用于治疗癌症的EGFR抑制剂的制作方法

用于治疗癌症的egfr抑制剂
1.本发明提供化合物，该化合物是含有t790m/l858r、t790m/l858r/c797s、l858r、l858r/c797s的egfr突变体的选择性变构抑制剂，还提供该化合物的制造、含有该化合物的药物组合物以及该化合物作为治疗活性物质的用途。
2.本发明提供了一种新型化合物，其选自
3.2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
[0004]
2-(4,7-二氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0005]
2-(4,7-二氯-6-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0006]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0007]
2-[4,7-二氯-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；
[0008]
2-[4,7-二氯-6-(4-哌啶-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐；
[0009]
2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；
[0010]
2-(4,7-二氯-6-(4-(外消旋-(3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0011]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0012]
2-[4,7-二氯-6-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；
[0013]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0014]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(3-氰基-4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0015]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0016]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0017]
2-[4,7-二氯-6-[4-[外消旋-(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺；
[0018]
2-[4,7-二氯-6-[4-[外消旋-(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺；
[0019]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0020]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-乙基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0021]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0022]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0023]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3ar,6as)-2-乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0024]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0025]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0026]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0027]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0028]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0029]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0030]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0031]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0032]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0033]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-3-氟-1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0034]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-3-氟-1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0035]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-3-氟-1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0036]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-3-氟-1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0037]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲
基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0056]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0057]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0058]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)环丁基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0059]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0060]
2-(4,7-二氯-6-(4-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0061]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0062]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0063]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3ar,6as)-5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0064]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-乙基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0065]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0066]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0067]
2-(4,7-二氯-6-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0068]
2-[4,7-二氯-6-[4-[[1-(3-羟基-1-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺；
[0069]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0070]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0071]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0089]
外消旋-2-(4-氯-6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0090]
2-(4,7-二甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0091]
2-(6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0092]
2-(6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0093]
2-(6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0094]
2-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0095]
2-(6-(4-(1-((二乙基氨基)甲基)环丙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0096]
2-(6-(4-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0097]
2-(4,7-二甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0098]
2-(4-氯-7-乙基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0099]
2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0100]
2-(7-氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0101]
2-(7-氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0102]
2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0103]
2-[7-氯-4-甲基-6-[4-[(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺；
[0104]
2-[7-氯-4-甲基-6-[4-[(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺；
[0105]
2-(7-氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0106]
外消旋-2-(7-氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0107]
外消旋-2-(7-氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰
胺；
[0108]
2-(7-溴-4-氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0109]
或药用盐。
[0110]
her家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的中介因子。该受体家族包括四个不同成员，即，表皮生长因子受体(egfr、erbbl或her1)、her2(erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)。配体结合后，该受体形成同二聚体或异二聚体，随后内源性酪氨酸激酶活性的活化导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的活化(yarden,y.,sliwkowski,mx.untangling the erbb signalling network.nature review mol cell biol.2001 feb；2(2):127-37)。已经证明，过表达或突变所致的egfr去调节作用牵涉到多种类型的人类癌症包括结直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、头颈癌和肺癌特别是非小细胞肺癌(nsclc)中，并且多年来已经研发了多种egfr靶向剂(ciardiello,f.,and tortora,g.(2008).egfr antagonists in cancer treatment.the new england journal of medicine 358,1160-1174)。埃罗替尼egfr酪氨酸激酶的一种可逆抑制剂，已经在许多国家被批准用于治疗复发性nsclc。
[0111]
在其肿瘤具有体细胞激酶结构域突变的nsclc患者子集中观察到了令人印象深刻的egfr酪氨酸激酶抑制剂的单剂活性，但野生型egfr患者的临床有益效果大为降低(paez,j.等人(2004).egfr mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy.science(new york,ny 304,1497-1500)。最常见的egfr体细胞突变是外显子19删除(其中δ746-750是最普遍的突变)和外显子21氨基酸取代(其中l858r是最频繁的突变)(sharma sv,bell dw,settleman j,haber da.epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.nat rev cancer.2007 mar；7(3):169-81)。
[0112]
治疗抗性频繁出现，经常是由于该受体的atp位点内的t790m二次突变。所研发的一些突变体选择性不可逆抑制剂具有抵抗t790m突变体的高活性，但其功效可能为c797s的获得性突变所害，即其与之形成关键共价键的半胱氨酸残基的获得性突变(thress,k.s.等人acquired egfr c797s mutation mediates resistance to azd9291 in non-small cell lung cancer harboring egfr t790m.nat.med.21,560
–
562(2015))。wang还将c797s突变报导为对t790m-靶向egfr抑制剂的抗性的主要机制(wang等人egfr c797s mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in t790m-positive non-small cell lung cancer,j hematol oncol.2016；9:59)。yang描述了造成对奥希替尼(osimertinib)的抗性的另外的突变，例如，l718q。(yang等人,investigating novel resistance mechanisms to third-generation egfr tyrosine kinase inhibitor osimertinib in non
–
small cell lung cancer patients,clinical cancer research,doi:10.1158/1078-0432.ccr-17-2310)lu等人.(targeting egfr
l858r/t790m and egfr
l858r/t790m/c797s resistance mutations in nsclc:current developments in medicinal chemistry,med res rev 2018；1-32)在综述文章中报导了nsclc治疗中的靶向egfr
l858r/t790m
和egfr
l858r/t790m/c797s
抗性突变。
[0113]
由于大多数可用的egfr酪氨酸激酶抑制剂靶向该激酶的atp-位点为靶标，对于以不同方式，例如，通过靶向耐药性egfr突变体而发挥作用的新治疗剂存在序曲。
[0114]
近期研究表明，有目的地靶向变构位点可导致突变体选择性抑制剂(jia等人overcoming egfr(t790m) and egfr(c797s) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors,june 2016,nature 534,129-132)
[0115]
确实仅对生成特异性地抑制含有t790m/l858r、t790m/l858r/c797s、l858r、l858r/c797s的egfr突变体的选择性分子存在需求，该选择性分子可用于癌症特别是含有t790m和c797s的egfr突变体的治疗性和/或预防性治疗。
[0116]
wo2009158369描述了某些杂环抗细菌剂。wo2016183534描述了某些适合作为ebna1抑制剂的杂环化合物。wo2011128279描述了某些适合作为mglur5调节因子的杂环化合物。
[0117]
术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其他方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、n-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。本发明的化合物的特定药用盐为盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
[0118]
缩写"um"意指“微摩尔”，与符号"μm"等同。
[0119]
缩写"ul"意指“微升”，与符号"μl"等同。
[0120]
缩写"ug"意指“微克”，与符号"μg"等同。
[0121]
本发明的化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(诸如例如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
[0122]
根据cahn-ingold-prelog规范，不对称碳原子可以是"r"或"s"构型。
[0123]
本发明的某一实施例也是本文所述的化合物及其药用盐，更特别是本文所述的化合物。
[0124]
在另一个实施例中，本文所述的化合物选自
[0125]
2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
[0126]
2-(4,7-二氯-6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0127]
2-(4,7-二氯-6-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0128]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0129]
2-[4,7-二氯-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；
[0130]
2-[4,7-二氯-6-(4-哌啶-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二
2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0168]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0169]
2-(4,7-二氯-6-(4-((4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0170]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0171]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0172]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0173]
2-(6-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0174]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0175]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0176]
外消旋-2-(6-(4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0177]
2-(4,7-二氯-6-(4-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0178]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0179]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0180]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)环丁基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0181]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0182]
2-(4,7-二氯-6-(4-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0183]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0184]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0185]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3ar,6as)-5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0186]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-乙基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0187]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0188]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0189]
2-(4,7-二氯-6-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0190]
2-[4,7-二氯-6-[4-[[1-(3-羟基-1-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺；
[0191]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0192]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0193]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0194]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0195]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0196]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0197]
2-(4,7-二氯-6-(4-((7r,8as)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0198]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(((4-羟基环己基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0199]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(((3-羟基环己基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0200]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0201]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0202]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0203]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(((3ar,6as)-四氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3h)-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0204]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(3-(1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0205]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0206]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0207]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0208]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0209]
2-(4-氯-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0210]
外消旋-2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0211]
外消旋-2-(4-氯-6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0212]
2-(4,7-二甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0213]
2-(6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0214]
2-(6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0215]
2-(6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0216]
2-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0217]
2-(6-(4-(1-((二乙基氨基)甲基)环丙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0218]
2-(6-(4-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0219]
2-(4,7-二甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二
氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0220]
2-(4-氯-7-乙基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0221]
2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0222]
2-(7-氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0223]
2-(7-氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0224]
2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0225]
2-[7-氯-4-甲基-6-[4-[(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺；
[0226]
2-[7-氯-4-甲基-6-[4-[(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺；
[0227]
2-(7-氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0228]
外消旋-2-(7-氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0229]
外消旋-2-(7-氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺；
[0230]
2-(7-溴-4-氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺。
[0231]
生产本文所述的本发明的化合物的方法也是本发明的目的。
[0232]
可通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸形成的药用盐，例如，将本发明的化合物溶解在合适的溶剂诸如二噁烷或四氢呋喃中并加入适量的相应的酸。经常可通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将本发明的化合物转化为药用盐可以通过用这种碱处理这种化合物来进行。一种可能形成此盐的方法是，例如，将1/n当量的碱性盐诸如m(oh)n(其中m＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子数)加入该化合物在合适溶剂(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通过蒸发或冻干去除该溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
[0233]
在实例中没有描述其制备的范围内，本发明的化合物以及全部中间体产物可以根据类似方法或根据本文所述方法制备。起始材料是可商业获得的、本领域已知的、或可通过本领域已知方法或类似方法制备。
[0234]
应认识到，本发明的化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化母体化合物的衍生物。
[0235]
本发明的某一实施例涉及如本文所述的本发明的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0236]
本发明的某一实施例涉及如本文所述的本发明的化合物或其药用盐，其用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性处理。
[0237]
本发明的某一实施例涉及如本文所述的本发明的化合物或其药用盐，其用于非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性处理。
[0238]
本发明的某一实施例涉及如本文所述的本发明的化合物或其药用盐，其用于制造用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性处理的药物。
[0239]
本发明的某一实施例涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的本发明的化合物或其药用盐和药用佐剂物质。
[0240]
本发明的某一实施例涉及通过将如本文所述的本发明的化合物或其药用盐施用至患者而用于癌症特别是非小细胞肺癌的治疗性和/或预防性处理的方法。
[0241]
本发明的某一实施例涉及如本文所述的本发明的化合物或其药用盐，其作为药物用于患有癌症特别是非小细胞肺癌的具有egfr活化突变的患者的治疗性和/或预防性处理中，包括确定所述患者的egfr活化突变状态，然后将如本文所述的本发明的化合物或其药用盐施用至所述患者。
[0242]
本发明的某一实施例涉及如本文所述的本发明的化合物或其药用盐，其作为药物用于患有癌症特别是非小细胞肺癌的具有egfr突变t790m/l858r、t790m/l858r/c797s、l858r和/或l858r/c797s的患者的治疗性和/预防性处理中，包括确定所述患者的egfr活化突变状态，然后将如本文所述的本发明的化合物或其药用盐施用至所述患者。
[0243]
本发明的某一实施例涉及如本文所述的本发明的化合物或其药用盐，其作为药物用于患有癌症特别是非小细胞肺癌的具有使用 egfr突变试验v2确定的egfr活化突变的患者的治疗性和/或预防性处理中，包括确定所述患者的egfr活化突变状态，然后将如本文所述的本发明的化合物或其药用盐施用至所述患者。
[0244]
此外，本发明包括本发明的化合物的以其相应氘代形式的全部取代基(只要适用)。
[0245]
此外，本发明包括本发明的化合物的全部光学异构体(只要适用)，即，非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、全部相应对映异构体和/或互变异构体以及其溶剂合物。
[0246]
本发明的化合物含有一个或多个不对称中心，并可因此作为外消旋体、外消旋混合物、单个对映异构体、非对映异构混合物和个体非对映异构体出现。可存在另外的不对称中心，取决于分子上各种取代基的特性。每个此类不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且本发明旨在将混合物中或作为纯或部分纯化的化合物的全部可能的光学异构体和非对映异构体包括在本发明中。本发明意为涵盖全部此类异构体形式的这些化合物。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可通过如本领域已知的对本文所公开的方法做适宜改变而实现。可通过对晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学测定其绝对立体化学，若必要，可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对这些产物或中间体进行衍生化。若需要，可将化合物的外消旋混合物分离，使得个体对映异构体被分离出来。该分离可通过本领域周知的方法实施，诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯化合物偶联以形成非对映异构混合物，之后通过标准方法诸如分级结晶法或色谱法进行个体非对映异构体的分离。
[0247]
在一些提供光学纯对映异构体的实施例中，光学纯对映异构体意为该化合物含有
按重量计》90％的所希望的异构体，特别是按重量计》95％的所希望的异构体，或更特别是按重量计》99％的所希望的异构体，所述重量百分比基于该化合物的异构体的总重量。可通过手性选择性合成或通过对映异构体分离来制备手性纯化合物或手性富集化合物。对映异构体分离可对最终产物实施或者可替代地对合适的中间体实施。
[0248]
本发明的某一实施例也是本文所述的本发明的化合物，其根据本文所述的方法中的任一者进行生产。
[0249]
测定程序
[0250]
htrf phospho egfr tmlr测定(细胞的)
[0251]
细胞系和培养基
[0252]
h1975细胞系(crl-5908；lot ba70803)从美国典型培养物保藏中心(manassas,va,usa)获得。将细胞在37℃、5％co2下在不含酚红且含有0.3mg/ml谷氨酰胺、100iu/ml青霉素和100mg/ml链霉素(gibco,15140-122)并补充有10％胎牛血清(fbs,gibco,10091-148)的完全培养基rpmi 1640中维持。将化合物稀释在不含酚红且含有0.3mg/ml谷氨酰胺、100iu/ml青霉素和100mg/ml链霉素(gibco)的饥饿培养基rpmi 1640培养基(gibco，11835-030)中。
[0253]
规程
[0254]
使用8μl的完全培养基/孔，将细胞在384孔板(greiner bio-one，nr.784-080；5000细胞/孔)中培养24小时。然后，将4μl/孔的3
×
化合物溶液(在饥饿的培养基中含有该化合物或dmso的3倍连续稀释因子)加入细胞中(最终dmso为0.33％)。在37℃、5％co2、95％相对湿度下保持16小时后，向该化合物混合液中加入4μl/孔的补充裂解缓冲液(cis-bio，phospho-egfr htrf试剂盒，64eg1peh)进行细胞裂解，之后在振荡(400rpm)下在室温孵育30分钟。然后，加入4μl的在检测缓冲液中制备的抗-phospho-egfr穴合物和抗-phospho-egfr-d2抗体混合物溶液。然后将板在室温下赋予4小时，之后使用envision读板器(perkin elmer)读取620和665nm的荧光发射。
[0255]
htrf phospho egfr tmlrcs测定(细胞的)
[0256]
细胞系和培养基
[0257]
从crownbio(san diego,ca,usa)获得baf3-tmlrcs细胞系。在37℃、5％co2下，将细胞保持在补充有10％胎牛血清(fbs)(gibco)的rpmi atcc(gibco 31870)+2mm谷氨酰胺+0.5μg/ml嘌呤霉素中。
[0258]
规程
[0259]
如上所述，向greiner bio-one,nr.784-08微量滴定板预填充12.5nl的待试验化合物(剂量应答)的dmso溶液或仅dmso，然后将细胞以20000细胞/孔和12.5μl生长培养基/孔转移到该微量滴定板。以300xg将板旋转30秒后，将细胞在37℃、5％co2、95％湿度下孵育4小时。向该化合物混合液中加入4μl/孔的补充裂解缓冲液(cis-bio，phospho-egfr htrf试剂盒，64eg1peh)进行细胞裂解，之后在振荡(400rpm)下在室温孵育30分钟。然后冷冻该板，并在-80℃过夜储存。次日，将板解冻后，加入4μl的在检测缓冲液中制备的抗-phospho-egfr穴合物和抗-phospho-egfr-d2抗体混合物溶液。然后将带盖的板在室温下赋予4小时，之后使用envision读板器(perkin elmer)读取616和665nm的荧光发射。使用665比616个信号乘以10000的归一化比率，以与上述类似的方式分析数据。
[0260]
结果如表1所示
[0261]
[0262]
[0263][0264]
本发明的化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可内部给药，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混
悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如，以栓剂的形式)或经眼部局部(例如，以溶液、软膏、凝胶剂或水溶性聚合物插入物的形式)给药。但是，也可通过肠胃外诸如肌内、静脉内或眼内(例如，以无菌注射液的形式)给药。
[0265]
本发明的化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工以生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
[0266]
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
[0267]
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
[0268]
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
[0269]
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0270]
用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
[0271]
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
[0272]
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg至25mg之间，其每天或每周给药一次、或每天给药多次(2至4次)或每周给药多次。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。
[0273]
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
[0274]
以下组合物的片剂按常规方式进行生产：
[0275][0276]
生产程序
[0277]
1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。
[0278]
2.在50℃干燥颗粒。
[0279]
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
[0280]
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。
[0281]
生产以下组合物的胶囊：
[0282][0283]
生产程序
[0284]
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
[0285]
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
[0286]
3.填充到合适的胶囊中。
[0287]
首先在混合器然后在粉碎机中将本发明的化合物与乳糖和玉米淀粉混合。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合均匀。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
[0288]
生产以下组合物的注射液：
[0289][0290][0291]
本发明通过以下实例示出，这些实例不具有限制性。
[0292]
如果制备例以对映异构体的混合物的形式获得，则纯对映异构体可通过本文所述的方法或本领域的技术人员所知的方法获得，该方法如手性色谱法或结晶法。
[0293]
实例
[0294]
提供下列实例以例证本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为代表。
[0295]
中间体的合成
[0296]
经取代的吲唑(ii)是已知的或可以类似于已知方法或使用下述方法制备。
[0297]
6-溴-4,7-二氯-1h-吲唑
[0298]
步骤1：4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛
[0299]
将1-溴-2,5-二氯-3-氟苯(9.414g)的四氢呋喃(70ml)溶液在干冰/丙酮浴中冷却。添加在thf(21.2ml)中的lda,2mol/l并将混合物在-75℃下搅拌20min。逐滴添加n,n-二甲基甲酰胺(2.82g)并搅拌1h。添加acoh的et2o(1:1,10ml)溶液。允许混合物温热至室温。添加水并将混合物用etoac萃取。将有机层用水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(11.323g)，其为淡黄色固体。将该化合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[0300]
步骤2：6-溴-4,7-二氯-1h-吲唑
[0301]
向4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛(10.5g)的二噁烷(50ml)溶液中添加水合肼(3.86g)。将混合物在室温下搅拌3天。添加水合肼(386mg)并将混合物温热至70℃持续7h。冷却至室温后，添加水并通过过滤收集沉淀的固体。向固体添加少量乙腈并搅拌2h。通过过滤收集固体，用少量乙腈洗涤并干燥以得到标题化合物(7.842g)，其为灰白色固体。ms：m/e＝267.0([m+h]
+
,br)
[0302]
6-溴-4-氯-7-甲基-1h-吲唑
[0303]
步骤1：4-溴-6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛
[0304]
类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成，首先用四氢呋喃中的lda在-75℃下处理1-溴-5-氯-3-氟-2-甲苯，随后用n,n-二甲基甲酰胺处理。后处理类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成，得到粗制标题化合物，其为橙色固体。
[0305]
步骤2：6-溴-4-氯-7-甲基-1h-吲唑
[0306]
类似于6-溴-4-氯-7-甲氧基-2h-吲唑的合成，用过量(12当量)的水合肼加热4-溴-6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的溶液，以得到标题化合物，其为黄色固体。
[0307]
6-溴-4,7-二甲基-1h-吲唑
[0308]
步骤1：1-溴-2,4,5-三甲基-3-硝基苯，与1-溴-2,4,5-三甲基-3,6-二硝基苯和2-溴-1,4,5-三甲基-3-硝基苯的混合物
[0309]
将1-溴-2,4,5-三甲苯(10g)溶解于氯仿(50ml)并冷却至-10℃。添加硫酸(69g)后，在剧烈搅拌下在-10℃-0℃下在15min内逐滴添加硫酸(4.93g)和硝酸(3.32g)的混合物。允许温度在1h内在剧烈搅拌下升至-8℃至+7℃。将混合物倒入冰水并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸钠溶液洗涤，合并，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到含有所需产物(约41％(uv检测))的固体(11.9g)，单硝基异构体和二硝基化化合物。色谱纯化可用于富集所需产物。
[0310]
步骤2：3-溴-2,5,6-三甲基苯胺
[0311]
将步骤中获得的化合物混合物(4.2g)溶解于乙醇(92ml)和thf(92ml)。添加氯化铵(9.2g)、锌(9g)和水(92ml)后，将混合物在室温下搅拌90min。将悬浮液过滤，用水和乙酸乙酯冲洗。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(sio2，在正庚烷中的0％-40％的etoac)纯化以得到标题化合物(1.72g)，其为灰白色固体。ms：m/e＝214.1([m+h]
+
)
[0312]
步骤3：6-溴-4,7-二甲基-1h-吲唑
[0313]
将3-溴-2,5,6-三甲基苯胺(3.89g)、koac(2.71g)和甲苯(60ml)添加至250ml圆底烧瓶中，随后添加1.46ml的乙酸。将混合物搅拌10min，并历经10min逐滴添加2.6ml的亚硝酸叔丁酯。然后将混合物加热至45℃持续18h。后处理：将25ml的etoac和25ml的水添加至反应混合物中。通过添加15％naoh将ph调节至10-11。分离水层并用etoac萃取两次。将有机层合并并用盐水洗涤两次，随后经mgso4干燥并在真空中除去溶剂以得到标题化合物(3.92g)与其区域异构体4-溴-6,7-二甲基-1h-吲唑的4:1的混合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中(下一步骤后异构体的分离更容易)。
[0314]
6-溴-4-氯-7-乙基-1h-吲唑
[0315]
步骤1：1-溴-5-氯-2-乙基-3-氟苯和5-溴-1-氯-2-乙基-3-氟苯的混合物
[0316]
类似于1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯的合成，首先用lda处理1-溴-3-氯-5-氟苯，随后用碘乙烷反应。后处理后获得标题化合物，其为区域异构混合物。
[0317]
步骤2：4-溴-6-氯-3-乙基-2-氟苯甲醛和6-溴-4-氯-3-乙基-2-氟苯甲醛的混合物
[0318]
类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成，首先在-75℃下用四氢呋喃中的lda处理步骤1中获得的区域异构混合物，随后用n,n-二甲基甲酰胺处理。后处理类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成，得到粗制标题化合物，其为区域异构混合物。
[0319]
步骤3：6-溴-4-氯-7-乙基-1h-吲唑
[0320]
类似于6-溴-4-氯-7-甲氧基-2h-吲唑的合成，用过量水合肼加热步骤2中获得的区域异构混合物的溶液。通过sfc色谱法分离区域异构的吲唑，以得到标题化合物，其为灰白色半固体。ms：m/e＝261.1([m+h]
+
)
[0321]
4-(4-(7-溴-4-氯-2h-吲唑-6-基)苯基)吗啉
[0322]
步骤1：5-氯-3-氟-4'-吗啉代-[1,1'-联苯]-2-胺
[0323]
将2-溴-4-氯-6-氟苯胺(6g)、(4-吗啉代苯基)硼酸(8.3g)和cs2co3(26.1g)在thf(80ml)、水(20ml)中的混合物用氩气脱气10min。添加pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(2.18g)。将反应混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物倒入etoac并用h2o、饱和nacl洗涤。将有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，80g，dcm中的0％至1％的meoh)纯化以提供标题化合物(7.94g)，其为白色固体。ms：307.1([m+h]
+
)
[0324]
步骤2：4-(2'-溴-5'-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)吗啉
[0325]
在0℃下，向5-氯-3-氟-4'-吗啉代-[1,1'-联苯]-2-胺(7.94g)和溴化铜(ii)(5.98g)在乙腈(200ml)中的混合物中逐滴添加亚硝酸叔丁酯(4g)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。将反应混合物倒入etoac并用h2o、饱和nacl洗涤。将有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，40g，庚烷中的0％至10％的etoac)纯化以提供标题化合物(5.03g)，其为灰白色固体。ms：372.0([m+h]
+
)
[0326]
步骤3：2-溴-5-氯-3-氟-4'-吗啉代-[1,1'-联苯]-4-甲醛
[0327]
类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成，首先在-75℃下用四氢呋喃中的lda处理4-(2'-溴-5'-氯-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)吗啉，随后用甲酸乙酯处理。后处理类似于4-溴-3,6-二氯-2-氟苯甲醛的合成，得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝400.0([m+h]
+
)
[0328]
步骤4：4-(4-(7-溴-4-氯-2h-吲唑-6-基)苯基)吗啉
[0329]
类似于6-溴-4-氯-7-甲氧基-2h-吲唑的合成，用过量(20当量)的水合肼溶液加热二噁烷中的2-溴-5-氯-3-氟-4'-吗啉代-[1,1'-联苯]-4-甲醛以得到标题化合物，其为无色固体。
[0330]
通用方法a：吲唑的烷基化
[0331]
将吲唑(ii，1当量)、2-溴乙酸乙酯(2当量)和n,n-二甲基乙酰胺(少量以产生溶液)的混合物加热至100℃直至反应完成(通常5-48h)。冷却至室温后，添加冰并通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤。所需区域异构体的纯化可以通过色谱法或在某些情况下通过从例如etoh、乙腈或二氯甲烷的溶剂中重结晶来完成。
[0332]
使用通用方法a，制备以下中间体(iii)：
[0333][0334][0335]
硼酸衍生物是已知的或可以类似于已知方法或使用下述方法制备。
[0336]
(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶和(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶
[0337]
步骤1：(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0338]
在四颈圆底烧瓶中，将4-(4-溴苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(cas 273727-44-9,4.56g,13.5mmol,eq:1)溶解于90ml thf并冷却至0℃。在0℃下逐滴添加硼烷四氢呋喃络合物，thf中的1.0m溶液(28.4ml,28.4mmol,eq:2.11)。添加完成后，除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃。添加氢氧化钠溶液，6.0m(水溶液)(6.41ml,38.5mmol,eq:2.85)(观察到气体逸出，放热，形成沉淀)并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。添加过氧化氢，在水中的35wt.％的溶液(3.78g,3.4ml,38.9mmol,eq:2.88)(放热)并将反应混合物在50℃下搅拌2.5h。将反应混合物冷却至室温，并通过加入10％na2s2o
3-溶液(约100ml)淬灭过量的过氧化物。将混合物倒入h2o中并用acoet萃取(2x)。将有机层用盐水洗涤，合并，经na2so4干燥并蒸发至干燥。将残余物吸附在isolute hm-n上并经220g硅胶进行色谱分离(使用庚烷-》etoac/庚烷，梯度为0％-100％etoac)以得到标题化合物，其为白色固体(3.9g，纯度90％，产率73％)。m/z 302.0[m-tbu+h]+,esi pos。
[0339]
步骤2：(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0340]
将(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.9g,10.4mmol,eq:1)溶解于60ml二氯甲烷并冷却至-76
℃(干冰/丙酮)。在-76℃下，逐滴添加deoxo-fluor(在thf中50％)(4.88g,4.06ml,11mmol,eq:1.06)。允许反应混合物缓慢温热至室温并在室温下搅拌(6.5h)。将反应混合物用饱和nahco
3-溶液萃取并用etoac萃取两次。将有机层用水和盐水萃取，经na2so4干燥并蒸发至干燥。将粗料通过硅胶快速色谱法(120g，庚烷中0％至100％的etoac)纯化以得到标题化合物(2.7g，纯度71％，产率52％)，其为无色油状物。m/z 302.0[m-tbu+h]
+
，esi pos，br同位素。
[0341]
步骤3：(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0342]
将(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g)通过手性sfc色谱法(柱：ig，12nm，5μm，250x30mm，洗脱液：等度5％乙醇)解析以得到分离的对映异构体。首先洗脱：(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(456mg无色油状物，纯度93％，产率25％)，保留时间2.38min(柱：ig，12nm，5μm，250x4.6mm，5％-20％meoh)，m/z 304.1[m-tbu+h]+，esi pos，br同位素；第二洗脱：(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(423mg无色油状物，产率25％)，保留时间2.67min(柱：ig，12nm，5μm，250x4.6mm，5％-20％meoh)，m/z 302.1[m-tbu+h]+，esi pos，br同位素。未确定绝对立体化学。
[0343]
步骤4：(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶或(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶
[0344]
将(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(第一级分来自步骤3，451mg，1.26mmol，eq：1)溶解于dcm(15ml)并在冰浴冷却下添加二噁烷中的hcl 4m(4.72ml,18.9mmol,eq:15)。将反应混合物在室温下搅拌。并将混合物在25℃下搅拌2.5hr。并将反应混合物浓缩至干燥。将残余物悬浮于dcm(15ml)，在冰浴冷却下添加乙酸钠(310mg,3.78mmol,eq:3)、乙醛(83.2mg,107μl,1.89mmol,eq:1.5)和三乙酰氧基硼氢化钠(400mg,1.89mmol,eq:1.5)。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和nahco
3-溶液萃取并用dcm萃取两次。将有机层用水萃取，经na2so4干燥并浓缩至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，25g，庚烷中0％至100％的etoac)纯化以得到标题化合物(化合物a)，其为淡黄色油状物(276mg，纯度90％，产率69％)。m/z 288.1[m+h]+，esi pos，br同位素。
[0345]
类似地制备(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶或(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶(化合物b)，使用来自步骤3的第二级分，其为淡黄色油状物(248mg，纯度90％，产率67％)。m/z 286.1[m+h]+，esi pos。
[0346]
(4-((3s,4s)-1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸或(4-((3r,4r)-1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸
[0347]
在100ml三颈圆底烧瓶中，将(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯或(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.50g,6.63mmol,eq:1)溶解于27ml thf并冷却至-76℃。添加正丁基锂，在己烷中的1.6m溶液(4.6ml,7.36mmol,eq:1.11)并将反应混合物在-76℃下搅拌1.5h。在-76℃下添加硼酸三乙酯(1.37g,1.6ml,9.4mmol,eq:1.42)并将反应混合物在-76℃下搅拌15min。然后，除去干冰浴并将反应混合物在室温下搅拌(1h)。将反应混合物用20ml饱和nh4cl-溶液淬灭并在室温下搅拌30min。将反应混合物用约
2-基)苯酚(cas 2098426-15-2,300mg)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(325mg)和碳酸钾(585mg)并搅拌2h并在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用etoac稀释，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将产物通过色谱法(sio2，正庚烷中0％-35％的etoac)纯化以得到标题化合物(307mg)，其为无色油状物。ms：m/e＝292.2([m+h-boc]
+
)
[0359]
步骤2：(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-3-乙基苯基)硼酸
[0360]
将(2-(2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)溶解于丙酮(5ml)。添加高碘酸钠(574mg)、乙酸铵(207mg)和水(5ml)后，将白色悬浮液搅拌22h。将固体滤出，用丙酮充分冲洗。将滤液部分蒸发(丙酮)，通过过滤收集所得的固体，用水充分冲洗并干燥以得到标题化合物(214mg)，其为无色固体。ms：m/e＝210.1([m+h-boc]
+
)
[0361]
(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)硼酸
[0362]
步骤1：1-[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]丙-2-醇
[0363]
向4-(4-溴苯基)哌啶(cas 80980-89-8,10g,41.6mmol,eq:1)的meoh(100ml)溶液中添加2-甲基环氧乙烷(cas 75-56-9,2.65g,3.2ml,45.7mmol,eq:1.1)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并通过快速色谱法(硅胶，330g，dcm中的0％至5％meoh)纯化以得到标题化合物(7.94g，产率61％)，其为灰白色固体。ms：m/e＝298.1，300.1([m+h]
+
)
[0364]
步骤2：4-(4-溴苯基)-1-(2-氟丙基)哌啶
[0365]
将1-[4-(4-溴苯基)-1-哌啶基]丙-2-醇(7.94g,25.3mmol,eq:1)的dcm(150ml)溶液冷却至-76℃。在-76℃下逐滴添加deoxofluor(cas 202289-38-1,12.3g,13.7ml,27.8mmol,eq:1.1)。允许反应混合物缓慢温热至室温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭并用140ml饱和nahco3水溶液洗涤。将水层用etoac反萃取两次。将有机层合并，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，330g，etoac中0％至50％的meoh)纯化以得到标题化合物(6.18g，产率79％)，其为黄色液体。ms：m/e＝300.1，302.1([m+h]
+
)
[0366]
步骤3：(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)硼酸
[0367]
将4-(4-溴苯基)-1-(2-氟丙基)哌啶(400mg,1.33mmol,eq:1)的thf(5.5ml)溶液冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(1.6m在己烷中)(0.92ml,1.47mmol,eq:1.1)并将反应混合物在-78℃下搅拌1.5h。在-78℃下添加硼酸三乙酯(292mg,0.34ml,2mmol,eq:1.5)并将反应混合物在-78℃下搅拌30min并在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和nh4cl-水溶液(5.5ml)淬灭并在室温下搅拌2h。将反应混合物用etoac萃取。将水层用etoac反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物(335mg，纯度90％，产率85％)，其为灰白色泡沫状物，其可以不经进一步纯化直接使用。ms：m/e＝265.8([m+h]
+
)
[0368]
(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)硼酸
[0369]
步骤1：4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶
[0370]
向4-(4-溴苯基)哌啶(cas 80980-89-8,7g,29.1mmol,eq:1)的乙腈(100ml)溶液添加hunig碱(7.53g,10.2ml,58.3mmol,eq:2)和1-溴-2-甲氧基乙烷(cas 6482-24-2,4.86g,3.29ml,35mmol,eq:1.2)。将反应混合物在室温下搅拌3h并在50℃下搅拌16h。将反
应混合物倒入水中并用etoac萃取两次。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，80g，dcm中0％至10％的meoh)纯化以得到标题化合物(5.08g，产率58％)，其为黄色半固体。ms：m/e＝300.1([m+h]
+
)
[0371]
步骤2：(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)硼酸
[0372]
将4-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶(1.62g,5.16mmol,eq:1)的thf(22ml)溶液冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(1.6m在己烷中)(3.5ml,5.6mmol,eq:1.09)并将反应混合物在-78℃下搅拌3h。在-78℃下添加硼酸三乙酯(1.12g,1.3ml,7.64mmol,eq:1.48)并将反应混合物在-78℃下搅拌30min并在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用饱和nh4cl-水溶液(22ml)淬灭并在室温下搅拌30min。将反应混合物用etoac萃取。将水层用etoac反萃取。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料吸附在isolute hm-n上并通过快速色谱法(硅胶，40g，dcm中0％至10％的meoh)纯化以得到标题化合物(751mg，产率53％)，其为淡黄色油状物。ms：m/e＝264.1([m+h]
+
)
[0373]
(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯基)硼酸
[0374]
在50ml三颈圆底烧瓶中，将2-(4-溴苯乙基)-1,3-二氧戊环(cas:1312033-12-7)溶解于thf(20ml)中并冷却至-76℃。添加正丁基锂，在己烷中的1.6m溶液(2.46ml,3.93mmol,eq:1.11)并将反应混合物在-76℃下搅拌1.5h。在-76℃下添加硼酸三乙酯(775mg,903μl,5.31mmol,eq:1.5)并将反应混合物在-76℃下搅拌30min。然后，除去干冰浴并将反应混合物在室温下搅拌(1h)。将反应混合物用10ml饱和nh4cl-溶液淬灭并在室温下搅拌30min。将反应混合物用约50ml etoac萃取。将水层用约50ml etoac反萃取。将有机层用约5ml水和约5ml盐水洗涤。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(0.608g)，其为淡棕色胶状物。ms：m/e＝161.1([m-62+h]+)。
[0375]
(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)甲醇
[0376]
步骤1：1-[(4-溴苯基)甲基]哌啶-4-基]甲醇
[0377]
在250ml圆底烧瓶中，将哌啶-4-基甲醇(1.49g,13mmol,eq:1.2)与dcm(60ml)合并以得到无色溶液。在0℃下添加4-溴苯甲醛(2g,10.8mmol,eq:1)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.75g,13mmol,eq:1.2)。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和nahco3水溶液中并用dcm萃取(2x)。将粗料通过快速色谱法(硅胶，40g，dcm中0％至100％(4:1dcm/meoh+0.5％nh4oh))纯化以得到标题化合物，其为无色液体(2.90g，纯度95％，产率89％)。m/z 284.1[m+h]
+
，esi pos。
[0378]
步骤2：(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)甲醇
[0379]
向150ml圆底烧瓶中装入[1-[(4-溴苯基)甲基]-4-哌啶基]甲醇(2.9g,10.2mmol,eq:1)、双(频哪醇基)二硼(3.11g,12.2mmol,eq:1.2)、醋酸钾(3g，30.6mmol，eq：3)、pd(dppf)cl2·
ch2cl2(833mg,1.02mmol,eq:0.1)和二噁烷(50ml)合并。将反应混合物用氩气吹扫并在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，过滤并将固体用二噁烷洗涤。将滤液在真空中浓缩。将粗料吸附在isolute hm-n上并通过快速色谱法(si-amine，40g，第二次25g，etoac中0％至80％(4:1etoac/meoh))纯化以得到标题化合物，其为无色油状物(3.60g，纯度85％，产率90％)。m/z 332.3[m+h]+，esi pos。
[0380]
(4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)硼酸
[0381]
步骤1：4-(4-溴苯基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉
[0382]
将吗啉-2-基甲醇盐酸盐(0.9g)悬浮于ch2cl2(10ml)中。在室温下添加et3n(2.13g)和tbdms-cl(1.59g)。将混合物在20℃下搅拌2hr。将反应混合物用饱和nahco3-溶液萃取并用mecl2萃取两次。将有机层用水萃取，经na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗残余物(1.7g)和1-溴-4-碘苯(1.6g)溶解于15ml甲苯。添加叔丁醇钠(1.48g)、xantphos(298mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(235mg)。小心地将烧瓶抽真空并用氩气回填。将反应混合物在90℃(＝油浴温度)下搅拌6h并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用约70ml etoac和约10ml水萃取。将水层用约70ml etoac反萃取。将有机层用约10ml水和约10ml盐水洗涤。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附在isolute hm-n上并经40g硅胶进行色谱分离(使用庚烷-》etoac/庚烷，梯度为0％-10％etoac)。合并所有含有产物的级分并浓缩以得到标题化合物(220mg)，其为黄色油状物。ms：m/e＝387.9([m+h]
+
)
[0383]
步骤2：(4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)硼酸
[0384]
类似于(4-((3s,4s)-1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸的合成，首先用正丁基锂在-76℃下处理4-(4-溴苯基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉然后用硼酸三乙酯处理以得到标题化合物，其为淡棕色胶状物。ms：m/e＝352.0([m+h]
+
)
[0385]
(4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)苯基)硼酸
[0386]
步骤1：((3-(4-溴苯基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷
[0387]
将[3-(4-溴苯基)环丁基]甲醇(cas 1782303-81-4,0.45g)溶解于二氯甲烷(10ml)。在室温下添加咪唑(381mg)和tbdms-cl(422mg)。将混合物在20℃下搅拌16hr。将反应混合物用饱和nahco
3-溶液萃取并用mecl2萃取两次。将有机层用水萃取，经na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，20g，庚烷中0％至50％etoac)纯化。合并所有含有产物的级分并浓缩以得到标题化合物(410mg)，其为白色固体。ms：m/e＝356.3([m+h]+)
[0388]
步骤2：(4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)苯基)硼酸
[0389]
类似于(4-((3s,4s)-1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸的合成，首先用正丁基锂在-76℃下处理((3-(4-溴苯基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷然后用硼酸三乙酯处理以得到标题化合物，其为淡棕色胶状物。ms：m/e＝352.0([m+31+h]+)
[0390]
1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-醇
[0391]
步骤1：1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌啶-4-醇
[0392]
在0℃下向2-(4-溴苯氧基)乙-1-醇cas:34743-88-9(4.6038g)和三乙胺(3.65g)的thf(50ml)搅拌溶液中添加甲磺酰氯(3.64g)，并允许混合物温热至rt并搅拌整个周末。将混合物添加至冰水，然后用dcm:meoh-9:1萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。将1g的残余物溶解于dmf(9ml)并添加哌啶-4-醇(343mg)和dipea(1.31g)。将反应加热至80℃并将反应搅拌4小时。将反应用去离子水淬灭。将反应混合物倒入50ml h2o并用3x50ml dcm:meoh 9:1萃取。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，40g，在dcm中0％-20％的meoh)纯化。从级分中收集产物并在真空中浓缩以得到标题化合物，其为灰白色固体(708mg)。ms：m/e＝302.1([m+h]+)
[0393]
步骤2：1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)
哌啶-4-醇
[0394]
向微波管中装入1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌啶-4-醇(708.1mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(593mg)、乙酸钾(625mg)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(155mg)和二噁烷(8ml)。将反应混合物用氩气吹扫并在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并在在真空下干燥。然后将其吸附在isolute hm-n上并经25g硅胶用dcm中的0％-20％meoh进行色谱分离。合并所有含有产物的级分并浓缩以得到标题化合物(587mg)，其为棕色油状物。ms：m/e＝348.3([m+h]+)
[0395]
2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)乙-1-醇
[0396]
步骤1：2-(1-(4-溴苄基)哌啶-4-基)乙-1-醇
[0397]
在0℃下，向2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(cas 622-26-4,1.34g,10.4mmol,eq:1.2)的dcm(50ml)溶液中添加4-溴苯甲醛(cas 1122-91-4,1.6g,8.65mmol,eq:1)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g,10.4mmol,eq:1.2)。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倒入饱和nahco
3-水溶液并用dcm萃取两次。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，40g，dcm中0％至100％的(dcm:meoh(+0.5％nh4oh)4:1))纯化以得到标题化合物(2.35g，产率87％)，其为无色液体。ms：m/e＝299.8([m+h]
+
)
[0398]
步骤2：2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)乙-1-醇
[0399]
将2-(1-(4-溴苄基)哌啶-4-基)乙-1-醇(2.35g,7.88mmol,eq:1)、双(频哪醇基)二硼(2.4g,9.46mmol,eq:1.2)、醋酸钾(2.32g，23.6mmol，eq：3)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(644mg,788μmol,eq:0.1)在二噁烷(50ml)中的混合物用氩气吹扫并在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，过滤并用二噁烷洗涤。将滤液在真空中浓缩。将粗料吸附在isolute hm-n上并通过快速色谱法(si-amine，40g，第二次25g，etoac中0％至80％(etoac/meoh 4:1))纯化以得到标题化合物(2.93g，纯度85％，产率92％)，其为棕色油状物。ms：m/e＝346.3([m+h]
+
)
[0400]
7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇
[0401]
步骤1：7-(4-溴苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇
[0402]
将1-溴-4-(溴甲基)苯(377mg)溶解于dmf(4ml)并添加7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇盐酸盐(452mg)和dipea(780mg)。将反应加热至50℃并搅拌过夜持续16小时。将反应用去离子水淬灭。将反应混合物倒入50ml h2o并用3x50ml dcm:meoh 9:1萃取。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，24g，dcm中的meoh，0％-10％)纯化。合并所有含有产物的级分并浓缩以得到标题化合物(434mg)，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝311.8([m+h]+)
[0403]
步骤2：7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇
[0404]
向微波管中装入7-(4-溴苄基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇(334mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(301mg)、乙酸钾(317mg)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(78.8mg)和二噁烷(5ml)。将反应混合物用氩气吹扫并在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下干燥。然后将其吸附在isolute hm-n上并经
25g硅胶用dcm中的0％-20％meoh进行色谱分离。合并所有含有产物的级分并浓缩以得到标题化合物(60mg)，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝358.3([m+h]+)
[0405]
7-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇
[0406]
步骤1：7-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇
[0407]
向2-(4-溴苯氧基)乙基甲磺酸盐(cas 945999-94-0,580mg,1.97mmol,eq:1)的dmf(4ml)溶液中添加7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇盐酸盐(cas 587869-08-7,453mg,1.97mmol,eq:1,77％纯度)和hunig碱(1.02g,1.37ml,7.86mmol,eq:4)。将反应混合物加热至80℃并搅拌4h。将反应混合物用去离子水淬灭。将反应混合物倒入水中并用dcm:meoh 9:1的混合物萃取三次。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，40g，dcm中的0％至20％的meoh)纯化以得到标题化合物(212mg，产率32％)，其为红色油状物。ms：m/e＝341.8([m+h]
+
)
[0408]
步骤2：7-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇
[0409]
将7-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇(100mg,0.294mmol,eq:1)、双(频哪醇基)二硼(82mg,0.323mmol,eq:1.1)、醋酸钾(87mg，0.882mmol，eq：3)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(21mg,0.029mmol,eq:0.1)在二噁烷(2ml)中的混合物用氩气吹扫并在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将粗料吸附在isolute hm-n上并通过快速色谱法(硅胶，25g，dcm中的0％至20％的meoh)纯化以得到标题化合物(93mg，纯度82％，产率67％)，其为棕色胶状物。ms：m/e＝388.3([m+h]
+
)
[0410]
(4-((7r,8as)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)苯基)硼酸
[0411]
步骤1：(7r,8as)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
[0412]
在0℃下在氩气下将2,6-二甲基砒啶(1.58g)添加至(7r,8as)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇(cas 879399-07-2,420mg)的dcm(29.5ml)溶液。将所得的混合物冷却至-40℃，并通过注射器逐滴添加二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸叔丁酯(2.34g)，并允许反应缓慢温热至室温。18h后，添加meoh(5ml)，并将反应在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(nh2-silica，40g，50％etoac/庚烷)纯化，然后在高真空下干燥1h以得到标题化合物(667mg，产率84％)，其为浅黄色油状物。ms：m/e＝257.5([m+h]
+
)。
[0413]
步骤2：(7r,8as)-2-(4-溴苯基)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
[0414]
向干燥小瓶中添加1-溴-4-碘苯(908mg)、(7r,8as)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(633mg)、xantphos(179mg)和叔丁醇钠(712mg)。添加二噁烷(6.17ml)并将小瓶用ar鼓泡伴随超声10min。然后添加pd2(dba)3(113mg)，将小瓶密封，并将反应在80摄氏度加热。3h后将反应冷却至室温并通过celite过滤(洗脱液：etoac)，然后在硅胶上浓缩。通过快速色谱法(硅胶，70g，0％-15％75:25:2etoac-etoh-水性nh3/庚烷)纯化，随后为混合的级分的再纯化(硅胶，40g，0％-10％75:25:2etoac-etoh-水性nh3/庚烷)得到标题化合物(865mg，产率81％)，其为黄色固体。ms：m/e＝411.1,412.7([m+h]
+
)。
[0415]
步骤3：(4-((7r,8as)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢吡咯并[1,2-a]吡
嗪-2(1h)-基)苯基)硼酸
[0416]
将(7r,8as)-2-(4-溴苯基)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(410mg)溶解于thf(4.73ml)并冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(1.6m在己烷中)(710μl)，并将反应搅拌30min，然后添加硼酸三异丙酯(249mg)并允许反应缓慢温热至室温过夜。15h后，将反应用水(10ml)和饱和水性nh4cl(10ml)淬灭，并用tbme(3x20ml)萃取。将合并的有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物从甲苯浓缩两次，并在真空中干燥以得到标题化合物，其为棕色胶状物(391mg，纯度约50％)，其可以不经进一步纯化直接使用。ms：m/e＝377.2([m+h]
+
)。
[0417]
(1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲醇
[0418]
向[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶基]甲醇(cas 1226008-23-6,1.3g,4.14mmol,eq:1)、双(频哪醇基)二硼(1.16g,4.55mmol,eq:1.1)、醋酸钾(1.22g，12.4mmol，eq：3)在1,4-二噁烷(15ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(303mg,414μmol,eq:0.1)。将反应混合物用氩气吹扫并在90℃下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩并通过快速色谱法(硅胶，50g，dcm中0％至20％的meoh)纯化以得到标题化合物，其为深棕色油状物(1.45g，纯度80％，产率77％)。m/z 362.2[m+h]
+
，esi pos。
[0419]
(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)硼酸氢溴酸盐
[0420]
向1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(cas 656257-45-3,158.8mg)在ch2cl2(4ml)中的搅拌溶液中添加bbr3，1m在二氯甲烷(1ml)中的溶液，然后将混合物在rt搅拌30min。在烧瓶底部形成棕色胶状物，其含有产物。倾析二氯甲烷相，将残余物质在高真空下干燥，然后与二乙醚合并。将悬浮液过滤，并将固体用二乙醚洗涤，然后在高真空下干燥以提供(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)硼酸氢溴酸盐(171mg)，其为淡棕色固体。
[0421]
1-(2-氟丙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶
[0422]
向4-(4-溴苯基)-1-(2-氟丙基)哌啶(1.5g,5mmol,eq:1)、双(频哪醇基)二硼(1.16g,4.55mmol,eq:1.1)、醋酸钾(1.22g，12.4mmol，eq：3)在1,4-二噁烷(17ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(366mg,500μmol,eq:0.1)。将反应混合物用氩气吹扫并在90℃下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩并通过快速色谱法(硅胶，25g，庚烷中0％至30％的etoac)纯化以得到标题化合物，其为深棕色油状物(1.45g，产率77％)。m/z 348.1[m+h]
+
，esi pos。
[0423]
1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]-4-哌啶基]乙醇
[0424]
步骤1：1-[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-哌啶基]乙醇
[0425]
向2-(4-溴苯基)乙醛(cas 27200-79-9,1.00g,5.02mmol,eq:1)和1-(4-哌啶基)乙醇(cas 6457-48-3,844mg,6.53mmol,eq:1.3)在dcm(10ml)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.19g,15.1mmol,eq:3)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和水性na2co3淬灭并用etoac萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，80g，dcm中0％至20％的meoh)纯化以得到标题化合物，其为无色油状物(1.15g，产率23％)。m/z 314.0[m+h]
+
，esi pos。
[0426]
步骤2：1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]-4-哌啶基]乙醇
[0427]
将1-[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-哌啶基]乙醇(1.15g,3.68mmol,eq:1)、双(频哪醇基)二硼(1.12g,4.42mmol,eq:1.2)和乙酸钾(1.08g,11mmol,eq:3)在1,4-二噁烷(25ml)中的混合物用氩气吹扫并添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(301mg,0.368mmol,eq:0.1)。将反应混合物用氩气吹扫并在90℃下搅拌3h。将反应混合物过滤，用二噁烷洗涤并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，24g，dcm中0％至100％(dcm:meoh:nh4oh 9:1:0.05))纯化以得到标题化合物，其为深棕色油状物(1.35g，纯度60％，产率61％)。m/z 360.3[m+h]
+
，esi pos。
[0428]
其他中间体：
[0429]
3-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)环丁-1-醇
[0430]
向4-(4-溴苯基)哌啶盐酸盐(cas 769944-79-8,330mg)在二氯乙烷(15ml)中的溶液中添加三乙胺(362mg)和分子筛。将所得的混合物在室温下搅拌10min然后添加3-羟基环丁-1-酮(103mg)并将所得的反应混合物在45℃下搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(759mg,3.58mmol,eq:3)并将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并将产物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(硅胶，25g，二氯甲烷中0％至20％的甲醇)纯化以得到将粗品通过硅胶色谱法(硅胶，330g，庚烷中0％至20％的etoac)纯化以得到1-溴-2-(二氟甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(153mg，33.1mmol，产率49.2％)，其为黄色油状物。ms：m/e＝312.1([m+h]+)
[0431]
(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-2-乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯
[0432]
步骤1：顺式-(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯
[0433]
在氩气气氛下在-78℃下，向1,4-二溴苯(2.09g)在thf(14.2ml)中的搅拌溶液中逐滴添加buli，1.6m在己烷(5.55ml)中，并将混合物在相同温度下搅拌30min。然后在-78℃下逐滴添加溶解于thf(7ml)的顺式-(3ar,6as)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯(cas 146231-54-1,2g)，然后允许混合物缓慢温热至rt并在rt下搅拌过夜。将混合物用饱和nh4cl溶液在冰浴中淬灭，在乙酸乙酯和水之间分配，并分离各相。将水层用etoac萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，然后在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(120g si-amine柱，庚烷中0％至30％的etoac，在230nm处检测)纯化以提供顺式-(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯(2.24g)，其为白色固体。ms：m/e＝382.2([m+h]+)
[0434]
步骤2：顺式-(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]和(3as,6ar)-5-(4-溴苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯的混合物
[0435]
使(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯(2.2g)与2,2,2-三氟乙酸(11.8g)合并并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，然后添加1m nahco3溶液。将水相用二氯甲烷:meoh-95:5萃取三次，经na2so4干燥，并在真空下浓缩以提供所需产物顺式-(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯和顺式-(3as,6ar)-5-(4-溴苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并
[c]吡咯(1.58g)的粗混合物，其为棕色固体，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝266.1([m+h]
+
)
[0436]
步骤3：顺式-(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-2-乙基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯和(3as,6ar)-5-(4-溴苯基)-2-乙基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯的混合物
[0437]
在室温下向(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]和(3as,6ar)-5-(4-溴苯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯(300mg)在dmf(5.68ml)中的混合物的搅拌溶液中添加碘乙烷(213mg)和hunig碱(440mg)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷/甲醇9:1萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到顺式-(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-2-乙基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯和顺式-(3as,6ar)-5-(4-溴苯基)-2-乙基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯(289mg)的粗混合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝292.2([m+h]
+
)
[0438]
步骤4：顺式-(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-2-乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯
[0439]
向顺式-(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-2-乙基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯和(3as,6ar)-5-(4-溴苯基)-2-乙基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯(160mg)溶解于乙酸乙酯(6ml)和n,n-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物中添加水合氧化铂(iv)(cas 52785-06-5,40mg)。将反应混合物在8bar下在50℃下氢化18小时。将反应混合物过滤并将滤饼用乙酸乙酯冲洗。将合并滤液在真空下蒸发以得到粗品顺式-(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)-2-乙基八氢环戊二烯并[c]吡咯(99mg)。ms：m/e＝294.2([m+h]
+
)
[0440]
(1-((3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇
[0441]
步骤1：(3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇
[0442]
在干燥烧瓶中，在氩气下，将3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(cas 1980054-39-4,400mg)溶解于thf(3ml)，并将混合物冷却至0℃。逐滴添加甲硼烷-甲基硫化物配合物(2m在thf中)(818μl)，并允许温热至室温过夜。20h后，将反应通过小心添加meoh(10ml)淬灭，然后在减压下浓缩。添加饱和水性na2co3(20ml)，并将反应用tbme(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，25g，0-30％etoac/庚烷)纯化得到标题化合物(330mg，纯度86％，产率79％)，其为无色固体。ms：m/e＝235.1,237.1([m+h]
+
)。
[0443]
步骤2：3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛
[0444]
在0℃下在氩气下向(3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(326mg)在无水dcm(8.59ml)中的溶液中添加戴斯马丁氧化剂(574mg)。将反应在0℃下搅拌1h，然后温热至室温。1h后，将反应用二乙醚(30ml)稀释并通过玻璃粉过滤。将滤液用1m水性naoh(30ml)、5％水性ns2s2o3(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物(306mg，产率90％)，其为无色固体，其可以不经进一步纯化直接使用。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δppm 9.68(s,1h)7.42-7.48(m,2h)7.07-7.13(m,2h)2.30(s,6h)。
[0445]
步骤3：(1-((3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇
[0446]
将3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(100mg)置于10ml烧瓶中并溶解于dcm(1.99ml)。向搅拌溶液中一次性添加哌啶-4-基甲醇(55mg)。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠
(127mg)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应用饱和水性nahco3(30ml)淬灭并将混合物用dcm(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到标题化合物(137mg，纯度86％，产率84％)，其为灰白色固体。ms：m/e：350.2，352.1([m+h]
+
)。
[0447]
1-((1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶
[0448]
步骤1：1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
[0449]
在室温下，向1-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(cas 887595-92-08,264mg)的乙腈(8.53ml)溶液依次添加溴化四乙铵(269mg)、亚硝酸叔丁酯(185mg)和溴化铜(i)(18.4mg)。将反应混合物在室温下搅拌40min，然后在60摄氏度搅拌2小时。将混合物添加至水，并将混合物用二乙醚萃取。将有机层经na2so4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(硅胶，25g，庚烷中0％至30％的etoac)纯化以得到1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(167mg)，其为棕色液体。ms：m/e＝272.1([m+h]
+
)
[0450]
2)1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
[0451]
向1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(167mg)在thf(1.55ml)和meoh(1.55ml)中的溶液中添加氢氧化锂(1.85ml)。在室温下，将混合物搅拌1小时。使用2n hcl将混合物酸化至ph＝2。将水相用乙酸乙酯(3x5ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥以得到粗品1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(113mg)，其为灰白色固体。ms：m/e＝256.0([m+h]
+
)
[0452]
步骤2：(1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮
[0453]
将1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(113mg)、哌啶-4-基甲醇(cas6457-49-4,50.8mg)、hatu(201mg)和三乙胺(134mg)溶解于n,n-二甲基甲酰胺并将反应混合物在室温下搅拌2小时。lc/ms显示完全转化。将水添加至反应混合物并将其用tbme萃取两次。将有机层合并并经na2so4干燥，过滤并在真空中蒸发以得到(1-((1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(60mg)，其为淡黄色固体。ms：m/e＝535.1([m+h]
+
)
[0454]
步骤3：1-((1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶
[0455]
向(1-((1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(60mg,177μmol,eq:1)和叔丁基氯二甲基硅烷(32mg)在n,n-二甲基甲酰胺中的混合物中添加咪唑(cas 288-32-4,28.9mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用etoac稀释并用水洗涤。将有机层经na2so4干燥并蒸发。将粗品通过硅胶色谱法(硅胶，4g，庚烷中0％至10％的etoac)纯化以得到1-((1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶(34mg)，其为棕色液体。ms：m/e＝455.2([m+h]
+
)
[0456]
(1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲醇
[0457]
步骤1：2-(4-溴苯氧基)乙基甲磺酸盐
[0458]
在0℃下，向2-(4-溴苯氧基)乙醇(1g,4.61mmol,eq:1,cas 34743-88-9)和三乙胺(793mg,1.09ml,7.83mmol,eq:1.7)的thf(18ml)溶液中添加甲磺酰氯(792mg,538μl,6.91mmol,eq:1.5)。允许反应混合物温热至室温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物添加至冰水，然后用dcm/meoh 9:1(3x)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥并在真空中浓缩以
得到标题化合物，其为灰白色固体(1.4g，产率98％，纯度95％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δppm 3.23(s,3h)4.22-4.28(m,2h)4.49-4.55(m,2h)6.96(d,j＝7.91hz,2h)7.47(d,j＝7.96hz,2h)。
[0459]
步骤2：(1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲醇
[0460]
向2-(4-溴苯氧基)乙基甲磺酸盐(654.76mg,2.22mmol,eq:1)的dmf(6ml)溶液中添加哌啶-4-基甲醇(256mg,2.22mmol,eq:1,cas 6457-49-4)和dipea(860mg,1.16ml,6.66mmol,eq:3)。将反应混合物在80℃下搅拌4h。并将反应混合物倒入水(50ml)中并用dcm/meoh 9:1(3x50ml)萃取。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，40g，dcm中0％至10％的meoh)纯化以提供标题化合物，其为黄色油状物(298mg，产率40％，纯度93％)。m/z 315.8[m+h]
+
，esi pos。
[0461]
2-(4-溴苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
[0462]
向干燥小瓶中添加1-溴-4-碘苯(424mg)、叔丁基2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(cas 896464-16-7,170mg)、xantphos(34.7mg)和叔丁醇钠(288mg)。添加二噁烷(2.5ml)并将小瓶用ar鼓泡10min。然后添加pd2(dba)3(22.9mg)，将小瓶密封，将反应在80℃下加热。16h后，将反应冷却至室温并通过celite(洗脱液etoac)过滤，然后在硅胶上浓缩。通过快速色谱法(硅胶，25g，0-25％etoac/庚烷)纯化得到标题化合物(175mg，产率45％)，其为黄色固体。ms：m/e＝381.1,383.1([m+h]
+
)。
[0463]
4-(4-溴苯基)-1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
[0464]
将1-溴-4-碘苯(1.88g)、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(cas5492-61-5,945mg)、叔丁醇钠(2.45g)、xantphos(369mg)和pd2(dba)3(234mg)溶解于甲苯(10ml)，随后在85℃下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用etoac萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，40g，dcm中0％至100％(dcm:meoh:nh4oh 9:1:0.05))纯化以得到标题化合物，其为淡黄色固体(596mg，纯度90％，产率39％)。m/z 268.7[m+h]+，esi pos。
[0465]
2-(4-溴苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯
[0466]
向干燥小瓶中添加1-溴-4-碘苯(325mg,1.15mmol,eq:1.3)、2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(cas 885272-17-3,200mg,884μmol,eq:1)、xantphos(63.9mg,110μmol,eq:0.125)和叔丁醇钠(255mg，2.65mmol，eq：3)。添加二噁烷(2.5ml)并将小瓶用ar鼓泡伴随超声30min。添加二噁烷(1ml)。将小瓶用ar鼓泡伴随超声10min。然后添加pd2(dba)3(40.5mg,44.2μmol,eq:0.05)，将小瓶密封，并将反应在80℃下加热并搅拌3h。将反应混合物在乙酸乙酯(75ml)和水(40ml)之间分配。分离各层。将水层用两个20ml部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个15ml部分的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(sio2，12g，正庚烷/乙酸乙酯:100:0至80:20)纯化以得到标题化合物(129mg，纯度72％，产率28％)，其为黄色油状物。m/z 383.1[m+h]+，esi pos。
[0467]
(1-(2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-4-基)甲醇
[0468]
步骤1：2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基甲磺酸盐
[0469]
将2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙-1-醇(cas 252949-11-4,570mg,2.35mmol,eq:1)的二氯甲烷(11ml)溶液冷却至0℃。在0℃下添加三乙胺(494mg,0.68ml,4.88mmol,eq:2.07)随后添加甲磺酰氯(353mg,0.24ml,3.08mmol,eq:1.31)。将反应混合物在0℃下搅拌
氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇盐酸盐(304mg,2.03mmol,eq:1.2))和hunig碱(876mg,1.18ml,6.78mmol,eq:4)在乙腈(15ml)中的混合物在60℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并用etoac和水萃取。将水层用etoac反萃取。有机层用盐水洗涤。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料吸附在isolute hm-n上并通过快速色谱法(硅胶，25g，dcm中0％至20％meoh(+0.5％:nh4oh))纯化以得到标题化合物(300mg，产率54％)，其为无色油状物。ms：m/e＝312.1([m+h]
+
)
[0480]
(1-(2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
[0481]
将2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基甲磺酸盐(830mg，2.29mmol，eq：1，纯度85％)、氮杂环丁烷-3-基甲醇(cas 95849-02-8,578mg,6.64mmol,eq:2.9)和hunig碱(888mg,1.2ml,6.87mmol,eq:3)在乙腈(5.6ml)中的混合物在60℃下搅拌16h。在室温下添加氮杂环丁烷-3-基甲醇(300mg,3.44mmol,eq:1.5)在乙腈(2.0ml)中的混合物。将反应混合物在70℃下搅拌7h并在60℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并用etoac和水萃取。将水层用etoac反萃取。有机层用盐水洗涤。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料吸附在isolute hm-n上并通过快速色谱法(硅胶，12g，dcm中0％至100％(dcm:meoh:nh4oh 9:1:0.05))纯化以得到标题化合物(208mg，纯度90％，产率27％)，其为淡黄色油状物。ms：m/e＝299.0，300.9([m+h]
+
)
[0482]
1-(2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-3-醇
[0483]
将2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基甲磺酸盐(830mg，2.29mmol，eq：1，纯度85％)、氮杂环丁烷-3-醇(cas 45347-82-8,485mg,6.64mmol,eq:2.9)和hunig碱(888mg,1.2ml,6.87mmol,eq:3)在乙腈(6.0ml)中的混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并用etoac和水萃取。将水层用etoac反萃取。有机层用盐水洗涤。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料吸附在isolute hm-n上并通过快速色谱法(硅胶，24g，dcm中0％至70％(dcm:meoh:nh4oh 9:1:0.05))纯化以得到标题化合物(334mg，产率49％)，其为灰白色固体。ms：m/e＝285.0，286.9([m+h]
+
)
[0484]
1-(1-(4-溴苯乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙-1-醇
[0485]
向1-(氮杂环丁烷-3-基)乙-1-醇盐酸盐(cas 2068152-34-9,158mg)在二氯乙烷(7.65ml)中的溶液中添加三乙胺(349mg)和分子筛。将所得的混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中，添加2-(4-溴苯基)乙醛(cas27200-79-9,251mg)并将所得的反应混合物在45℃下搅拌1小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(730mg)并将该混合物在45℃下搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并将产物用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗料通过快速色谱法(sio2-nh2，24g，二氯甲烷中0％至5％的meoh)纯化以得到1-(1-(4-溴苯乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙-1-醇(160mg)，其为黄色固体。ms：m/e＝285.7([m+h]+)
[0486]
(4-溴苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0487]
步骤1：n-(4-溴苯乙基)-2-甲氧基乙-1-胺
[0488]
在25ml梨形烧瓶中，将2-(4-溴苯基)乙醛(500mg),2-甲氧基乙-1-胺(245mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(852mg)与dcm(6ml)合并以得到灰白色悬浮液。将混合物在rt下搅拌，将反应混合物用250ml饱和nahco3稀释并用2x250ml dcm:meoh 9:1萃取。将有机层合并并经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物经24g si-amine(etoac中0％至20％的meoh)进行色
谱分离。合并所有含有产物的级分并浓缩以得到标题化合物(150mg)，其为无色液体。ms：m/e＝260.1([m+h]+)
[0489]
步骤2：(4-溴苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0490]
在25ml圆底烧瓶中，将n-(4-溴苯乙基)-2-甲氧基乙-1-胺(77.79mg)与ch2cl2(1.5ml)合并，添加n,n-二异丙基乙胺(46.7mg)。在0℃下，添加boc-酸酐(72.3mg)的ch2cl2(1ml)溶液。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌。将反应混合物倒入h2o+1m khso4溶液并用dcm(2x)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物(108mg)，其为无色油状物。ms：m/e＝302.0([m-叔丁基+h]+)
[0491]
4-(4-溴苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[0492]
向干燥小瓶中添加1-溴-4-碘苯(551mg,1.95mmol,eq:1.3)、1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(cas 112275-50-0,300mg,1.5mmol,eq:1)、xantphos(108mg,187μmol,eq:0.125)和叔丁醇钠(720mg，7.49mmol，eq：5)。添加二噁烷(2.5ml)并将小瓶用ar鼓泡伴随超声30min。添加二噁烷(2.5ml)。将小瓶用ar鼓泡伴随超声30min。然后添加pd2(dba)3(68.6mg,74.9μmol,eq:0.05)，将小瓶密封，并将反应在80℃下加热1h。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之间分配。分离各层。将水层用两个30ml部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个15ml部分的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(sio2，12g，二氯甲烷/甲醇:100:0至80:20)纯化以提供标题化合物(388mg，产率70％)，其为黄色固体。m/z 356.9[m+h]+，esi pos。
[0493]
实例25
[0494][0495]
2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
[0496]
步骤1：(2s,4r)-2-(2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0497]
将(2s,4r)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(2.34g)的四氢呋喃(11ml)溶液在冰浴中冷却。添加羰基二咪唑(1.63g)。除去冷却浴并将混合物搅拌3h以得到溶液a。将2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯(2.28g)的四氢呋喃(11ml)溶液冷却至-75℃。在5min内逐滴添加lda，2mol/l在thf(5.02ml)中。将混合物在-75℃下搅拌30min。在5min内逐滴添加溶液a。允许混合物在冷却浴温热至室温过夜。添加饱和nh4cl-水溶液后，将混合物用etoac萃取两次。将有机层用水洗涤，合并，经硫酸钠干燥并浓缩至干燥以得到粗制标题
化合物(4.23g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝568.1([m+h]
+
,br)
[0498]
步骤2：2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0499]
将(2s,4r)-2-(2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.23g)的hcl,4m在二噁烷(11.2ml)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于乙醇(37ml)，添加硫氰酸钾(829mg)和hcl，1m在etoh(12.8ml)中并在室温下搅拌40h。添加水并将混合物用etoac萃取。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并干燥以得到粗制标题化合物，其为棕色半固体(3.08g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝509.0([m+h]
+
,br)
[0500]
步骤3：2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0501]
将2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(10.8g)在acoh(72.ml)中的悬浮液置于室温水浴。逐滴添加过氧化氢，35％(6.61g)。将反应混合物在室温下搅拌75min。通过添加饱和硫酸钠溶液破坏过量过氧化氢。添加一些水(刚好足以溶解所有的盐)和etoac后，通过小心添加固体碳酸钠使混合物ph为9。将混合物用etoac萃取。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将产物通过色谱法(sio2,etoac)纯化以得到标题化合物(4.45g)，其为灰白色固体。ms：m/e＝475.0([m+h]
+
,br)
[0502]
步骤4：4-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0503]
将2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(200mg)、(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(386mg)和碳酸铯(411mg)与甲苯(4ml)混合，通过在超声波处理下向混合物鼓入氩气来脱气。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(31mg)并将混合物在115℃下在密封管中搅拌30min。将混合物冷却至室温，用etoac稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗料通过快速色谱法(sio2，正庚烷中0％至100％的etoac)纯化以得到标题化合物(141mg)，其为淡棕色固体。ms：m/e＝657.3([m+h]
+
)
[0504]
步骤5：4-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0505]
向4-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg)的thf(4.13ml)溶液中添加lioh 1m(255μl)和水(1.39ml)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩并干燥。将残余物溶解于dmf(4.13ml)。添加噻唑-2-胺(20.5mg)、hatu(77.7mg)和hunig碱(66mg)后，将混合物在室温下搅拌1h。第二次添加噻唑-2-胺(8.53mg)和hatu(32.4mg)后，将混合物在室温下进一步搅拌30min。添加水并将混合物用etoac萃取。将有机层合并，干燥，过滤并浓缩。将粗料通过快速色谱法(sio2，acoet中0％至40％的meoh)纯化随后通过另一色谱法(sio2，二氯甲烷中0％至20％的meoh)纯化以得到略不纯的标题化合物(86.5mg)，其为淡棕色固体。ms：m/e＝709.2([m-h]-)
[0506]
步骤6：2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,
二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯和二甲基乙酰胺的混合物中的2-吗啉代嘧啶-5-基硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝558.2([m-h]-)
[0517]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0518]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝612.1([m-h]-)
[0519]
实例28
[0520][0521]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0522]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0523]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在thf和水的混合物中的1-环丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(cas#2244702-81-4)在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝594.4([m-h]-)
[0524]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0525]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝648.2([m-h]-)
[0526]
实例29
[0527][0528]
2-[4,7-二氯-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺
[0529]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0530]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯和二甲基乙酰胺的混合物中的(6-吗啉代吡啶-3-基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝557.2([m-h]-)
[0531]
步骤2：2-[4,7-二氯-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺
[0532]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝611.3([m-h]-)
[0533]
实例30
[0534][0535]
2-[4,7-二氯-6-(4-哌啶-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
[0536]
步骤1：2-(6-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸
[0537]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-(1-(叔丁
氧羰基)哌啶-4-基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝656.3([m+h]
+
)
[0538]
步骤2：4-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0539]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(6-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝708.2([m-h]-)
[0540]
步骤3：2-[4,7-二氯-6-(4-哌啶-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
[0541]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理4-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷和甲醇中的溶液以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝608.2([m-h]-)
[0542]
实例31
[0543][0544]
2-[4,7-二氯-6-[4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基]吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺
[0545]
类似于实例26，用碘乙烷在hunig碱存在下处理2-[4,7-二氯-6-(4-哌啶-4-基苯基)吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝636.3([m-h]-)
[0546]
实例32
[0547][0548]
2-(4,7-二氯-6-(4-(外消旋-(3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0549]
步骤1：外消旋-(3r,4r)-4-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0550]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-((3r,4r)-1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸和(4-((3s,4s)-1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝674.3([m+h]
+
)
[0551]
步骤2：外消旋-(3r,4r)-4-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0552]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-(3r,4r)-4-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为黄色油状物。ms：m/e＝728.3([m+h]
+
)
[0553]
步骤3：2-(4,7-二氯-6-(4-(外消旋-(3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0554]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理外消旋-(3r,4r)-4-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷和甲醇中的溶液以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝628.2([m+h]
+
)
[0555]
步骤4：2-(4,7-二氯-6-(4-(外消旋-(3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0556]
类似于实例26，用碘乙烷在hunig碱存在下处理2-(4,7-二氯-6-(4-(外消旋-(3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺以得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝656.3([m+h]
+
)
[0557]
实例33
[0558][0559]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0560]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0561]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在二噁烷和水的混合物中的1-(2-氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝602.3([m+h]
+
)
[0562]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0563]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝656.3([m+h]
+
)
[0564]
实例34
[0565][0566]
2-[4,7-二氯-6-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺
[0567]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0568]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯和二甲基乙酰胺的混合物中的(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色胶状物。ms：m/e＝630.2([m-h]-)
[0569]
步骤2：外消旋-(2-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0570]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝686.3([m+h]
+
)
[0571]
步骤3：外消旋-2-(6-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0572]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理外消旋-叔丁基(2-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷和甲醇中的溶液以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝586.1([m+h]
+
)
[0573]
步骤4：2-[4,7-二氯-6-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-(1,3-噻唑-2-基)乙酰胺
[0574]
在氩气下，将外消旋-2-(6-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(30mg)和甲醛37％在水(12.5mg)中的溶液与乙醇(684μl)合并。搅拌10min后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(32.5mg)。将反应混合物在室温下搅拌2h。历经4h分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(10x32.5mg)和甲醛(37％在水(10x12.5mg)中的溶液)直至反应完成。将反应混合物倒入饱和水性nahco3并用etoac萃取。将有机层合并并用饱和nacl洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝612.3([m-h]-)
[0575]
实例35
[0576][0577]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0578]
步骤1：2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0579]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝616.3([m+h]
+
)
[0580]
步骤2：(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0581]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝670.3([m+h]
+
)
[0582]
步骤3：2-(6-(4-(2-氨基乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0583]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷和甲醇中的溶液以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝570.2([m+h]
+
)
[0584]
步骤4：2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0585]
类似于实例34，步骤4，使2-(6-(4-(2-氨基乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与甲醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝598.2([m+h]
+
)
[0586]
实例36
((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0598]
或
[0599]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0600]
步骤1：2-[4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
[0601]
在氮气下在室温下，向2-(6-溴-4,7-二氯-吲唑-2-基)-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(3g，6.3mmol，eq：1，实例25，步骤3)在1,4-二噁烷(18ml)中的溶液中添加双(频哪醇基)二硼(2.08g,8.19mmol,eq:1.3)、koac(3.09g,31.5mmol,eq:5)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(922mg,1.26mmol,eq:0.2)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物用水处理并用(dcm/meoh 9:1)萃取。将水层用(dcm/meoh 9:1)萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法(硅胶，24g，dcm中0％至5％的meoh)纯化以得到标题化合物，其为棕色固体(2.3g，产率59％，纯度85％)。m/z 523.3[m+h]
+
，esi pos。
[0602]
步骤2：2-[4,7-二氯-6-[4-[(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯或2-[4,7-二氯-6-[4-[(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
[0603]
将2-[4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(310mg,415μmol,eq:1)、(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶或(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶(化合物a，119mg，415μmol，eq：1)、cs2co3,(405mg,1.24mmol,eq:3)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(33.9mg,41.5μmol,eq:0.1)在thf(4ml)和水(1ml)中的混合物用氩气吹扫并在55℃下搅拌2.5h。将反应混合物倒入水中并用acoet(2x)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，25g，etoac中0％至14％的meoh)纯化以得到标题化合物，其为棕色泡沫状物。(111mg，产率42％，纯度95％)m/z 602.3[m+h]
+
,esi pos。
[0604]
步骤3：2-[4,7-二氯-6-[4-[(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺或2-[4,7-二氯-6-[4-[(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺
[0605]
向2-[4,7-二氯-6-[4-[(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯或2-[4,7-二氯-6-[4-[(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(110mg,183μmol,eq:1)在thf(1.5ml)和meoh(1.5ml)中的混合物中添加lioh(1m aq.,237μl,237μmol,eq:1.3)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将粗反应混合物在真空中浓缩，用甲苯共蒸发并在真空中干燥。将所得的盐悬浮于dmf(3ml)中，添加dipea(70.8mg,95.7μl,548μmol,eq:3)、噻唑-2-胺(23.8mg,237μmol,eq:1.3)和hatu(90.2mg，237μmol，eq：1.3)。将反应混合物倒入h2o中并用acoet(2x)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(si-amine，25g，etoac中0％至20％
的meoh)纯化以得到标题化合物，其为淡棕色固体(120mg，产率53％，纯度95％)。m/z656.3[m+h]
+
，esi pos。
[0606]
实例38
[0607][0608]
2-[4,7-二氯-6-[4-[外消旋-(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺或
[0609]
2-[4,7-二氯-6-[4-[外消旋-(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺
[0610]
步骤1：2-[4,7-二氯-6-[4-[(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯或2-[4,7-二氯-6-[4-[(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
[0611]
与实例37，步骤2类似，将2-[4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(310mg,415μmol,eq:1)用(3s,4s)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶或(3r,4r)-4-(4-溴苯基)-1-乙基-3-氟-哌啶(119mg,415μmol,eq:1,化合物b)、cs2co3,(405mg,1.24mmol,eq:3)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(33.9mg,41.5μmol,eq:0.1)的thf(4ml)和水(1ml)的溶液处理。通过快速色谱法(si-amine，12g，etoac中0％至14％的meoh)纯化得到标题化合物，其为棕色泡沫状物(48mg，产率56％，纯度95％)。m/z 602.3[m+h]
+
，esi pos。
[0612]
步骤2：2-[4,7-二氯-6-[4-[外消旋-(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺或2-[4,7-二氯-6-[4-[外消旋-(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺
[0613]
与实例37步骤3类似，最初用lioh处理2-[4,7-二氯-6-[4-[(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯或2-[4,7-二氯-6-[4-[(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(148mg,246μmol,eq:1)，并使所得的盐与2-氨基噻唑在hatu和dipea存在下反应。通过快速色谱法(si-amine，12g，etoac中0％至20％的meoh)纯化得到标题化合物，其为淡棕色固体(81mg，产率47％，纯度95％)。m/z 656.4[m+h]
+
，esi pos。
[0614]
实例39
[0615][0616]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0617]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0618]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的1-(4-溴苯基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶(cas 1374144-25-8)在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝343.3([m+h]
2+
)
[0619]
步骤2：外消旋-2-(6-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0620]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝738.4([m-h]-)
[0621]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0622]
向外消旋-2-(6-(4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(37.5mg)的thf(2.7ml)溶液中添加四丁基氟化铵，1m在thf(58.2μl)中并将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物用etoac稀释，用水洗涤，经mgso4干燥并浓缩。将产物通过色谱法(sio2，etoac至etoac/meoh 3:2)纯化以得到标题化合物(11mg)，其为灰白色固体。ms：m/e＝624.5([m-h]-)
[0623]
实例40
[0624][0625]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-乙基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0626]
步骤1：2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0627]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-3-乙基苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色胶状物。ms：m/e＝660.3([m+h]
+
)
[0628]
步骤2：(2-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)-2-乙基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0629]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝714.4([m+h]
+
)
[0630]
步骤3：2-(6-(4-(2-氨基乙氧基)-3-乙基苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0631]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理(2-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)-2-乙基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷和甲醇中的溶液以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝614.3([m+h]
+
)
[0632]
步骤4：2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-乙基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0633]
类似于实例34，步骤4，使2-(6-(4-(2-氨基乙氧基)-3-乙基苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与甲醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝642.3([m+h]
+
)
[0634]
实例41
[0635][0636]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0637]
步骤1：(2-((4-碘苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0638]
向小瓶中装入1,4-二碘苯(1.5g)、碘化铜(i)(176mg)、(r)-(+)-1,1'-二-2-萘酚(265mg)和磷酸钾(1.96g)。然后使用超声用氩气将小瓶脱气。然后添加甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g)和dmf(6.53ml)。将所得的混合物在75℃下搅拌3d。将混合物用etoac稀释，通过celite饼过滤然后将滤液浓缩以得到粗产物。将粗料通过快速色谱法(sio2，正庚烷中0％至60％的etoac)纯化以得到不纯的标题化合物(407mg)，其为无色油状物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[0639]
步骤2：外消旋-2-(6-(4-((2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0640]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的(2-((4-碘苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝657.4([m-h]-)
[0641]
步骤3：外消旋-(2-((4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0642]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-((2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到不纯的标题化合物，其为灰白色固体。
[0643]
步骤4：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0644]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理外消旋-(2-((4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷和甲醇中的溶液以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝611.2([m-h]-)
[0645]
步骤5：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0646]
类似于实例34，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与甲醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝625.3([m-h]-)
[0647]
实例42
[0648][0649]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0650]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0651]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷(cas 1081-73-8)在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色泡沫状物。ms：m/e＝586.4([m+h]
+
)
[0652]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0653]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝638.5([m-h]-)
[0654]
实例43
氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0664]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0665]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色油状物。ms：m/e＝616.3([m+h]
+
)
[0666]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0667]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色泡沫状物。ms：m/e＝670.5([m+h]
+
)
[0668]
实例45
[0669][0670]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0671]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0672]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色泡沫状物。ms：m/e＝614.4([m+h]
+
)
[0673]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0674]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色泡沫状物。ms：m/e＝668.3([m+h]
+
)
[0675]
实例47
[0676][0677]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0678]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0679]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色泡沫状物。ms：m/e＝573.3([m+h]
+
)
[0680]
步骤2：外消旋-2-(6-(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0681]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色油状物。ms：m/e＝627.2([m+h]
+
)
[0682]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-氧代丙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0683]
将外消旋-2-(6-(4-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(0.41g)溶解于二噁烷(10ml)并在室温下添加hcl 4n水溶液(1.63ml)。将混合物在20℃下搅拌4h。添加另外的2当量hcl并搅拌1h。将反应混合物用饱和na2co
3-溶液萃取并用etoac萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，20g，mecl2中0％至10％的meoh)纯化以得到标题化合物(0.3g)，其为黄色泡沫状物。ms：m/e＝583.3([m+h]
+
)
[0684]
步骤4：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0685]
将外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-氧代丙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(0.025g)溶解于ch2cl2(0.5ml)。在室温下添加哌啶-4-基甲醇(7.4mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.9mg)。将混合物在20℃下搅拌1hr。并将反应混合物用饱和nahco
3-溶液洗涤。直接将有机层加载至硅胶柱。
将粗料通过快速色谱法(硅胶，4g，mecl2中0％至10％的meoh)纯化以得到标题化合物(0.01g)，其为黄色油状物。ms：m/e＝682.3([m+h]
+
)
[0686]
实例48
[0687][0688]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0689]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0690]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-甲酰基苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色泡沫状物。ms：m/e＝501.1([m+h]+)
[0691]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0692]
将2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(92mg)溶解于二氯甲烷(0.75ml)并在室温下添加二甲胺(101μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(62.2mg)。将混合物在室温下搅拌3hr。将反应混合物用饱和nahco
3-溶液洗涤并用二氯甲烷萃取。将有机层经na2so4干燥并浓缩至干燥。将粗料通过快速色谱法在硅胶(12g，二氯甲烷中0％至6％的meoh)上纯化以得到标题化合物(61mg)，其为灰白色固体。ms：m/e＝530.3([m+h]
+
)
[0693]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0694]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝582.4([m-h]-)
[0695]
实例49
[0696][0697]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0698]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(3-氟-4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0699]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在水和thf的混合物中的(3-氟-4-甲酰基苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝519.2([m+h]
+
)
[0700]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0701]
类似于实例48，步骤2，使2-(4,7-二氯-6-(3-氟-4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与二甲胺在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝548.3([m+h]
+
)
[0702]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0703]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝600.4([m-h]-)
[0704]
实例50
[0705]
[0706]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0707]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0708]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与thf和水的混合物中的(1-((3-(4-溴苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸钠存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝666.4([m+h]
+
)
[0709]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0710]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝720.3([m+h]
+
)
[0711]
实例51
[0712][0713]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0714]
类似于实例64，步骤5，使外消旋-4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯乙基甲磺酸盐(实例64，步骤4)与哌啶-4-基甲醇在三乙胺存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝668.2([m+h]
+
)
[0715]
实例52
2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺或2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例54，步骤3)与3-羟基环丁-1-酮在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物。ms：m/e＝696.3([m-h]-)
[0741]
实例56
[0742][0743]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺或2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0744]
将2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺或2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例54，步骤3，70mg)和1-溴-2-甲氧基乙烷(16.9mg)溶解于dmf(700μl)并添加dipea(35.2mg)。将反应混合物在50℃下搅拌22h。将反应混合物冷却至室温，然后用etoac、水和饱和nacl溶液萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗料经4g硅胶用二氯甲烷-》甲醇/二氯甲烷，梯度0-20％甲醇进行色谱分离。合并所有含有产物的级分并浓缩以得到标题化合物(18.4mg)，其为棕色固体。ms：m/e＝684.3([m-h]-)
[0745]
实例57
[0746][0747]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0748]
类似于实例47，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-氧代丙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例47，步骤3)与哌啶-4-醇在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝668.2([m+h]
+
)
[0749]
实例58
[0750][0751]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0752]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0753]
类似于实例47，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例48，步骤1)与哌啶-4-醇在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝586.2([m+h]
+
)
[0754]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0755]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝640([m+h]
+
)
[0756]
实例59
[0757][0758]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0759]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0760]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的1-((1-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝771.3([m+h]
+
)
[0761]
步骤2：外消旋-2-(6-(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0762]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝824.3([m+h]
+
)
[0763]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0764]
类似于实例39，步骤3，使外消旋-2-(6-(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与四丁基氟化铵反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝707.3([m-h]-)
6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实例25，步骤5)在二氯甲烷和甲醇中的溶液以得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝611.1([m+h]
+
)
[0774]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0775]
类似于实例26，用2-碘乙-1-醇在n,n-二异丙基乙胺存在下处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺以得到标题化合物，其为橙色固体。ms：m/e＝655.2([m+h]
+
)
[0776]
实例62
[0777][0778]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0779]
步骤1和2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0780]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在thf和水的混合物中的4,4,5,5-四甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应。使该反应的粗产物与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝656.1([m+h]
+
)
[0781]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0782]
在室温向外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(0.385g)的丙酮(4ml)溶液中添加2m盐酸(1.47ml)。将反应混合物在50℃下加热4h。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和1m碳酸氢钠溶液(30ml)之间分配。分离各层。将水层用两个50ml部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个30-ml部分的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(0.265g)，其为淡棕色固体，其不经
2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0792]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0793]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝632.2([m+h]
+
)
[0794]
步骤2：外消旋-2-(6-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0795]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝685.2([m+h]
+
)
[0796]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-羟基乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0797]
类似于实例39，步骤3，使外消旋-2-(6-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与四丁基氟化铵反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝571.1([m+h]
+
)
[0798]
步骤4：外消旋-4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯乙基甲磺酸盐
[0799]
将外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-羟基乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(495mg)溶解于dcm(4ml)。在0℃下添加et3n(149mg)和甲磺酰-cl(101mg)，随后在20℃下搅拌1.5h。在0℃下添加另一部分的甲磺酰-cl(101mg)，随后在20℃下搅拌1.5h。在0℃下添加另一部分的et3n(149mg)和甲磺酰-cl(101mg)，随后在20℃下搅拌30min。在0℃下添加另一部分的et3n(74.5mg)和甲磺酰-cl(50.6mg)，随后在20℃下搅拌30min。将反应混合物用饱和nahco3-溶液洗涤并用dcm萃取。将有机层用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物(700mg)，其为深棕色固体。ms：m/e＝649.2([m+h]
+
)
[0800]
步骤5：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0801]
将外消旋-4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯乙基甲磺酸盐(50mg)溶解于乙腈(1ml)。在室温下添加哌啶-4-醇(8.18mg)和et3n(16.4mg)，随后在60℃下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩并用饱和nahco
3-溶液和etoac(两次)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法在胺胶(12g，dcm中0-5％的meoh)纯化以得到标题化合物(4.9mg)，其为黄色固体。ms：m/e＝654.2([m+h]
+
)
[0802]
实例65
[0803][0804]
2-(4,7-二氯-6-(4-((4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0805]
类似于实例48，步骤2，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例62，步骤3)与(4-氟哌啶-4-基)甲醇盐酸盐在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝672.4([m+h]
+
)
[0806]
实例66
[0807][0808]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0809]
类似于实例48，步骤2，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例61，步骤1)与3-羟基环丁-1-酮在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝681.1([m+h]
+
)
[0810]
实例67
[0811][0812]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0813]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0814]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝702.3([m+h]
+
)
[0815]
步骤2：外消旋-2-(6-(4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0816]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝756.3([m+h]
+
)
[0817]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(羟基甲基)吗啉代)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0818]
类似于实例39，步骤3，使外消旋-2-(6-(4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与四丁基氟化铵反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝642.1([m+h]
+
)
[0819]
实例68
[0820][0821]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0822]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0823]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)硼酸(实例59，步骤1)与在thf和水的混合物中的(1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝630.3([m+h]
+
)
[0824]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0825]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝682.3([m+h]
+
)
[0826]
实例69
[0827]
[0828]
2-(6-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0829]
步骤1：2-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
[0830]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)硼酸(实例59，步骤1)与在thf和水的混合物中的2-(4-溴苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝699.3([m+h]
+
)
[0831]
步骤2：2-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
[0832]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝752.9([m+h]
+
)
[0833]
步骤3：2-(6-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0834]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理2-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯在二氯甲烷和甲醇中的溶液以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝649.3([m-h]-)
[0835]
实例70
[0836][0837]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0838]
类似于实例64，步骤5，使外消旋-4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡
咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯乙基甲磺酸盐(实例64，步骤4)与吡咯烷-3-醇在三乙胺存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝640.2([m+h]
+
)
[0839]
实例71
[0840][0841]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0842]
类似于实例26，用1-溴丙-2-醇在n,n-二异丙基乙胺存在下处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例61，步骤1)以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝669.2([m+h]+)
[0843]
实例72
[0844][0845]
外消旋-2-(6-(4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0846]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0847]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)硼酸(实例59，步骤1)与在thf和水的混合物中的4-(4-溴苯基)-1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷在[1,1'-双(二苯基膦
基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝583.2([m+h]
+
)
[0848]
步骤2：外消旋-2-(6-(4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0849]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝638.2([m+h]
+
)
[0850]
实例73
[0851][0852]
2-(4,7-二氯-6-(4-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0853]
步骤1：外消旋-2-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯
[0854]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)硼酸(实例59，步骤1)与在thf和水的混合物中的2-(4-溴苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为橙色固体。ms：m/e＝699.3([m+h]
+
)
[0855]
步骤2：外消旋-2-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯
[0856]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为橙色固体。ms：m/e＝751.3([m+h]
+
)
[0857]
步骤3：外消旋-2-(6-(4-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0858]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理外消旋-2-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯在二氯甲烷和甲醇的溶液以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝651.2([m+h]
+
)
[0859]
步骤4：2-(4,7-二氯-6-(4-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0860]
类似于实例48，步骤2，使2-(4,7-二氯-6-(4-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝680.1([m+h]
+
)
[0861]
实例74
[0862][0863]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0864]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0865]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)硼酸(实例59，步骤1)与在thf和水的混合物中的(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝586.2([m+h]
+
)
[0866]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0867]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝640.3([m+h]
+
)
[0868]
步骤3：外消旋-(1-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸盐
[0869]
类似于实例64，步骤4，用甲磺酰氯在三乙胺存在下处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝718.2([m+h]+)
[0870]
步骤4：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0871]
类似于实例64，步骤5，使外消旋-(1-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸盐与氮杂环丁烷-3-醇在hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝695.2([m+h]
+
)
[0872]
实例75
[0873][0874]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0875]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0876]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在甲苯中的(4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝673.3([m+h]
+
)
[0877]
步骤2：外消旋-2-(6-(4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0878]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-(3-(((叔丁基二甲基甲
硅烷基)氧基)甲基)环丁基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝727.3([m+h]
+
)
[0879]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-(羟基甲基)环丁基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0880]
类似于实例39，步骤3，使外消旋-2-(6-(4-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与四丁基氟化铵反应以得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝611.1([m+h]
+
)
[0881]
步骤3：外消旋-(3-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)环丁基)甲基甲磺酸盐
[0882]
类似于实例64，步骤4，用甲磺酰氯在三乙胺存在下处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-(羟基甲基)环丁基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝691.2([m+h]+)
[0883]
步骤4：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0884]
类似于实例64，步骤5，使外消旋-(3-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)环丁基)甲基甲磺酸盐与哌啶-4-基甲醇在hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝708.2([m+h]
+
)
[0885]
实例76
[0886][0887]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)环丁基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0888]
类似于实例64，步骤5，使外消旋-(3-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)环
丁基)甲基甲磺酸盐(实例75，步骤3)与哌啶-4-醇在hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝694.2([m+h]
+
)
[0889]
实例77
[0890][0891]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0892]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0893]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在thf和水的混合物中的1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝616.2([m+h]
+
)
[0894]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0895]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝668.3([m-h]-)
[0896]
实例78
[0897]
[0898]
2-(4,7-二氯-6-(4-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0899]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0900]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在thf和水的混合物中的2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌啶-4-基)乙-1-醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝614.2([m+h]
+
)
[0901]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0902]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝668.3([m+h]
+
)
[0903]
实例79
[0904][0905]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0906]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0907]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的(1-(2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-4-基)甲醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸钠存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝643.3([m+h]
+
)
[0908]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0909]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝697.2([m+h]
+
)
[0910]
实例80
[0911][0912]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0913]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0914]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的1-(2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-4-醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝629.2([m+h]
+
)
[0915]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0916]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝683.3([m+h]
+
)
[0917]
实例81
[0918][0919]
2-(4,7-二氯-6-(4-((3ar,6as)-5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0920]
步骤1：(3ar,6as)-5-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯
[0921]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的(3ar,6as)-5-(4-溴苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝681.3([m-h]-)
[0922]
步骤2：(3ar,6as)-5-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯
[0923]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理(3ar,6as)-5-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝738.2([m+h]
+
)
[0924]
步骤3：2-(4,7-二氯-6-(4-((3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0925]
类似于实例25，步骤6，用三氟乙酸处理(3ar,6as)-5-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝637.1([m+h]
+
)
[0926]
步骤4：2-(4,7-二氯-6-(4-((3ar,6as)-5-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0927]
类似于实例48，步骤2，使2-(4,7-二氯-6-(4-((3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝666.8([m+h]
+
)
[0928]
实例82
[0929][0930]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-乙基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0931]
步骤1：6-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
[0932]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的6-(4-溴苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝697.2([m+h]
+
)
[0933]
步骤2：6-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
[0934]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理6-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝749.3([m-h]-)
[0935]
步骤3：2-(6-(4-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0936]
类似于实例25，步骤6，用三氟乙酸处理6-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液以得到标题化合物，其为淡棕
色固体。ms：m/e＝652.6([m+h]
+
)
[0937]
步骤4：2-(4,7-二氯-6-(4-(2-乙基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0938]
类似于实例48，步骤2，使2-(6-(4-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝680.9([m+h]
+
)
[0939]
实例83
[0940][0941]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0942]
步骤1：外消旋-3-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0943]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(cas:1203681-52-0)在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸钾存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色泡沫状物。ms：m/e＝628.2([m+h]
+
)
[0944]
步骤2：3-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0945]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-3-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色泡沫状物。ms：m/e＝682.2([m+h]
+
)
[0946]
步骤3：2-(6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0947]
类似于实例25，步骤6，用三氟乙酸处理3-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝582.1([m+h]
+
)
[0948]
步骤4：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0949]
类似于实例26，用碘乙烷在n,n-二异丙基乙胺存在下处理2-(6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝610.2([m+h]+)
[0950]
实例84
[0951][0952]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0953]
类似于实例26，用2-碘乙-1-醇在n,n-二异丙基乙胺存在下处理2-(6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例83，步骤3)以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝626.2([m+h]
+
)
[0954]
实例85
[0955][0956]
2-(4,7-二氯-6-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0957]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸
[0958]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与可商购获得的在thf和水
的混合物中的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色油状物。ms：m/e＝644.2([m+h]
+
)
[0959]
步骤2：外消旋-4-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0960]
类似于实例25，步骤5，使外消旋-2-(6-(4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝724.3([m-h]-)
[0961]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐
[0962]
向乙酰氯(264mg)的乙醇(1ml)溶液(在0-5℃下搅拌5min)中添加外消旋-4-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.305g)的乙醇(2ml)溶液。将反应混合物在50℃下加热1h。将溶剂在真空中蒸发以得到粗制标题化合物(0.275g，纯度84％)，其为淡棕色固体。ms：m/e＝624.2([m-h]-)
[0963]
步骤4：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0964]
类似于实例34，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐与甲醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝638.2([m-h]-)
[0965]
实例86
[0966][0967]
2-[4,7-二氯-6-[4-[[1-(3-羟基-1-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]吲唑-2-基]-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺
[0968]
类似于实例34，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐(实例85，步骤3)与3-羟基环丁-1-酮在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到
标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝696.3([m-h]-)
[0969]
实例87
[0970][0971]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0972]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0973]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的3-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)环丁-1-醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝626.3([m+h]
+
)
[0974]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0975]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(3-羟基环丁基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝682.2([m+h]
+
)。
[0976]
实例88
[0977]
[0978]
2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0979]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0980]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的2-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸钾存在下反应以得到标题化合物，其为棕色泡沫状物。ms：m/e＝628.2([m+h]
+
)
[0981]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0982]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝682.2([m+h]
+
)
[0983]
实例89
[0984][0985]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0986]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0987]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的(1-(2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色油状物。ms：m/e＝615.2([m+h]
+
)
[0988]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0989]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝669.3([m+h]
+
)
[0990]
实例90
[0991][0992]
2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0993]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[0994]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的1-(2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-3-醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色油状物。ms：m/e＝601.1([m+h]
+
)
[0995]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[0996]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝655.2([m+h]
+
)
[0997]
实例91
基)乙酰胺
[1007]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1008]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在thf和水的混合物中的7-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色油状物。ms：m/e＝656.2([m+h]
+
)
[1009]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1010]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙氧基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝708.3([m-h]-)
[1011]
实例93
[1012][1013]
2-(4,7-二氯-6-(4-((7r,8as)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1014]
步骤1：2-(6-(4-((7r,8as)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1015]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与在me-thf和水的混合物中的(4-((7r,8as)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸钾存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝727.0([m+h]
+
)
[1016]
步骤2：2-(6-(4-((7r,8as)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1017]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(6-(4-((7r,8as)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝779.3([m-h]-)
[1018]
步骤3：2-(4,7-二氯-6-(4-((7r,8as)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1019]
类似于实例39，步骤3，使2-(6-(4-((7r,8as)-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与四丁基氟化铵反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝665.3([m-h]-)
[1020]
实例94
[1021][1022]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(((4-羟基环己基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1023]
类似于实例48，步骤2，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例62，步骤3)与4-(甲基氨基)环己烷-1-醇在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝666.3([m-h]-)
[1024]
实例95
[1025][1026]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(((3-羟基环己基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1027]
类似于实例48，步骤2，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例62，步骤3)与3-(甲基氨基)环己烷-1-醇在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝666.3([m-h]-)
[1028]
实例96
[1029][1030]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1031]
类似于实例48，步骤2，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例62，步骤3)与1-甲基哌嗪在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝637.2([m-h]-)
[1032]
实例97
[1033][1034]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1035]
类似于实例48，步骤2，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例62，步骤3)与4-甲基哌啶-4-醇在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝652.2([m-h]-)
[1036]
实例98
[1037][1038]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1039]
类似于实例48，步骤2，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例62，步骤3)与3-甲氧基吡咯烷在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝638.2([m-h]-)
[1040]
实例99
[1041][1042]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(((3ar,6as)-四氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3h)-基)甲基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1043]
类似于实例48，步骤2，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-甲酰基苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺(实例62，步骤3)与(3ar,6as)-六氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯盐酸盐在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝650.2([m-h]-)
[1044]
实例100
[1045][1046]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(3-(1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1047]
步骤1：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(3-(1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1048]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的1-(1-(4-溴苯乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙-1-醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色泡沫状物。ms：m/e＝600.3([m+h]
+
)
[1049]
步骤2：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(3-(1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1050]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-(3-(1-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝654.2([m+h]
+
)
[1051]
实例101
[1052][1053]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1054]
步骤1：外消旋-2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1055]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的(4-溴苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色油状物。ms：m/e＝674.3([m+h]
+
)
[1056]
步骤2：外消旋-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1057]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色胶状物。ms：m/e＝728.3([m+h]
+
)
[1058]
步骤3：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1059]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理外消旋-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲
唑-6-基)苯乙基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝626.2([m-h]-)
[1060]
实例102
[1061][1062]
外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1063]
步骤1：外消旋-4-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[1064]
类似于实例25，步骤4，使外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例36，步骤1)与在thf和水的混合物中的4-(4-溴苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为橙色固体。ms：m/e＝671.2([m+h]
+
)
[1065]
步骤2：外消旋-4-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[1066]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-4-(4-(4,7-二氯-2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝727.1([m+h]
+
)
[1067]
步骤3：外消旋-2-(6-(4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1068]
类似于实例25，步骤6，用三氟乙酸处理外消旋-4-(4-(4,7-二氯-2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的氯仿溶液以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝623.2([m-h]-)
[1069]
步骤4：外消旋-2-(4,7-二氯-6-(4-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1070]
类似于实例34，步骤4，使外消旋-2-(6-(4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝651.2([m-h]-)
[1071]
实例103
[1072][1073]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1074]
步骤1：(2s)-2-(2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1075]
类似于实例25，步骤1，用羰基二咪唑处理(叔丁氧羰基)-l-脯氨酸以得到溶液a。用lda使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯去质子化并用溶液a在-78℃下处理。在室温下搅拌过夜后，后处理类似于实例1，步骤1，获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝550.2([m+h]
+
)
[1076]
步骤2：2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1077]
类似于实例25，步骤2，使用二噁烷中的hcl使(2s)-2-(2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护随后与硫氰酸钾反应以得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝491.1([m+h]
+
,br)
[1078]
步骤3：2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1079]
类似于实例25，步骤3，用acoh中的过氧化氢处理2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-(3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝457.1([m+h]
+
,br)
[1080]
步骤4：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1081]
类似于实例25，步骤4，用二噁烷中的1-(2-氟乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶处理2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二
氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯在水、碳酸铯和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)存在下反应以得到标题化合物，其为粉色泡沫状物。ms：m/e＝584.4([m+h]
+
)
[1082]
步骤5：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1083]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二氯-6-(4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝638.3([m+h]
+
)
[1084]
实例104
[1085][1086]
2-(4,7-二氯-6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1087]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸
[1088]
类似于实例25，步骤4，用在thf和水的混合物中的1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(cas#1415794-12-5)在碳酸铯和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)存在下处理2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例103，步骤3)以得到不纯的标题化合物，其为深色固体。ms：m/e＝538.4([m+h]
+
)
[1089]
步骤2：2-(4,7-二氯-6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1090]
类似于实例25，步骤5，使2-(4,7-二氯-6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝620.4([m+h]
+
)
[1091]
实例105
[1092][1093]
2-(4-氯-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1094]
步骤1：(2s,4r)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-甲基-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1095]
类似于实例25，步骤1，用羰基二咪唑处理(2s,4r)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸以得到溶液a。用lda使2-(6-溴-4-氯-7-甲基-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯去质子化并用溶液a在-78℃下处理。在室温下搅拌过夜后，后处理类似于实例25，步骤1，获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝564.1([m+h]
+
)
[1096]
步骤2：2-(6-溴-4-氯-7-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1097]
类似于实例25，步骤2，使用二噁烷中的hcl使(2s,4r)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-甲基-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护随后与硫氰酸钾反应以得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝485.0([m-h]-)
[1098]
步骤3：2-(6-溴-4-氯-7-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1099]
类似于实例25，步骤3，用acoh中的过氧化氢处理2-(6-溴-4-氯-7-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝455.2([m+h]
+
)
[1100]
步骤4：2-(4-氯-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1101]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4-氯-7-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与甲苯中的(4-吗啉代苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝538.3([m+h]
+
)
[1102]
步骤5：2-(4-氯-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1103]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4-氯-7-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的
7-(二氟甲基)-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯(1:1的区域异构混合物)
[1116]
使用通用方法a。将步骤4中获得的6-溴-4-氯-7-(二氟甲基)-1h-吲唑和4-溴-6-氯-7-(二氟甲基)-1h-吲唑的区域异构混合物通过用2-溴乙酸乙酯处理转化为标题化合物。ms：m/e＝367.0([m+h]
+
)
[1117]
步骤6：2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯
[1118]
类似于实例25，步骤4，使步骤5中获得的2-(6-溴-4-氯-7-(二氟甲基)-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯和2-(4-溴-6-氯-7-(二氟甲基)-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯的区域异构混合物与在甲苯中的(4-吗啉代苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以在区域异构体的色谱分离后得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝450.3([m+h]
+
)
[1119]
步骤7：外消旋-(2s,4r)-2-(2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1120]
类似于实例25，步骤1，用羰基二咪唑处理(2s,4r)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸以得到溶液a。用lda使2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯去质子化并用溶液a在-78℃下处理。在室温下搅拌过夜后，后处理类似于实例25，步骤1，获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝665.5([m+h]
+
)
[1121]
步骤8：外消旋-2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1122]
类似于实例25，步骤2，使用二噁烷中的hcl使外消旋-(2s,4r)-2-(2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护随后与硫氰酸钾反应以得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝606.3([m+h]
+
)
[1123]
步骤9：外消旋-2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1124]
类似于实例25，步骤3，用acoh中的过氧化氢处理外消旋-2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝574.3([m+h]
+
)
[1125]
步骤10：外消旋-2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1126]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(4-氯-7-(二氟甲基)-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝628.3([m+h]
+
)
[1127]
实例117
2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝604.3([m+h]
+
)
[1140]
实例118
[1141][1142]
2-(4,7-二甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1143]
步骤1：(2s,4r)-2-(2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1144]
在氩气下将(2s,4r)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(3.24g)溶解于二氯甲烷(52ml)并冷却至0℃。分批添加1,1'-羰基二咪唑(2.25g)。将混合物在0℃下搅拌20min并在室温下搅拌2.5h。将混合物用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并干燥。
[1145]
将2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯(2.79g)溶解于thf(50ml)并冷却至-75℃。在-75℃下逐滴添加lda(2m,6.95ml)。并将反应混合物在-75℃下搅拌30min。然后在-75℃下，逐滴添加上述制备的活化的酰胺的thf溶液。将混合物在-75℃下搅拌30min，使其缓慢温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和nh4cl-溶液淬灭然后用etoac萃取。将水层用etoac反萃取。有机层用盐水洗涤。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(6.49g，纯度约70％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝528.3([m+h]
+
)
[1146]
步骤2：2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1147]
类似于实例25，步骤2，使用二噁烷中的hcl使(2s,4r)-2-(2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护随后与硫氰酸钾反应以得到粗制标题化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝469.2([m+h]
+
)
[1148]
步骤3：2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1149]
类似于实例25，步骤3，用acoh中的过氧化氢处理2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝435.2([m+h]
+
)
[1150]
步骤4：2-(4,7-二甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1151]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,
7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与在甲苯中的(4-吗啉代苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝518.4([m+h]
+
)
[1152]
步骤5：2-(4,7-二甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1153]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝570.5([m-h]-)
[1154]
实例119
[1155][1156]
2-(6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺或2-(6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1157]
步骤1：2-(6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1158]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例118，步骤3)与二噁烷中的(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸或(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝562.4([m+h]
+
)
[1159]
步骤2：2-(6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺或2-(6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1160]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝
614.5([m-h]-)
[1161]
实例120
[1162][1163]
2-(6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1164]
步骤1：4-(4-(2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1165]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例118，步骤3)与在二噁烷中的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝614.5([m-h]-)
[1166]
步骤2：4-(4-(2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1167]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理4-(4-(2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为黄色油状物。ms：m/e＝668.5([m-h]-)
[1168]
步骤3：2-(4,7-二甲基-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1169]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理4-(4-(2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液以得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝568.3([m-h]-)
[1170]
步骤4：2-(6-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1171]
类似于实例34，步骤4，使2-(4,7-二甲基-6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺与乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝596.4([m-h]-)
[1172]
实例121
[1173][1174]
2-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1175]
步骤1：4-(4-(2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1176]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例118，步骤3)与在二噁烷中的(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色油状物。ms：m/e＝617.4([m+h]
+
)
[1177]
步骤2：4-(4-(2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1178]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理4-(4-(2-(2-乙氧基-1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝669.5([m-h]-)
[1179]
步骤3：2-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1180]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理4-(4-(2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液。类似于实例34，步骤4，使该反应的产物与乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝597.4([m-h]-)
[1181]
实例122
[1182][1183]
2-(6-(4-(1-((二乙基氨基)甲基)环丙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1184]
步骤1：2-(6-(4-(1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环丙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1185]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,
7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例118，步骤3)与在二噁烷中的(4-(1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环丙基)苯基)硼酸(cas#2304493-23-8)在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到不纯的标题化合物，其为棕色油状物。ms：m/e＝600.5([m-h]-)
[1186]
步骤2：((1-(4-(2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1187]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(6-(4-(1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环丙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到不纯的标题化合物，其为黄色油状物。ms：m/e＝654.5([m-h]-)
[1188]
步骤3：2-(6-(4-(1-((二乙基氨基)甲基)环丙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1189]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理((1-(4-(2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液。类似于实例34，步骤4，使该反应的产物与乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝612.3([m+h]
+
)
[1190]
实例123
[1191][1192]
2-(6-(4-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1193]
步骤1：2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1194]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例118，步骤3)与在二噁烷中(4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色油状物。ms：m/e＝588.5([m-h]-)
[1195]
步骤2：(4-(2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1196]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(6-(4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝642.4([m-h]-)
[1197]
步骤3：2-(6-(4-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)苯基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1198]
类似于实例25，步骤6，用二噁烷中的hcl处理(4-(2-(1-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-氧代-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-4,7-二甲基-2h-吲唑-6-基)苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液。类似于实例34，步骤4，使该反应的产物与乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝572.3([m+h]
+
)
[1199]
实例124
[1200][1201]
2-(4,7-二甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1202]
步骤1：2-(4,7-二甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1203]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例118，步骤3)与在二噁烷中的(6-吗啉代吡啶-3-基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝519.3([m+h]
+
)
[1204]
步骤2：2-(4,7-二甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1205]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4,7-二甲基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡黄色固体。ms：m/e＝573.2([m+h]
+
)
[1206]
实例125
[1207]
[1208]
2-(4-氯-7-乙基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1209]
步骤1：外消旋-(2s,4r)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-乙基-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1210]
类似于实例25，步骤1，用羰基二咪唑处理(2s,4r)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸以得到溶液a。用lda使2-(6-溴-4-氯-7-乙基-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯去质子化并用溶液a在-78℃下处理。在室温下搅拌过夜后，后处理类似于实例25，步骤1，获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ms：m/e＝562.2([m+h]
+
)
[1211]
步骤2：2-(6-溴-4-氯-7-乙基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1212]
类似于实例1，步骤2和3，使用二噁烷中的hcl使外消旋-(2s,4r)-2-(2-(6-溴-4-氯-7-乙基-2h-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护随后与硫氰酸钾反应随后用乙酸中的过氧化氢处理以得到粗制标题化合物，其为淡棕色泡沫状物。ms：m/e＝471.0([m+h]
+
)
[1213]
步骤3：2-(4-氯-7-乙基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1214]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4-氯-7-乙基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与在二噁烷中的(4-吗啉代苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色泡沫状物。ms：m/e＝552.4([m+h]
+
)
[1215]
步骤4：2-(4-氯-7-乙基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1216]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(4-氯-7-乙基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色固体。ms：m/e＝606.4([m+h]
+
)
[1217]
实例126
[1218][1219]
2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1220]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯
并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1221]
类似于实例25，步骤4，用在甲苯中的(4-吗啉代苯基)硼酸在碳酸铯和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)存在下处理2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例103，步骤3)以得到标题化合物，其为淡棕色胶状物。ms：m/e＝540.3([m+h]
+
)
[1222]
步骤2：2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1223]
将2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯、三甲基环三硼氧烷(52.1mg)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(28.3mg)和碳酸钾(143mg)在二噁烷(4ml)中的混合物用氩气吹扫并在100℃下搅拌6h。将反应混合物倒入h2o中并用etoac萃取。将有机层合并，经na2so4干燥并浓缩至干燥。将粗料通过快速色谱法(硅胶，25g，ch2cl2中0％至30％(4:1ch2cl2/meoh)))纯化以得到不纯的标题化合物(130mg，纯度60％)，其为淡棕色泡沫状物。ms：m/e＝520.4([m+h]
+
)
[1224]
步骤3：2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1225]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝574.4([m+h]
+
)
[1226]
实例127
[1227][1228]
2-(7-氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺或2-(7-氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1229]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1230]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与在二噁烷中的(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸或(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色泡沫状物。ms：m/e＝584.3([m+h]
+
)
[1231]
步骤2：2-(7-氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(7-氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1232]
类似于实例126，步骤2，使2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与三甲基环三硼氧烷在pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物和碳酸钾在二噁烷中的溶液存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色泡沫状物。ms：m/e＝564.4([m+h]
+
)
[1233]
步骤3：2-(7-氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺或2-(7-氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1234]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(7-氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(7-氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺反应在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为无色固体。ms：m/e＝618.4([m+h]
+
)
[1235]
实例128
[1236][1237]
2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1238]
步骤1：2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1239]
类似于实例126，步骤2，使2-(4,7-二氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例25，步骤3)与三甲基环三硼氧烷在pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物和碳酸钾在二噁烷中的溶液存在下反应以得到标题化合物，其为棕色泡沫状物。ms：m/e＝538.4([m+h]
+
)
[1240]
步骤2：2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1241]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(7-氯-4-甲基-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色泡沫状物。ms：m/e＝592.4([m+h]
+
)
[1242]
实例129
[1243][1244]
2-[7-氯-4-甲基-6-[4-[(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺或2-[7-氯-4-甲基-6-[4-[(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺
[1245]
步骤1：2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((s)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((s)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1246]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-4,7-二氯-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与在二噁烷中的(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸或(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)硼酸在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色泡沫状物。ms：m/e＝602.3([m+h]
+
)
[1247]
步骤2：2-(7-氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((s)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(7-氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((s)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1248]
类似于实例126，步骤2，使2-(4,7-二氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((s)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(4,7-二氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-((s)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与三甲基环三硼氧烷在pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物和碳酸钾在二噁烷中的溶液存在下反应以得到标题化合物，其为灰白色泡沫状物。ms：m/e＝582.4([m+h]
+
)
[1249]
步骤3：2-[7-氯-4-甲基-6-[4-[(3s,4s)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺或2-[7-氯-4-甲基-6-[4-[(3r,4r)-1-乙基-3-氟-4-哌啶基]苯基]吲唑-2-基]-2-[(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]-n-噻唑-2-基-乙酰胺
[1250]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(7-氯-6-(4-((3s,4s)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((s)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯或2-(7-氯-6-(4-((3r,4r)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((s)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝636.4([m+h]
+
)
[1251]
实例130
[1252][1253]
2-(7-氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1254]
步骤1：4-溴-3-氯-2-氟-6-甲基-苯甲醛
[1255]
在-70℃下向1-溴-2-氯-3-氟-5-甲基-苯(100.0g,447.5mmol,1.00eq,cas 1000576-14-6)在thf(1.00l)中的混合物中添加lda(2m,246.1ml,1.10eq)并将混合物在-70℃下搅拌0.5h。在-70℃下将dmf(65.4g,895.0mmol,68.9ml,2.00eq)添加至该混合物并将混合物在-70℃下搅拌1h。将混合物倒入水(3.00l)中并将水层用etoac(2x3l)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。在15℃下将粗产物与石油醚一起研磨30min以得到标题化合物(155.0g，583.7mmol，产率43.5％，纯度94.7％)，其为淡黄色固体。m/z 251.0[m+h]+，esi pos。
[1256]
步骤2：6-溴-7-氯-4-甲基-2h-吲唑
[1257]
在25℃下在n2下，向4-溴-3-氯-2-氟-6-甲基-苯甲醛(80.0g,318.1mmol,1.00eq)
在1,4-二噁烷(1.5l)中的混合物中一次性添加nh2nh2·
h2o(28.2g,552.1mmol,27.4ml,1.74eq)。将混合物在120℃下搅拌36h。将混合物在真空中浓缩并将溶剂与dmso(1.5l)置于25℃下。将反应混合物在145℃下搅拌24h。将混合物倒入水(1l)中并将悬浮液过滤以得到标题化合物，其为黄色固体(120.0g，488.8mmol，产率76.8％)。m/z 246.9[m+h]+，esi pos。将产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[1258]
步骤3：2-(6-溴-7-氯-4-甲基-吲唑-2-基)乙酸乙酯
[1259]
在15℃下向6-溴-7-氯-4-甲基-2h-吲唑(120.0g,488.8mmol,1.00eq)在dmf(100ml)中的混合物中添加2-溴乙酸乙酯(163.26g,977.58mmol,108.1ml,2.00eq,cas 105-36-2)。将混合物在125℃下搅拌16h。将混合物倒入水(400ml)中并用etoac(3x500ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法硅胶(石油醚/etoac 3:1)纯化以得到标题化合物，其为黄色固体(32.0g，94.0mmol，产率19.2％，纯度97.4％)。m/z 554.4[m+h]+，esi pos。
[1260]
步骤4：外消旋-(2s,4r)-2-[2-(6-溴-7-氯-4-甲基-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1261]
在0℃下向(2s,4r)-1-叔丁氧羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸(29.5g,126.7mmol,1.50eq,cas 203866-14-2)在thf(150ml)中的混合物中添加cdi(20.5g,126.7mmol,1.50eq)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用饱和水性nahco3(200.0ml)洗涤，用etoac(3x 500ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗品(2s,4r)-4-氟-2-(咪唑-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在-70℃下向2-(6-溴-7-氯-4-甲基-吲唑-2-基)乙酸乙酯(28.0g,84.4mmol,1.00eq)在thf(150ml)中的混合物中添加lda(2m,50.7ml,1.20eq)。将混合物在-70℃下搅拌0.5h并在-70℃下添加先前制备的(2s,4r)-4-氟-2-(咪唑-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的thf(150ml)溶液。允许混合物温热至25℃，然后在25℃下搅拌5h。将混合物倒入水(400ml)中并用etoac(3x500ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物，其为黄色固体(55.0g，粗品)。m/z 548.1[m+h]
+
，esi pos。该粗产物可以不经进一步纯化直接使用。
[1262]
步骤5：2-(6-溴-7-氯-4-甲基-吲唑-2-基)-2-[外消旋-(6r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
[1263]
将外消旋-(2s,4r)-2-[2-(6-溴-7-氯-4-甲基-吲唑-2-基)-3-乙氧基-3-氧代-丙酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0g,91.4mmol,1.00eq)在hcl(4m在1,4-二噁烷(228.6ml,10.0eq)中)中的溶液在25℃下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩。在25℃下向该黄色残余物(40.0g)中添加水(150ml)、kscn(11.3g,116.4mmol,11.3ml,1.30eq)和乙醇(300ml)。将反应混合物在85℃下搅拌5h。将反应混合物在真空中浓缩以除去乙醇，将悬浮液过滤并用水(2x50ml)洗涤以得到标题化合物，其为黄色固体(30.0g，61.5mmol，产率68.7％)。m/z 488.9[m+h]
+
,esi pos。该粗产物可以不经进一步纯化直接使用。
[1264]
步骤6：2-(6-溴-7-氯-4-甲基-吲唑-2-基)-2-[外消旋-(6r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯
[1265]
将2-(6-溴-7-氯-4-甲基-吲唑-2-基)-2-[(6r)-6-氟-3-硫代-2,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基]乙酸乙酯(15.0g,30.8mmol,1.00eq)和h2o2(11.8g,104.3mmol,10.0ml，纯度30％，3.39eq)在acoh(200ml)中的混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物倒入
饱和水性na2so3(200ml)并用etoac(3x500ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/etoac 10:1)纯化以得到标题化合物，其为黄色固体(12.20g，26.1mmol，产率42.5％，纯度97.7％)。m/z 457.0[m+h]
+
，esi pos。
[1266]
步骤7：2-(7-氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1267]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-7-氯-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯与在thf和水的混合物中的1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶盐酸盐在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色泡沫状物。ms：m/e＝594.3([m+h]
+
)
[1268]
步骤8：2-(7-氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1269]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理2-(7-氯-6-(4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝648.3([m+h]
+
)
[1270]
实例131
[1271][1272]
外消旋-2-(7-氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1273]
步骤1：外消旋-2-(7-氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1274]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-7-氯-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例130，步骤6)与在thf和水的混合物中的1-(2-氟丙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色油状物。ms：m/e＝596.2([m+h]
+
)
[1275]
步骤2：外消旋-2-(7-氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲
唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1276]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(7-氯-6-(4-(1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为淡棕色固体。ms：m/e＝648.3([m-h]-)
[1277]
实例132
[1278][1279]
外消旋-2-(7-氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1280]
步骤1：外消旋-2-(7-氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1281]
类似于实例25，步骤4，使2-(6-溴-7-氯-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(实例130，步骤6)与在thf和水的混合物中的(1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)甲醇在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸铯存在下反应以得到标题化合物，其为棕色胶状物。ms：m/e＝610.2([m+h]
+
)
[1282]
步骤2：外消旋-2-(7-氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1283]
类似于实例25，步骤5，首先用lioh处理外消旋-2-(7-氯-6-(4-(2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2h-吲唑-2-基)-2-((r)-6-氟-6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯并使所得的盐与噻唑-2-胺在hatu和hunig碱存在下反应以得到标题化合物，其为棕色固体。ms：m/e＝662.3([m-h]-)
[1284]
实例134
[1285][1286]
2-(7-溴-4-氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1287]
步骤1：外消旋-(2r)-2-[2-[7-溴-4-氯-6-(4-吗啉-4-基苯基)吲唑-2-基]-3-乙氧基-3-氧代丙酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1288]
将2-(7-溴-4-氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)乙酸乙酯(3.45g)的thf(30ml)溶液冷却至-70℃。在低于-65℃下逐滴添加nahmds(1m,8.43ml)。将反应混合物温热至-40℃，然后冷却至-65℃。在低于-65℃下逐滴添加外消旋-(r)-2-(1h-咪唑-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.29g)。将反应混合物在-70℃下搅拌30min。除去co2/丙酮浴，在室温下搅拌2h。添加hcl 1n(ph 5)，添加nahco3(ph 7)。将反应混合物倒入etoac并用水、饱和nacl洗涤。将有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(硅胶，80g，庚烷中0％至80％的水性etoac/etoh/nh375:25:2)纯化以提供标题化合物(4.28g)，其为黄色固体。ms:677.2([m+h]
+
)
[1289]
步骤2：2-(7-溴-4-氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯
[1290]
类似于实例25，步骤2和3，使用二噁烷中的hcl使外消旋-(2r)-2-[2-[7-溴-4-氯-6-(4-吗啉-4-基苯基)吲唑-2-基]-3-乙氧基-3-氧代丙酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护随后与硫氰酸钾反应随后用乙酸中的过氧化氢处理以得到标题化合物，其为黄色固体。ms：m/e＝586.0([m+h]
+
)
[1291]
步骤3：2-(7-溴-4-氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-n-(噻唑-2-基)乙酰胺
[1292]
在0℃-5℃下向噻唑-2-胺(15.4mg)的thf(500μl)溶液中逐滴添加叔丁基氯化镁(1m在2-甲基-thf(154μl)中的溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌15min。添加2-(7-溴-4-氯-6-(4-吗啉代苯基)-2h-吲唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯(30mg)的thf(250μl)溶液并用thf(250μl)洗涤。除去冰浴，在室温下继续搅拌1h。添加水。将反应混合物倒入etoac/thf 2:1。添加hcl 1n(ph 1)。添加饱和nahco3(ph8)。将有机层用饱和nacl洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗料通过快速色谱法(作为浸渍物加载；(sio2，12g/15-40um，柱)，正庚烷/(乙酸乙酯/乙醇/氨75:25:2)100:0-》40:60)纯化以提供标题化合物(23.6mg)，其为灰白色固体。ms：638.1([m+h]
+
)。