将其中每篇的全部内容通过引用并入本文)中。
[0441]
在一个实施方案中，药物组合物是一种或多种本文描述的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药或水合物与其它化学组分例如生理学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进化合物向生物体或受试者的施用。
[0442]
在某些实施方案中，治疗、预防和/或抑制与醛糖还原酶相关的疾病状态或病症或病况的方法包括以下步骤：(i)鉴定需要这种治疗的受试者；(ii)提供本文公开的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；或者包含如本文公开的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药和可药用载体的组合物；和(iii)以治疗有效量施用所述化合物或组合物以治疗、预防和/或抑制需要这种治疗的受试者中与醛糖还原酶有关的疾病状态或病症或病况。
[0443]“前药”或“前药”指在体内转化为活性药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易施用。它们是生物可利用的，例如通过口服给药，然而母体药物是生物可利用的较少或不可生物利用的。在一些实施方案中，前药在药物组合物中
具有比母体药物改善的溶解度。例如，所述化合物带有在体内被除去的保护基团，从而释放活性化合物。术语“前药”可以适用于这样的官能团，例如式(i)的化合物的酸官能团。前药可以由其中酸基被掩蔽的结构组成，例如，作为酯或酰胺。前药的其它实例在本文讨论，以及例如alexander et al.在j.med.chem.1988,31,318中讨论的(将其中每篇的全部内容通过引用并入本文)。
[0444]
在某些实施方案中，本发明还包括施用式(i)的化合物的前药和/或其药物组合物的方法。前药包括化合物的衍生物，其可以水解、氧化或在生物条件下(体外或体内)反应以提供本发明的活性化合物。前药的实例包括，但不限于本发明的化合物的衍生物和代谢产物，其包括可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯和可生物水解的磷酸酯类似物。前药可以由其中酸基被掩蔽的结构组成，例如，作为酯或酰胺。前药的其它实例例如由alexander et al.在j.med.chem.1988,31,318和在the practice of medicinal chemistry(camille wermuth,ed.,1999,academic press；将其全部内容通过引用并入本文)中讨论的。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易施用。它们是生物可利用的，例如通过口服施用，然而母体药物是生物可利用的较少或不可生物利用的。在一些实施方案中，前药在药物组合物中具有比母体药物改善的溶解度。例如，该化合物带有在体内被除去的保护基团，从而释放活性化合物。在一些情况下，前药提供相对于母体化合物增强的穿过血脑屏障的渗透性。在一些实施方案中，前药利用转运机制穿过血脑屏障。
[0445]
在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的(c1‑
c4)烷基酯。羧酸酯适宜通过酯化分子上存在的任何羧酸部分而形成。前药通常可以使用众所周知的方法制备，例如由burger’s medicinal chemistry and drug discovery第6版，(donald j.abraham ed.,2001,wiley)和design and application of pro
‑
drugs(h.bundgaard ed.,1985,harwood academic publishers gmfh；将其中每篇的全部内容通过引用并入本文)所描述的那些。式(i)的化合物的可生物水解部分(i)不会干扰该化合物的生物活性，但可以赋予该化合物体内有利的性质，例如摄取、作用持续时间或作用开始；或(ii)可以是无生物活性的，但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括，但不限于(c1‑
c4)烷基酯、烷氧基酰氧酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。可生物水解的酰胺的实例包括，但不限于(c1‑
c4)烷基酰胺、α
‑
氨基酸酰胺、烷氧基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括，但不限于(c1‑
c4)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳族胺和聚醚胺。
[0446]
在某些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)
‑
烷基连接基、(c1‑
c6)
‑
羟基烷基连接基、(c1‑
c6)
‑
氨基烷基连接基、芳基连接基、杂芳基连接基、联芳基连接基或苄基连接基的酯。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)
‑
烷基连接基、(c1‑
c6)
‑
羟基烷基连接基、(c1‑
c6)
‑
氨基烷基连接基的酯。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)
‑
烷基连接基或(c1‑
c6)
‑
羟基烷基连接基的酯。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)
‑
烷基连接基或(c1‑
c6)
‑
氨基烷基连接基的酯。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)
‑
羟基烷基连接基或(c1‑
c6)
‑
氨基烷基连接基的酯。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含芳基连接基、杂芳基连接基、联芳基连接基或苄基连接基的酯。在某些实施方案中，可生物水解的部分是包含芳基连接基、杂芳基连接基或苄基连
接基的酯。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含芳基连接基或苄基连接基的酯。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含芳基连接基或杂芳基连接基的酯。
[0447]
在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)
‑
烷基连接基、(c1‑
c6)
‑
羟基烷基连接基、(c1‑
c6)
‑
氨基烷基连接基、芳基连接基、杂芳基连接基、联芳基连接基或苄基连接基的酰胺。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)
‑
烷基连接基、(c1‑
c6)
‑
羟基烷基连接基或(c1‑
c6)
‑
氨基烷基连接基的酰胺。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)
‑
烷基连接基或(c1‑
c6)
‑
羟基烷基连接基的酰胺。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)烷基连接基或(c1‑
c6)
‑
氨基烷基连接基的酰胺。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含(c1‑
c6)
‑
羟基烷基连接基或(c1‑
c6)氨基烷基连接基的酰胺。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含芳基连接基、杂芳基连接基、联芳基连接基或苄基连接基的酰胺。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含芳基连接基、杂芳基连接基或苄基连接基的酰胺。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含芳基连接基或苄基连接基的酰胺。在一些实施方案中，可生物水解的部分是包含芳基连接基或杂芳基连接基的酰胺。
[0448]
在某些实施方案中，本发明的化合物被配制成药物组合物，以适于体内施用的生物学相容形式施用于受试者。根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(i)的化合物与可药用稀释剂和/或载体的混合物。可药用载体是“可接受的”，意思是与组合物的其它成分相容并且对其接受者无害。本文使用的可药用载体可以选自用作药物制剂材料的各种有机或无机材料，并且其作为止痛剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、乳化剂、赋形剂、增量剂、助流剂、增溶剂、稳定剂、悬浮剂、张力调节剂、媒介物和粘度增加剂剂掺入。还可以加入药物添加剂，例如抗氧化剂、芳香剂、着色剂、风味改善剂、防腐剂和甜味剂。可接受的药物载体的实例包括羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、阿拉伯胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、粉末、盐水、海藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水等。在一个实施方案中，术语“可药用得”指由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，更特别地用于人类。
[0449]
表面活性剂例如洗涤剂也适用于制剂中。表面活性剂的具体实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇或脱水山梨醇的聚氧乙烯酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸酯等，阴离子表面活性剂例如碱性硬脂酸盐，特别是硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸酯；烷基硫酸盐，特别是月桂基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸，特别是衍生自椰子油的那些，阳离子表面活性剂，例如式n
+
r'r”r”'r
””
y
‑
的水溶性季铵盐，其中r基团是相同或不同的任选羟基化的烃基，y
‑
是强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸根和磺酸根阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可使用的阳离子表面活性剂之一，式n+r'r”r”'的胺盐，其中r基团是相同或不同的任选羟基化的烃基；十八烷胺盐酸盐是可使用的阳离子表面活性剂之一，非离子表面活性剂例如任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯，特别是聚山梨醇酯80，或聚氧乙烯化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、两性表面活性剂例如甜菜碱的取代的月桂基化合物。
[0450]
当向受试者施用时，式(i)的化合物和可药用载体可以是无菌的。合适的药物载体还可以包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨醇酯20等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂，或ph缓冲剂。
[0451]
本发明的药物制剂是通过制药领域公知的方法制备的。任选地，还加入一种或多种辅助成分(例如，缓冲剂、调味剂、表面活性剂等)。载体的选择由化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准药学实践决定。
[0452]
另外，本发明的化合物和/或组合物通过已知的方法包施用于人类或动物受试者，所述方法包括口服施用、舌下或口腔施用。在一个实施方案中，所述化合物和/或组合物是口服施用的。
[0453]
对于口服施用，本发明的化合物的制剂可以以如下剂型存在，例如胶囊、片剂、粉末、颗粒或作为悬浮液或溶液。胶囊制剂可以是明胶、软凝胶或固体。片剂和胶囊制剂可以进一步含有一种或多种佐剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、填充剂或润滑剂，其各自是本领域已知的。这样的物质的实例包括碳水化合物如乳糖或蔗糖、二碱性无水磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露醇、木糖醇、纤维素或其衍生物、微晶纤维素、明胶、硬脂酸盐、二氧化硅、滑石、淀粉羟乙酸钠、阿拉伯胶、调味剂、防腐剂、缓冲剂、崩解剂和着色剂。口服施用的组合物可以含有一种或多种任选的试剂，例如甜味剂，如果糖、阿司帕坦或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。
[0454]
在一些实施方案中，组合物是单位剂量形式，例如片剂、胶囊或单剂量小瓶。合适的单位剂量，即治疗有效量，可以在临床试验期间确定，所述临床试验针对每种指定施用选择的化合物的病况适当设计，并且当然，所述剂量将根据期望的临床终点而变化。
[0455]
根据本发明的方法，本发明的化合物以治疗有效量施用于受试者，例如以减少或改善受治疗者中与醛糖还原酶活性有关的症状。该量容易由技术人员基于已知的方法确定，包括分析体内建立的滴定曲线和本文公开的方法和测定。
[0456]
在某些实施方案中，所述方法包括施用治疗有效剂量的本发明的化合物。在一些实施方案中，治疗有效剂量为至少约0.05mg/kg体重、至少约0.1mg/kg体重、至少约0.25mg/kg体重、至少约0.3mg/kg体重、至少约0.5mg/kg体重、至少约0.75mg/kg体重、至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重、至少约100mg/kg体重、至少约200mg/kg体重、至少约250mg/kg体重、至少约300mg/kg体重、至少约350mg/kg体重、至少约400mg/kg体重、至少约450mg/kg体重、至少约500mg/kg体重、至少约550mg/kg体重、至少约600mg/kg体重、至少约650mg/kg体重、至少约700mg/kg体重、至少约750mg/kg体重、至少约800mg/kg体重、至少约900mg/kg体重或至少约1000mg/kg体重。应当认识到，本文列出的任何剂量可以构成上限或下限剂量范围，并且可以与任何其它剂量组合以构成包含上限和下限的剂量范围。
[0457]
在一些实施方案中，所述方法包括单剂量或施用(例如，作为单次注射或沉积)。可
替代地，所述方法包括每天一次、每天两次、每天三次或每天四次向需要其的受试者施用约2至约28天、或约7至约10天、或约7至约15天或更长的时间段。在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。在其它实施方案中，所述方法包括在几周、几个月、几年或几十年的过程中施用。在仍然其它实施方案中，所述方法包括在几周的过程中施用。在仍然其它实施方案中，所述方法包括在几个月的过程中施用。在仍然其它实施方案中，所述方法包括在几年的过程中施用。在仍然另外的实施方案中，所述方法包括在几十年的过程中施用。
[0458]
施用剂量可以根据已知因素变化，例如活性成分的药效学特征及其施用方式和途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类、治疗的频率和期望的效果；和排泄速率。这些都是容易确定的，并且可以由技术人员使用以调节或滴定剂量和/或给药方案。
[0459]
组合物中使用的精确剂量也将取决于施用途径，并且应当根据执业医师的判断和每名患者的情况来决定。在本发明的具体实施方案中，本发明化合物的口服施用的合适剂量范围通常为约1mg/天至约1000mg/天。在一个实施方案中，口服剂量为约1mg/天至约800mg/天。在一个实施方案中，口服剂量为约1mg/天至约500mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约1mg/天至约250mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约1mg/天至约100mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约5mg/天至约50mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约5mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约10mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约20mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约30mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约40mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约50mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约60mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约70mg/天。在另一个实施方案中，口服剂量为约100mg/天。应当认识到，本文列出的任何剂量可以构成上限或下限剂量范围，并且可以与任何其它剂量组合以构成包含上限和下限的剂量范围。
[0460]
本发明的任何化合物和/或组合物可以在包含所述化合物和/或组合物的试剂盒中提供。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物和/或组合物以试剂盒提供。
[0461]
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同方案。这些等同方案也在本发明的范围内。
[0462]
通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例
[0463]
下面提供实施例以便于更完整地理解本发明。以下实施例用于说明制备和实施本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不应当被看作限于这些实施例中公开的具体实施方案，这些实施例仅是示例性的。
[0464]
实施例1：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸(2r,3r,4s,5r,6r)
‑
2,3,5
‑
三羟基
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基酯(化合物21)的制备：
[0465][0466]
使用先前在wo2017/038505中描述的相同方法制备2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸(化合物22)。
[0467]
(2r,3r,4s,5r,6r)
‑
2,3,5
‑
三羟基
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸酯(化合物21)：(步骤1)向化合物22和(3ar,5s,6s,6ar)
‑5‑
((r)
‑
2,2
‑
二甲基
‑
l,3二氧戊环
‑4‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃并[2,3
‑
d][l,3]间二氧杂环戊烯
‑6‑
醇(化合物9)在thf中的搅拌溶液中加入l
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺、net3和dmap(催化剂)。在室温，搅拌反应物直到完成，如通过tlc监测。在真空中浓缩反应混合物(步骤2)。将粗残余物收集在ch2cl2中，并加入三氟乙酸。在环境温度，搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物在乙醚和饱和的nahco3水溶液之间进行分配。分离各层，并用饱和nahco3水溶液洗涤(lx)乙醚层。合并乙醚层(ethereal layers)并在真空中浓缩。将得到的残余物经硅胶快速柱色谱法纯化，得到2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸(2r,3r,4s,5r,6r)
‑
2,3,5
‑
三羟基
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基酯(化合物21)。
[0468]
实施例2：(2r苄基2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸酯(化合物23)的制备：
[0469][0470]
(2r苄基
‑2‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸酯(化合物23)：重复对化合物21所述制备中的第一步，不同之处在于使用苯甲醇作为代替(3ar,5s,6s,6ar)
‑5‑
((r)
‑
2,2
‑
二甲基
‑
l,3二氧戊环
‑4‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃并[2,3
‑
d][l,3]间二氧杂环戊烯
‑6‑
醇的试剂。将粗残余物经由硅胶快速柱色谱法纯化，得到2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸苄酯(化合物23)。
[0471]
实施例3：2
‑
(8
‑
氧代
‑7‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢吡嗪并[2,3
‑
d]哒嗪
‑5‑
基)乙酸(2r,3r,4s,5r,6r)
‑
2,3,5
‑
三羟基
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基酯(化合物25)的制备：
[0472][0473]
使用先前在美国专利号8,916,563中描述的相同方法制备2
‑
(8
‑
氧代
‑7‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢吡嗪并[2,3
‑
d]哒嗪
‑5‑
基)乙酸(化合物24)。
[0474]2‑
(8
‑
氧代
‑7‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢吡嗪并[2,3
‑
d]哒嗪
‑5‑
基)乙酸(2r,3r,4s,5r,6r)
‑
2,3,5
‑
三羟基
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基酯(化合物25)：向化合物24和(3ar,5s,6s,6ar)
‑5‑
((r)
‑
2,2
‑
二甲基
‑
l,3二氧戊环
‑4‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃并[2,3
‑
d][l,3]间二氧杂环戊烯
‑6‑
醇(化合物9)在thf中的搅拌溶液中
加入l
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺、net3和dmap(催化性的)。在室温，搅拌反应物直到完成，如通过tlc监测的。在真空中浓缩反应混合物。将粗残余物收集在ch2cl2中，并加入三氟乙酸。在环境温度，搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物，并将残余物在乙醚和饱和的nahco3水溶液之间进行分配。分离各层，并用饱和的nahco3水溶液洗涤(lx)乙醚层。合并乙醚层并在真空中浓缩。将得到的残余物经由硅胶快速柱色谱法纯化，得到2
‑
(8
‑
氧代
‑7‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
7,8
‑
二氢吡嗪并[2,3
‑
d]哒嗪
‑5‑
基)乙酸(2r,3r,4s,5r,6r)
‑
2,3,5
‑
三羟基
‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2h
‑
吡喃
‑4‑
基酯(化合物25)。
[0475]
实施例4：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸丙酯(化合物26)的制备：
[0476][0477]
x＝
‑
cl、
‑
br、
‑
i或任何离去基团
[0478]
base＝三乙胺(tea)、二异丙基乙胺(ipr2net)、吡啶
[0479]
additive＝四丁基氯化铵(tbac)、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基碘化铵(tbai)、溴化钠(nabr)、碘化钠(nai)
[0480]
溶剂＝二甲基甲酰胺(dmf)、1
‑
甲基2
‑
吡咯烷酮(nmp)、四氢呋喃(thf)
[0481][0482]
向化合物22(0.150g,3.53x10
‑4mol)、1
‑
溴丙烷(39μl,4.24x10
‑4mol)和tbab(0.119g,3.70x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀混合物中加入tea(64μl,4.59x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl(aq)(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.105g(产率64％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸丙酯(化合物26)：1h nmr(丙酮
‑
d6,400mhz):δ
ppm 8.60(d,j＝3.2hz,1h),8.30(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),5.74(s,2h),4.04(t,j＝6.4hz,2h),3.97(s,2h),1.61
‑
1.52(m,2h),0.81(t,j＝7.2hz,3h))；ms esi(m/z)468(m+1)
+
。
[0483]
实施例5：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸异丙基酯(化合物27)的制备：
[0484][0485]
向化合物22(0.150g,3.53x10
‑4mol)、2
‑
溴丙烷(40μl,4.24x10
‑4mol)和tbab(0.119g,3.70x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀混合物中加入tea(64μl,4.59x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的水溶液nahco3(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.052g(产率32％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸异丙酯(化合物27)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝3.2hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),5.75(s,2h),5.04(sept,j＝6.4hz,1h),3.84(s,2h),1.21(d,j＝6.4hz,6h)；ms esi(m/z)468(m+1)
+
。
[0486]
实施例6：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸丁酯(化合物28)：
[0487]
向化合物22(0.150g,3.53x10
‑4mol)、1
‑
溴丁烷(45μl,4.24x10
‑4mol)和tbab(0.119g,3.70x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀混合物中加入tea(64μl,4.59x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.103g(产率61％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸丁酯(化合物28)：1h nmr(丙酮
‑
d6,400mhz):δ
ppm 8.60(d,j＝2.8hz,1h),8.30
‑
8.28(m,2h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),5.74(s,2h),4.08(t,j＝6.8hz,2h),3.97(s,2h),1.55
‑
1.50(m,2h),1.29
‑
1.21(m,2h),0.81(t,j＝7.2hz,3h)；ms esi(m/z)482(m+1)
+
。
[0488][0489]
实施例7：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸仲丁酯(化合物29)的制备：
[0490][0491]
向化合物22(0.150g,3.53x10
‑4mol)、2
‑
溴丁烷(46μl,4.24x10
‑4mol)和tbab(0.119g,3.70x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀混合物中加入tea(64μl,4.59x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.028g(产率17％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸仲丁酯(化合物iv)：1h nmr(丙酮
‑
d6,400mhz):δ
ppm 8.60(d,j＝2.4hz,1h),8.30
‑
8.28(m,2h),8.26(d,j＝8.4hz,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),5.74(s,2h),4.84
‑
4.79(m,1h),3.95(s,2h),1.53
‑
1.46(m,2h),1.13(d,j＝6.0hz,3h),0.76(t,j＝8hz,3h)；ms esi(m/z)482(m+1)
+
。
[0492]
实施例8：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸苄酯(化合物23)的制备：
[0493][0494]
向化合物22(0.150g,3.53x10
‑4mol)、苄基溴(50μl,4.24x10
‑4mol)和tbab
(0.119g,3.70x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀混合物中加入tea(64μl,4.59x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.120g(产率66％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸苄酯(化合物23):1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.45(d,j＝2.8hz,1h),8.28(s,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.73(d,j＝2.8hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.31
‑
7.27(m,5h),5.73(s,2h),5.16(s,2h),3.92(s,2h)；ms esi(m/z)516(m+1)
+
。
[0495]
实施例9：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙酯(化合物30)的制备：
[0496][0497]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)、溴乙酸甲酯(25μl,2.59x10
‑4mol)和tbab(0.080g,2.47x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀混合物中加入tea(43μl,3.06x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.116g(产率99％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙酯(化合物30)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),7.97(d,j＝3.2hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),5.75(s,2h),4.68(s,2h),4.00(s,2h),3.75(s,3h)；ms esi(m/z)498(m+1)
+
。
[0498]
实施例10：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
乙氧基
‑2‑
氧代乙酯(化合物31)的制备：
[0499][0500]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)、溴乙酸乙酯(29μl,2.59x10
‑4mol)和tbab(0.080g,2.47x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀混合物中加入tea(43μl,3.06x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷：乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.110g(产率92％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
乙氧基
‑2‑
氧代乙酯(化合物31)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),7.97(d,j＝3.2hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),5.75(s,2h),4.66(s,2h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),4.00(s,2h),1.25(t,j＝7.2hz,3h)；ms esi(m/z)512(m+1)
+
。
[0501]
实施例11：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
异丙氧基
‑2‑
氧代乙酯(化合物32)的制备：
[0502][0503]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)、溴乙酸异丙酯(33μl,2.59x10
‑4mol)和tbab(0.080g,2.47x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀混合物中加入tea(43μl,3.06x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.102g(产率82％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
异丙氧基
‑2‑
氧代乙酯(化合物32)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.45(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),7.98(d,j＝3.2hz,1h),7.93(d,j＝
8.4hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),5.75(s,2h),5.07(sept,j＝6.4hz,1h),4.62(s,2h),4.00(s,2h),1.23(d,j＝6.4hz,6h)；ms esi(m/z)526(m+1)
+
。
[0504]
实施例12：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
(叔丁氧基)
‑2‑
氧代乙酯(化合物33)的制备：
[0505][0506]
向化合物22(0.150g,3.53x10
‑4mol)、叔丁基溴代乙酸酯(57μl,3.88x10
‑4mol)和tbab(0.119g,3.70x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀混合物中加入tea(64μl,4.59x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将得到的残余物溶于最少量的etoac中，然后加入己烷，沉淀出白色固体。经由真空过滤收集固体，并用己烷洗涤。随后在真空下干燥，得到0.165g(产率87％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
(叔丁氧基)
‑2‑
氧代乙酯(化合物33)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.45(d,j＝2.8hz,1h),8.29(s,1h),7.99(d,j＝2.8hz,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),5.75(s,2h),4.55(s,2h),3.99(s,2h),1.45(s,9h)；ms esi(m/z)540(m+1)
+
。
[0507]
实施例13：2
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)乙酸(化合物34)的制备：
[0508][0509]
酸＝hcl、h2so4、h3po4、tfa
[0510]
溶剂＝乙醚、thf、二噁烷、etoac
[0511]
在0℃，向化合物33(0.155g,2.87x10
‑4mol)在etoac(1.0ml)中的溶液中加入h3po4(2.0ml,在h2o中>85％wt.)。将反应混合物升温至环境温度，并搅拌2小时。随后，用etoac稀释反应混合物，并用水(4x)洗涤有机层，接着用盐水(1x)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的固体悬浮在乙醚中，并经由真空过滤收集。将固体用冷的(0℃)etoac(2x)洗涤，并在真空下干燥，得到0.061g(产率44％)的2
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)乙酸(化合物
34)：1h nmr(cd3od,400mhz):δ
ppm 8.58(d,j＝3.2hz,1h),8.31(d,j＝3.2hz,1h),8.24(s,1h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),5.76(s,2h),4.66(s,2h),4.09(s,2h)；ms esi(m/z)484(m+1)
+
。
[0512]
实施例14：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸戊
‑2‑
基酯(化合物35)的制备：
[0513][0514]
x＝o、nh、nr2[0515]
添加剂＝无，4
‑
二甲基氨基吡啶(dmap)
[0516]
溶剂＝二甲基甲酰胺(dmf)、1
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(nmp)、四氢呋喃(thf)
[0517][0518]
向化合物22(0.050g,1.18x10
‑4mol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入cdi(23mg,1.41x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时，之后加入2
‑
戊醇(18μl,1.65x10
‑4mol)和dmap(7mg,5.88x10
‑5mol)。将得到的反应混合物升温至40℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并在乙醚和水之间进行分配，分离各层，并依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.031g(产率53％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸戊
‑2‑
基酯(化合物35):1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝2.8hz,1h),8.29(s,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝2.8hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),5.76(s,2h),4.97
‑
4.90(m,1h),3.85(s,2h),1.49
‑
1.45(m,2h),1.29
‑
1.20(m,2h),1.17(d,j＝6.4hz,3h),0.82(t,j＝6.8hz,3h)；ms esi(m/z)496(m+1)
+
。
[0519]
实施例15：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸戊
‑3‑
基酯(化合物36)的制备：
[0520][0521]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的溶液中加入cdi(46mg,2.82x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时，之后加入3
‑
戊醇(35μl,3.29x10
‑4mol)和dmap(14mg,1.18x10
‑4mol)。将得到的反应混合物升温至40℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并在乙醚和水之间进行分配，分离各层，并依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.057g(产率49％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸戊
‑3‑
基酯(化合物36)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝2.8hz,1h),8.29(s,1h),7.91(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝2.8hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),5.76(s,2h),4.77(pent,j＝6.4hz,1h),3.87(s,2h),1.55
‑
1.45(m,4h),0.76(t,j＝7.6hz,6h)；ms esi(m/z)496(m+1)
+
。
[0522]
实施例16：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸环己酯(化合物37)的制备：
[0523][0524]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的溶液中加入cdi(46mg,2.82x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时，之后加入环己醇(35μl,3.29x10
‑4mol)和dmap(14mg,1.18x10
‑4mol)。将得到的反应混合物升温至40℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并在乙醚和水之间进行分配，分离各层，并依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.084g(产率71％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸酯(化合物37)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.83(d,j＝3.2hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),5.76(s,2h),4.82
‑
4.77(m,1h),3.85(s,2h),1.78
‑
1.73(m,2h),1.61
‑
1.56(m,1h),1.53
‑
1.45(m,1h),1.39
‑
1.24(m,5h),1.20
‑
1.14(m,1h)；ms esi(m/z)508(m+1)
+
。
[0525]
实施例17：(s)
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)丙酸甲酯(化合物38)的制备：
[0526][0527]
向化合物22(0.300g,7.06x10
‑4mol)在dmf(5.0ml)中的溶液中加入cdi(0.137g,8.47x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时，之后加入l
‑
(
‑
)
‑
乳酸甲酯(94μl,9.88x10
‑4mol)和dmap(43mg,3.53x10
‑4mol)。将得到的反应混合物升温至40℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并在乙醚和水之间进行分配，分离各层，并依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯至1:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发所收集的级分，得到0.094g(产率26％)的(s)
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)丙酸甲酯(化合物38)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),7.95(d,j＝3.2hz,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),5.75(d,j＝4.4hz,2h),5.14(q,j＝6.8hz,1h),3.97(d,j＝9.6hz,2h),3.72(s,3h),1.48(d,j＝6.8hz,3h)；ms esi(m/z)512(m+1)
+
。
[0528]
实施例18：(r)
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)丙酸甲酯(化合物39)的制备：
[0529][0530]
向化合物22(0.300g,7.06x10
‑4mol)在dmf(5.0ml)中的溶液中加入cdi(0.137g,8.47x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时，之后加入d
‑
(+)
‑
乳酸甲酯(94μl,9.88x10
‑4mol)和dmap(43mg,3.53x10
‑4mol)。将得到的反应混合物升温至40℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并在乙醚和水之间进行分配，分离各层，并依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄
层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯至1:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.099g(产率27％)的(r)
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)丙酸甲酯(化合物39)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),7.95(d,j＝3.2hz,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),5.75(d,j＝4.4hz,2h),5.14(q,j＝6.8hz,1h),3.97(d,j＝9.6hz,2h),3.72(s,3h),1.48(d,j＝6.8hz,3h)；ms esi(m/z)512(m+1)
+
。
[0531]
实施例19：(s)
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)丙酸乙酯(化合物40)的制备：
[0532][0533]
向化合物22(0.200g,4.71x10
‑4mol)在dmf(4.0ml)中的溶液中加入cdi(0.092g,5.65x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时，之后加入l
‑
(
‑
)
‑
乳酸乙酯(74μl,6.59x10
‑4mol)和dmap(29mg,2.35x10
‑4mol)。将得到的反应混合物升温至40℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并在乙醚和水之间进行分配，分离各层，并依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯至1:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.059g(产率24％)的(s)
‑2‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)丙酸乙酯(化合物40):1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.45(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),7.95(d,j＝3.2hz,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),5.75(d,j＝5.6hz,2h),5.11(q,j＝7.2hz,1h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),3.97(d,j＝8.8hz,2h),1.48(d,j＝7.2hz,3h),1.23(t,j＝7.2hz,3h)；ms esi(m/z)526(m+1)
+
。
[0534]
实施例20：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
(二甲基氨基)乙酯(化合物41)的制备：
[0535][0536]
向化合物22(0.150g,3.53x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的溶液中加入cdi(63mg,3.88x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时，之后加入2
‑
二甲氨基乙醇(42μl,
4.24x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的反应混合物过夜。将反应混合物在乙醚和饱和nahco3水溶液之间进行分配，分离各层，用饱和nahco3水溶液(1x)洗涤有机层，接着用水(2x)洗涤。随后，用1.0m hcl
(aq)
(2x)萃取有机层，合并酸性水层，并用固体nahco3处理，直至达到ph～9。用etoac(2x)萃取此时的碱性水层，并用盐水洗涤合并的etoac层(1x)，经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到0.121g(产率69％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
(二甲基氨基)乙酯(化合物41)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.43(d,j＝3.2hz,1h),8.28(s,1h),7.92
‑
7.90(m,2h),7.58(d,j＝9.2hz,1h),5.73(s,2h),4.21(t,j＝5.2hz,2h),3.89(s,2h),2.50(t,j＝5.2hz,2h),2.19(s,6h)；ms esi(m/z)497(m+1)
+
。
[0537]
实施例21：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
((叔丁氧羰基)氨基)乙酯(化合物42)的制备：
[0538][0539]
向化合物22(0.150g,3.53x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的溶液中加入cdi(63mg,3.88x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时，之后加入n
‑
boc
‑
乙醇胺(71μl,4.59x10
‑4mol)。将得到的反应混合物升温至50℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并在乙醚和水之间进行分配，分离各层，并依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤乙醚层。将乙醚层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯至1:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.109g(产率55％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(化合物42)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.47(d,j＝2.8hz,1h),8.29(s,1h),7.95
–
7.92(m,2h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),5.75(s,2h),4.20(t,j＝5.6hz,2h),3.90(s,2h),3.39
‑
3.36(m,2h),1.43(s,9h)；ms esi(m/z)569(m+1)
+
。
[0540]
实施例22：(s)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)苯基)丙酸乙酯(化合物43)的制备：
[0541][0542]
向化合物22(0.143g,3.36x10
‑4mol)在dmf(4.0ml)中的溶液中加入cdi(0.065g,4.04x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时，之后加入(叔丁氧基羰基)
‑
l
‑
酪氨酸乙酯(0.104g,3.36x10
‑4mol)和dmap(21mg,1.68x10
‑4mol)。将得到的反应混合物升温至40℃，并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并在etoac和水之间进行分配，分离各层，并依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤有机层。将有机层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)，并用1:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.079g(产率33％)的(s)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)苯基)丙酸酯(化合物43)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.50(d,j＝2.8hz,1h),8.29(s,1h),7.92
‑
7.90(m,2h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),6.96(d,j＝8.0hz,2h),5.78(s,2h),4.98
‑
4.96(m,1h),4.54
‑
4.52(m,1h),4.14(q,j＝6.8hz,2h),4.10(s,2h),3.08
‑
3.03(m,2h),1.41(s,9h),1.22(t,j＝6.8hz,3h)；ms esi(m/z)717(m+1)
+
。
[0543]
实施例23：(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐(化合物44)的制备：
[0544][0545]
酸＝hcl、h2so4、h3po4、tfa
[0546]
溶剂＝乙醚、thf、二噁烷、etoac
[0547][0548]
向化合物43(0.079g,1.10x10
‑4mol)在ch2cl2(1.5ml)中的溶液中加入在乙醚中的2.0m hcl(1.5ml)。在环境温度，搅拌反应混合物过夜。随后，用乙醚稀释反应混合物，经由真空过滤收集沉淀的白色固体，并用乙醚洗涤。将得到的固体在真空中干燥，得到0.053g(产率74％)的(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐(化合物44)：1h nmr(d2o,400mhz):δ
ppm 8.54(d,j＝2.8hz,1h),8.26(d,j＝2.8hz,1h),8.00(s,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.02(d,j＝8.8hz,2h),6.79(d,j＝8.8hz,2h),5.69(s,2h),4.28
‑
4.13(m,5h),3.12(d,j＝7.2hz,2h),1.11(t,j＝6.8hz,3h)；ms esi(m/z)617(m+1)
+
。
[0549]
实施例24：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
氨基乙酯盐酸盐(化合物45)的制备：
[0550][0551]
酸＝hcl、h2so4、h3po4、tfa
[0552]
溶剂＝乙醚、thf、二噁烷、etoac
[0553][0554]
向化合物42(0.113g,1.99x10
‑4mol)在thf(2.0ml)中的溶液中加入在二噁烷中的4m hcl(2.0ml)。在环境温度，搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中加入乙醚，并经由真空过滤收集沉淀的固体。用etoac洗涤固体，并在真空中干燥，得到0.089g(产率89％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酸2
‑
氨基乙酯盐酸盐(化合物45):1h nmr(cd3od,400mhz)：δ
ppm 8.62(d,j＝3.2hz,1h),8.26(d,j＝3.2hz,1h),8.24(s,1h),8.16(d,j＝8.8hz,1h),7.70(d,j＝8.8hz,1h),5.76(s,2h),4.38(t,j＝4.8hz,2h),4.07(s,2h),3.25(t,j＝4.8hz,2h)；ms esi(m/z)469(m+1)
+
。
[0555]
实施例25：(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)甘氨酸甲酯(化合物46)的制备：
[0556][0557]
x＝
‑
o、nh、nr2[0558]
添加剂＝无、n
‑
羟基琥珀酰亚胺(nhs)、4
‑
二甲基氨基吡啶(dmap)、羟基苯并三唑(hobt)碱＝三乙胺(tea)、二异丙基乙胺(ipr2net)、吡啶
[0559]
溶剂＝二甲基甲酰胺(dmf)、1
‑
甲基2
‑
吡咯烷酮(nmp)、四氢呋喃(thf)
[0560][0561]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)、edc
·
hcl(59mg,3.06x10
‑4mol)、nhs(35mg,3.06x10
‑4mol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(38mg,3.06x10
‑4mol)在dmf(4.0ml)中的非均匀溶液中加入tea(0.130ml,9.41x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。随后，将反应混合物在etoac和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤有机层。将有机层经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)，并用2:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯至19:1(v/v)的ch2cl2:甲醇洗脱。蒸发收集的级分，得到0.028g(产率24％)的(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)甘氨酸甲酯(化合物46)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.47(d,j＝2.8hz,1h),8.28(s,1h),8.02(d,j＝2.8hz,1h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),6.71(br s,1h),5.77(s,2h),4.00(d,j＝5.2hz,2h),3.84(s,2h),3.68(s,3h)；ms esi(m/z)497(m+1)
+
。
[0562]
实施例26：(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)甘氨酸乙酯(化合物47)的制备：
[0563][0564]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)、edc
·
hcl(59mg,3.06x10
‑4mol)、nhs(35mg,3.06x10
‑4mol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(42mg,3.06x10
‑4mol)在dmf(4.0ml)中的非均匀溶液中加入tea(0.130ml,9.41x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。随后，将反应混合物在etoac和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤有机层。将有机层经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)，并用19:1(v/v)的ch2cl2:甲醇洗脱。蒸发收集的级分得到固体，将其悬浮在乙醚中并经由真空过滤收集。将收集的固体用乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到0.018g(产率15％)的(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)甘氨酸乙酯(化合物47)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝2.8hz,1h),8.28(s,1h),8.02(d,j＝2.8hz,1h),7.95(d,j＝8.8hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),6.69(br s,1h),5.77(s,2h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.98(d,j＝4.8hz,2h),3.84(s,2h),1.22(t,j＝6.8hz,3h)；ms esi(m/z)511(m+1)
+
。
[0565]
实施例27：(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)甘氨酸异丙酯(化合物48)的制备：
[0566][0567]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)、edc
·
hcl(59mg,3.06x10
‑4mol)、nhs(35mg,3.06x10
‑4mol)和甘氨酸异丙酯盐酸盐(47mg,3.06x10
‑4mol)在dmf(4.0ml)中的非均匀溶液中加入tea(0.130ml,9.41x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。随后，将反应混合物在etoac和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤有机层。将有机层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄有机层色谱监测)，并用1:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.021g(产率17％)的(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)甘
氨酸异丙酯(化合物48)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝2.8hz,1h),8.29(s,1h),8.03(d,j＝2.8hz,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),6.66(br s,1h),5.77(s,2h),4.97(sept,j＝6.4hz,1h),3.94(d,j＝5.2hz,2h),3.84(s,2h),1.19(d,j＝6.4hz,6h)；ms esi(m/z)525(m+1)
+
。
[0568]
实施例28：(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)
‑
l
‑
丙氨酸甲酯(化合物49)的制备：
[0569][0570]
向化合物22(0.300g,7.06x10
‑4mol)、edc
·
hcl(0.176g,9.18x10
‑4mol)、nhs(0.106g,9.18x10
‑4mol)和l
‑
丙氨酸甲酯盐酸盐(0.128g,9.18x10
‑4mol)在dmf(10ml)中的非均匀溶液中加入tea(0.40ml,2.82x10
‑3mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。随后，将反应混合物在etoac和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤有机层。将有机层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄有机层色谱监测)，并用1:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.101g(产率28％)的(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)
‑
l
‑
丙氨酸甲酯(化合物49)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),8.02(d,j＝3.2hz,1h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),6.70(br s,1h),5.77(s,2h),4.52(m,1h),3.80(s,2h),3.65(s,3h),1.32(d,j＝7.6hz,3h)；ms esi(m/z)511(m+1)
+
。
[0571]
实施例29：(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)
‑
l
‑
丙氨酸乙酯(化合物50)的制备：
[0572][0573]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)、edc
·
hcl(59mg,3.06x10
‑4mol)、nhs(35mg,3.06x10
‑4mol)和l
‑
丙氨酸乙酯盐酸盐(47mg,3.06x10
‑4mol)在dmf(4.0ml)中的非均匀溶液中加入tea(0.130ml,9.41x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。随后，将反应混合物在etoac和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤有机层。将有机层经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)，并用1:1
(v/v)的己烷:甲醇洗脱。蒸发收集的级分得到固体，将其悬浮在冷的(0℃)乙醚中并经由真空过滤收集。将收集的固体用冷的(0℃)乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到0.037g(产率30％)的(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)
‑
l
‑
丙氨酸乙酯(化合物50)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.46(d,j＝2.8hz,1h),8.29(s,1h),8.02(d,j＝2.8hz,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),6.69(br s,1h),5.77(s,2h),4.49(m,1h),4.09(q,j＝7.2hz,2h),3.80(s,2h),1.31(d,j＝7.2hz,3h),1.20(t,j＝7.2hz,3h)；ms esi(m/z)525(m+1)
+
。
[0574]
实施例30：2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰胺(化合物51)的制备：
[0575][0576]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)、edc
·
hcl(59mg,3.06x10
‑4mol)、nhs(35mg,3.06x10
‑4mol)和乙酸铵(24mg,3.06x10
‑4mol)在dmf(3.0ml)中的非均匀溶液中加入tea(0.160ml,1.18x10
‑3mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。随后，将反应混合物在etoac和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤有机层。将有机层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄有机层色谱监测)，并用19:1(v/v)的ch2cl2：甲醇洗脱。蒸发收集的级分，得到0.071g(产率71％)的2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰胺(化合物51):1h nmr(cd3od,400mhz):δ
ppm 8.58(d,j＝2.8hz,1h),8.26(d,j＝2.8hz,1h),8.23(s,1h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),5.77(s,2h),3.82(s,2h)；ms esi(m/z)425(m+1)
+
。
[0577]
实施例31：(s)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)苯基)丙酸叔丁酯(化合物52)的制备：
[0578][0579]
向化合物22(0.100g,2.35x10
‑4mol)、edc
·
hcl(59mg,3.06x10
‑4mol)、nhs(35mg,
3.06x10
‑4mol)和(叔丁氧基羰基)
‑
l
‑
酪氨酸叔丁酯(0.103g,3.06x10
‑4mol)在dmf(4.0ml)中的非均匀溶液中加入tea(0.130ml,9.41x10
‑4mol)。在环境温度，搅拌得到的均匀反应混合物过夜。随后，将反应混合物在etoac和水之间进行分配，分离各层，依次用水(1x)、饱和的nahco3水溶液(1x)、水(1x)、1.0m hcl
(aq)
(1x)和盐水(1x)洗涤有机层。将有机层经na2so4干燥，过滤，并在真空中干燥。将得到的残余物经由硅胶快速色谱法纯化(通过薄层色谱监测)，并用4:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯至1:1(v/v)的己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发收集的级分，得到0.049g(产率28％)的(s)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)苯基)丙酸叔丁酯(化合物52)：1h nmr(cdcl3,400mhz):δ
ppm 8.50(d,j＝3.2hz,1h),8.28(s,1h),7.92
‑
7.90(m,2h),7.59(d,j＝8.8hz,1h),7.14(d,j＝8.4hz,2h),6.96(d,j＝8.4hz,2h),5.78(s,2h),4.98
‑
4.96(m,1h),4.48
‑
4.41(m,1h),4.10(s,2h),3.06
‑
3.01(m,2h),1.41(s,9h),1.38(s,9h)；ms esi(m/z)745(m+1)
+
。
[0580]
实施例32：(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物53)的制备：
[0581][0582]
酸＝hcl、h2so4、h3po4、tfa
[0583]
溶剂＝乙醚、thf、二噁烷、etoac
[0584][0585]
向化合物52(0.049g,6.58x10
‑5mol)在ch2cl2(1.5ml)中的溶液中加入在二噁烷中的4.0m hcl(1.5ml)。在环境温度，搅拌反应混合物过夜。随后，在真空中浓缩反应混合物，并将得到的白色固体悬浮液在乙醚中。经由真空过滤收集该白色固体，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到0.032g(产率78％)的(s)
‑2‑
氨基
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯
并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物53：ms esi(m/z)589(m+1)
+
。
[0586]
实施例33：(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)甘氨酸(化合物54)的制备：
[0587][0588]
碱＝naoh、lioh、koh
[0589]
溶剂＝水、meoh、etoh、
i
proh、thf
[0590][0591]
向化合物46(0.096g,1.94x10
‑4mol)在meoh(1.5ml)中的非均匀混合物中加入1.0m naoh
(aq)
(0.5ml)。环境温度，搅拌该反应混合物过夜。将得到的均匀反应混合物在乙醚和水之间进行分配，分离各层，并用乙醚(2x)洗涤水层。通过加入1.0m hcl
(aq)
将碱性水层酸化至ph～2。用etoac(3x)萃取酸性水层，用盐水洗涤(1x)有机层，然后经na2so4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将得到的固体悬浮在乙醚中，并搅拌5分钟。经由真空过滤收集固体，并用乙醚洗涤。将得到的固体在真空下干燥，得到0.069g(产率75％)的(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)甘氨酸(化合物54)：1h nmr(cd3od,400mhz):δ
ppm 8.56(d,j＝3.2hz,1h),8.34(d,j＝3.2hz,1h),8.23(s,1h),8.16(d,j＝8.8hz,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),5.77(s,2h),3.92(s,2h),3.90(s,2h)；ms esi(m/z)483(m+1)
+
。
[0592]
实施例34：(2
‑
(4
‑
氧代
‑3‑
((5
‑
(三氟甲基)苯并[d]噻唑
‑2‑
基)甲基)
‑
3,4
‑
二氢噻吩并[3,4
‑
d]哒嗪
‑1‑
基)乙酰基)
‑
l
‑
丙氨酸(化合物55)的制备：
[0593][0594]
碱＝naoh、lioh、koh
[0595]
溶剂＝水、meoh、etoh、
i
proh、thf
reductase and aldehyde reductase and polyolproduction in rat kidney”am.j physiol.263,f799.f805(将其通过引用并入本文)中描述的在25℃下4分钟nadph的减少来进行分光光度法分析。
[0604]
反应混合物(总体积1ml)含有0.1mm的nadph、100mm的底物(dl
‑
甘油醛或l
‑
木糖)和人重组醛糖还原酶(100mu)的0.1m磷酸缓冲液，ph6.2。在微孔板分析中使用d
‑
甘油醛和nadph进行ar抑制实验，在340nm处监测吸光度变化，并计算浓度为0.1nm至100μm的arl的抑制％。通过加入底物(甘油醛或木糖)以及其中用去离子水代替底物的相同反应混合物作为对照来开始反应。一个酶单位(u)定义为在25℃消耗1μmole的nadph/min的活性，如wo2012/009553中所述进行酶抑制测定，将其全部内容通过引用并入本文。
[0605]
实施例37：体外研究
[0606]
大鼠研究是在columbia university,new york.的institutional animal care and use committee的批准下进行的。该研究符合由us national institutes of health出版的guide for the care and use of laboratory animals(nih出版号；85
‑
23,1996；将其全部内容通过引用并入本文)。
[0607]
使用如hwang yc,sato s,tsai jy,yan s,bakr s,zhang h,oates pj,ramasamy r(2002),“aldose reductase activation is a key component of myocardial response to ischemia,”faseb j.16,243
‑
245和ramasamy r,hwang yc,whang j,bergmann sr(2001),“protection of ischemic hearts by high glucose is mediated,in part,by glut
‑
4,”american journal of physiology.281,h290
‑
297描述的等容分离的大鼠心脏制剂进行实验；将其中每篇的全部内容通过引用并入本文。
[0608]
用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kg)的混合物麻醉雄性wistar大鼠(300.350g，3
‑
4个月大)。在达到深度麻醉后，迅速切除心脏，放入冰盐水中，并在37℃以非再循环模式通过主动脉以12.5ml/min的速率逆行灌注。用含有(mm)nacl 118、kcl 4.7、cacl 22.5、mgcl
2 1.2、nahco
3 25、葡萄糖5、棕榈酸盐0.4、牛血清白蛋白0.4和70mu/l胰岛素的改良krebs
‑
henseleit缓冲液灌注心脏。灌注液用95％的02
‑
5％co2的混合物平衡，其保持灌注液p
o2
>600mmhg。使用乳胶气球测量左心室中的左心室舒张压(lvdp)和左心室舒张末期压力(lvedp)。在adi记录仪上连续监测lvdp、心率和冠状动脉灌注压。所有的大鼠心脏均经受20分钟的零流量缺血和60分钟的再灌注(i/r)。
[0609]
在涉及使用醛糖还原酶抑制剂的研究中，在缺血前10分钟，用含有本发明的化合物的改良krebs
‑
henseleit缓冲液以终浓度100nm灌注心脏，并在整个灌注方案中持续进行。如hwang yc,sato s,tsai jy,yan s,bakr s,zhang h,oates pj,ramasamy r(2002),“aldose reductase activation is a key component of myocardial response to ischemia,”faseb j.16,243
‑
245和ramasamy r,hwang yc,whang j,bergmann sr(2001),“protection of ischemic hearts by high glucose is mediated,in part,by glut
‑
4,”american journal of physiology.281,h290
‑
297(将其中每篇的全部内容通过引用并入本文)描述的测量肌酸激酶(ck)释放，一种心肌i/r损伤的标志。
[0610]
对分离灌注的心脏进行缺血再灌注(1/r)损伤，并监测心脏损伤和心脏功能的测量。测量在用本发明化合物处理的大鼠心脏和未处理的心脏中再灌注期间肌酸激酶(ck)释放，一种心脏缺血性损伤的标志。测量在用本发明化合物处理的大鼠心脏和i/r后未处理的
心脏中的左心室舒张压(lvdp)。
[0611]
尽管在前述示例性实施例中已经描述和说明了本发明，但是应当理解，本公开内容仅通过举例进行，并且在不背离仅由所附权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式的细节进行多种改变。在本发明的范围和精神内，可以以各种方式组合和重新排列所公开的实施方案的特征。
[0612]
将本文引用的所有专利、专利申请和出版物的全部内容都通过引用并入本文。将这些出版物的公开内容的全部内容通过引用并入本技术中，以便更充分地描述本领域技术人员已知的截至本文描述和要求保护的本发明的日期的现有技术。
[0613]
本专利公开内容包含受版权保护的材料。版权所有者不反对任何人对出现在美国专利商标局专利文件或记录中的专利文档或专利公开内容进行复制(facsimile reproduction)，但是在其他方面，保留任何和所有版权。