非外消旋环己烯的合成方法

非外消旋环己烯的合成方法
1.本发明涉及通过式(ii)的化合物(在本文中也称为“亲双烯体”)与式(iii)的化合物(在本文中也称为“双烯体”)在手性催化剂存在下的狄尔斯-阿尔德反应合成式(i)的非外消旋环己烯化合物的方法
[0002][0003]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和y具有下示含义。
[0004]
发明背景
[0005]
其中y是o-x(x＝例如酰基)且r1是烷基、环烷基、芳基或杂芳基的式(i)的手性环己烯衍生物是用于化学合成环己烯醇，例如柠檬烯-4-醇(在本文中也称为“1-异丙烯基-4-甲基-环己-3-烯-1-醇”或“对薄荷-1,8-二烯-4-醇”)的有用中间体。柠檬烯-4-醇和相关的环己烯醇又用作萜烯化合物的化学合成中的中间体。在一些情况下，希望得到式(i)的非外消旋化合物，因为这些将得到非外消旋的环己烯醇(例如柠檬烯-4-醇)。
[0006]
reyes等人(journal of organic chemistry,1990,55,1024-1034)描述了通过使用非手性路易斯酸催化(zncl2、bf3·
et2o)进行推拉(captodative)烯烃芳烃甲酸1-乙酰乙烯基酯ch2＝c(coch3)ocoar(其中ar＝c6h4pno2、α-萘基和β-萘基)(亲双烯体1a-c)与异戊二烯(双烯体2)的区域选择性狄尔斯-阿尔德环加成，其中对位加合物是主要异构体。为了测定所得加合物混合物的比率，必须通过该混合物的酯裂解将它们转化成相应的醇并通过气相色谱法(glc)计算相应醇的比例。亲双烯体1a与1-取代二烯，即1-乙酰氧基丁二烯(3)、1-甲氧基丁二烯(4)和1-(甲氧基羰基)-1,3-丁二烯(6)，以及1,3-二取代丁二烯1-甲氧基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁二烯)(5)的环加成也被报道为高度区域选择性的，其中邻位异构体是唯一观察到的加合物。此外，reyes等人描述了，对于所有这些双烯体，包括1,4-二乙酰氧基丁二烯(7)，以高比例(》80％)获得内型立体异构体。
[0007]
andrade等人(synthetic communications,1992,22,1603-1609)描述了通过使用1-乙酰基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(7)作为前体合成外消旋柠檬烯-4-醇(也称为“对薄荷-1,8-二烯-4-醇(1)”)。首先，3-对硝基苯甲酰氧基-3-丁烯-2-酮(8)与异戊二烯(9)的非手性路易斯酸催化的环加成以高区域选择性产生对位加合物(10)。通过使用k2co3和甲醇裂解对位加合物(10)的酯制备1-乙酰基-4-甲基-3-环己烯-1-醇(7)，然后与由甲基三苯基溴化鏻和正丁基锂生成的试剂进行wittig反应产生柠檬烯-4-醇(1)。
[0008]
ochoa等人(tetrahedron 55(1999)14535-14546)描述了在与取代二烯的狄尔斯-阿尔德反应中使用3-对硝基苯甲酰氧基-3-丁烯-2-酮作为烯酮等同物的γ-羟基环己烯酮的区域选择性合成。
[0009]
aguilar等人(tetrahedron letters,vol.28,no.8,第865-868页,1987)描述了发现通过使用路易斯酸催化，“推拉(captodative)”亲双烯体芳烃甲酸1-乙酰乙烯基酯与1-和2-取代二烯的狄尔斯-阿尔德加成是高度区域选择性的。
[0010]
但是reyes等人、andrade等人、ochoa等人和aguilar等人描述的方法既不能够获得式(i)的非外消旋化合物，也不能高效合成非外消旋环己烯醇，特别例如柠檬烯-4-醇。
[0011]
rickerby等人(chemistry a european journal,2007,13,3354-3368)描述了通过使用络合物[ru(环戊二烯)(r,r-biphop-f)(丙酮)][sbf6]作为催化剂，在某些双烯体(环戊二烯、甲基环戊二烯、异戊二烯、2,3-二甲基丁二烯)和某些α,β-不饱和酮(甲基乙烯基酮、乙基乙烯基酮、二乙烯基酮、α-溴乙烯基甲基酮和α-氯乙烯基甲基酮)之间的不对称狄尔斯-阿尔德反应。以50-90％的收率和高达96％ee(对映体过量)的对映选择性获得环加成产物。
[0012]
evans等人(journal of the american chemical society,1999,121,7582-7594)描述了通过双(噁唑啉)铜络合物，特别是[cu((s,s)-叔丁基-box)](sbf6)2或[cu((s,s)-叔丁基-box)](otf)2催化的3-丙烯酰基-2-噁唑烷酮(2)和一系列取代二烯之间的狄尔斯-阿尔德反应以60-95％收率和60-97％ee得到环加成产物。
[0013]
但是，rickerby等人和evans等人都没有涉及其中y是o-x(x＝例如酰基)的非外消旋的式i化合物的合成。此外，预计不容易实现其中y是h或卤素的所报道的非外消旋的式i化合物向y＝o-x(x＝例如酰基)或y＝o-h的转化。因此，这些方法都不能够合成非外消旋的环己烯醇。
[0014]
ishihara和nakano(journal of the american chemical society,2005,127,10504-10505)描述了通过使用手性胺催化剂进行环状和无环二烯，如环戊二烯、环己二烯、5-(苄氧基甲基)环戊二烯(bmcp)、2,3-二甲基丁二烯和异戊二烯与α-取代丙烯醛的对映选择性狄尔斯-阿尔德反应。但是，这种方法仅适用于合成其中r1是h的式(i)化合物，即其中亲双烯体含有醛官能。其中r1是h的对映体富集的式(i)化合物只能通过费力的多步程序转化成其中r1不同于h，例如烷基、环烷基、芳基或杂芳基的对映体富集的式(i)化合物，其包括例如格氏加成，随后氧化。因此，这种方法不能实现非外消旋环己烯醇，特别例如柠檬烯-4-醇的切实可行的通用合成。
[0015]
发明目的
[0016]
本发明的一个目的是提供一种从相应的式(ii)和(iii)的化合物开始合成式(i)的非外消旋环己烯化合物的高效方法，其中y是o-x(x＝例如酰基)且r1是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其可容易地转化成非外消旋环己烯醇，特别例如柠檬烯-4-醇。
[0017]
本发明的另一目的是提供一种从相应的式(ii)和(iii)的化合物开始合成式(i)的非外消旋环己烯化合物的方法，其中y是o-x(x＝例如酰基)且r1是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，该方法安全、简单、经济且商业可行。
[0018]
本发明的另一目的是提供一种从相应的式(ii)和(iii)的化合物开始，以高对映体过量而不损害收率地合成式(i)的非外消旋环己烯化合物的方法，其中y是o-x(x＝例如酰基)且r1是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
[0019]
本发明的再一目的是提供一种从相应的式(ii)和(iii)的化合物开始，以至少75％，优选至少80％，更优选至少85％的对映体过量合成式(i)的非外消旋环己烯化合物的
方法，其中y是o-x(x＝例如酰基)且r1是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
[0020]
发明概述
[0021]
这些目的部分或全部通过一种合成式(i)的非外消旋环己烯化合物的方法实现
[0022][0023]
其中
[0024]
r1选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
12-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，
[0025]
r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9各自独立地选自氢、c
1-c
8-烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，或r5和r8一起形成在它们所连接的碳原子之间的选自-o-、-ch
2-和-ch
2-ch
2-的桥连结构部分；
[0026]
y是oc(o)ra，其中ra选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
12-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基、二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基、未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基、c
1-c
8-烷氧基、c
3-c
6-环烷氧基、c
6-c
20-芳氧基和nrbr
b’，其中rb和r
b’独立地选自氢、c
1-c
8-烷基和c
3-c
12-环烷基；
[0027]
所述方法包括使式(ii)的化合物
[0028][0029]
其中r1、r2、r3和y具有与在式(i)中相同的含义
[0030]
与式iii的化合物在催化剂存在下反应，
[0031][0032]
其中r4、r5、r6、r7、r8和r9具有与在式(i)中相同的含义；
[0033]
所述催化剂包含至少一个m价金属阳离子m
m+
和式(iv)的手性配体，其中金属m选自钪(sc)、钇(y)、镧(la)、铈(ce)、镨(pr)、钕(nd)、钷(pm)、钐(sm)、铕(eu)、钆(gd)、铽(tb)、镝(dy)、钬(ho)、铒(er)、铥(tm)、镱(yb)、镥(lu)、镓(ga)和铟(in)，且m是1、2或3的整数，
[0034][0035]
其中r
10a
、r
10b
、r
10c
、r
10d
、r
10a’、r
10b’、r
10c’和r
10d’各自独立地选自氢、c
1-c
8-烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，或r
10a
、r
10b
、r
10c
和r
10d
的两个或更多个和/或r
10a’、r
10b’、r
10c’和r
10d’的两个或更多个一起形成选自c
3-c
6-环烷基、c
6-c
20-芳基和c
3-c
20-杂芳基的未取代的或取代的环；
[0036]
条件是r
10a
、r
10b
、r
10c
和r
10d
的至少一个和r
10a’、r
10b’、r
10c’和r
10d’的至少一个不是氢；
[0037]r11a
、r
11b
和r
11c
各自独立地选自氢、卤素、氰基、c
1-c
8-烷基、c
1-c
4-卤烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基、c
1-c
8-烷氧基、c
3-c
6-环烷氧基、c
6-c
20-芳氧基、c(o)-o-c
1-c
6-烷基和o-c(o)-c
1-c
6-烷基，和
[0038]
z和z’是相同或不同的并选自-o-、-o-ch
2-或其中rc选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
8-环烷基、c
1-c
8-卤烷基和未取代的或取代的c
6-c
13
芳基。
[0039]
已经令人惊讶地发现，可有利地通过在特定手性催化剂存在下相应的亲双烯体(ii)和双烯体(iii)之间的狄尔斯-阿尔德环加成制备所需式(i)的非外消旋环己烯化合物。本发明的方法因此具有优点在于，可以高对映体过量获得所需式(i)的非外消旋环己烯化合物，而不损害收率。环加成反应涉及使用安全和便宜的原材料和低反应温度，以使本发明的方法在商业上可行。此外，通过本发明的方法制备的非外消旋环己烯化合物(i)可容易地转化成非外消旋环己烯醇，特别例如柠檬烯-4-醇。
[0040]
本发明的进一步实施方案从权利要求书、说明书和实施例中显而易见。要理解的是，本发明的主题的上文提到的并仍有待下文说明的特征不仅可适用于在每种特定情况下给出的组合，也可适用于其它组合而不脱离本发明的范围。
[0041]
式(i)的非外消旋环己烯化合物也被称为式(i)的对映体富集化合物。对本发明而言，这些术语是等同的，并且意味着这两种对映体的比率为至少1.5:1，优选3:1，更优选4:1，尤其优选10:1，最优选至少20:1。
[0042]
优选地，式(i)的非外消旋环己烯化合物是s-异构体，例如具有优选至少75％，更优选至少80％，再更优选至少85％，再更优选至少90％，特别是至少95％，例如至少97％的对映体过量(ee)的s-异构体。
[0043]
在另一优选实施方案中，式(i)的非外消旋环己烯化合物是r-异构体，例如具有优选至少75％，更优选至少80％，再更优选至少85％，再更优选至少90％，特别是至少95％，例如至少97％的对映体过量(ee)的r-异构体。
[0044]
缩写“ee”在本文中用于描述对映体过量。术语“对映体过量”在此用于描述在式(i)的环己烯化合物的非外消旋混合物中对映体的相对量。式(i)的非外消旋环己烯化合物
的对映体过量(ee)可通过常用方法测定，例如通过测定旋光度或通过在手性相上的色谱法，例如通过超临界流体色谱法(sfc)、高效液相色谱法(hplc)或使用手性柱的气相色谱法(gc)。
[0045]
本文所用的术语“卤素”在每种情况下是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
[0046]
本文所用的术语“卤离子(halide)”在每种情况下是指氟离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选氟离子或氯离子。
[0047]
如本文所用的取代基，即r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10a
、r
10b
、r
10c
、r
10d
、r
10a’、r
10b’、r
10c’、r
10d’、r
11a
、r
11b
、r
11c
、r
12
、r
13
、r
14
、ra、rb、r
b’、rc、rd、r
d’、re和r
e’的定义中提到的有机结构部分，类似于术语卤素或卤离子，是用于逐一列举各个组成员的集合术语。所有烃链，即所有烷基可以是直链或支化的，前缀c
n-cm在每种情况下是指该基团中可能的碳原子数。
[0048]
本文所用的术语“烷基”是指支化或直链饱和烃基，例如c
1-c
4-烷基(包括c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基的c
1-c
4-烷基结构部分)或c
1-c
6-烷基(包括c(o)-o-c
1-c
6-烷基和o-c(o)-c
1-c
6-烷基的c
1-c
6-烷基结构部分)，如甲基、乙基、正丙基、异丙基(-ch(ch3)2)、正丁基、仲丁基(-ch(ch3)
–
c2h5)、异丁基(-ch2–
ch(ch3)2)、叔丁基(-c(ch3)3)、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基或2-乙基己基。
[0049]
本文所用的术语“环烷基”是指单环或多环饱和烃基，例如c
3-c
6-环烷基(包括c
3-c
6-环烷氧基的c
3-c
6-环烷基结构部分)、c
3-c
8-环烷基或c
3-c
12-环烷基。单环环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。多环环烷基可以是稠合或螺环环烷基。多环环烷基的实例包括金刚烷基(包括1-金刚烷基和2-金刚烷基)、降冰片烷基(包括1-降冰片烷基、2-降冰片烷基和7-降冰片烷基)和十氢化萘基(包括1-十氢化萘基、2-十氢化萘基和3-十氢化萘基)。
[0050]
本文所用的术语“卤烷基”是指其中这些基团中的一些或所有氢原子可被如上文提到的卤素原子替代的直链或支化烷基，例如c
1-c
4-卤烷基或c
1-c
8-卤烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基和五氟乙基。
[0051]
本文所用的术语“烷氧基”是指在烷基中的任意键处经由氧键键合的直链或支化烷基，如c
1-c
8-烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基。
[0052]
本文所用的术语“芳基”是指具有至少一个芳环(例如苯基或联苯基)或多个稠环(其中至少一个环是芳族的)(例如1,2,3,4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)的芳族碳环基团，它们各自可以是未取代的或取代的，例如未取代的或取代的c
6-c
13
芳基或未取代的或取代的c
6-c
20-芳基(包括c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基、二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基或c
6-c
20-芳氧基的c
6-c
20-芳基结构部分)。
[0053]
本文所用的术语“杂芳基”是指通常在环部分中含有5至10个原子(包括一个或多个杂原子)的单环或双环杂芳族环，它们各自可以是未取代的或取代的，如在本文中被确认
为未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基的基团。杂芳基含有选自n、o、s、s(o)和s(o)2的至少一个杂原子。其可含有例如一个、两个、三个或四个，例如一个或两个杂原子。杂芳基的实例包括吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和异喹啉基。
[0054]
用作原材料的式(ii)的化合物，即亲双烯体，和式(iii)的化合物，即双烯体，可购得或可根据已知方法制备。例如，亲双烯体(ii)可通过如j.tamariz,p.vogel,p.helv.chim.acta 1981,64,第2928-2930页中描述的程序制备。例如在ullmann’s encyclopedia of industrial chemistry,vol.20,h.m.weitz,p.e.loser,“isoprene,”wiley,2012,第83页中描述了双烯体(iii)的合成方法。
[0055]
当在式(i)、(ii)和(iii)的化合物中取代基各自独立地如下定义，更优选为它们的组合，根据本发明的方法的优点变得特别明显：
[0056]
r1是c
1-c
4-烷基，特别是甲基；
[0057]
r2是氢；
[0058]
r3是氢；
[0059]
r4是氢；
[0060]
r5是氢；
[0061]
r6是氢或c
1-c
4-烷基，更优选c
1-c
4-烷基，特别是甲基；
[0062]
r7是c
1-c
4-烷基或氢，更优选甲基或氢，特别是氢；
[0063]
r8是氢；
[0064]
r9是氢；或
[0065]
r5和r8一起形成在它们所连接的碳原子之间的桥连结构部分-ch
2-ch
2-；
[0066]
y是oc(o)ra，其中ra选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
12-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基，更优选选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
12-环烷基、c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基，再更优选选自c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基，特别是苯基和二苯基甲基。
[0067]
一个特别优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0068]
r1和r6都是c
1-c
4-烷基；
[0069]
r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9各自是氢；
[0070]
y是oc(o)ra，其中ra选自c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基。
[0071]
一个尤其优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0072]
r1和r6都是甲基；
[0073]
r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9各自是氢；
[0074]
y是oc(o)ra，其中ra是苯基或二苯基甲基。
[0075]
这样的化合物对应于如下所示的式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
烯-1-基酯和式(i-7)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯
[0096][0097]
另一特别优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0098]
r1是c
1-c
4-烷基；
[0099]
r2、r3、r4、r6、r7和r9各自是氢；
[0100]
r5和r8一起形成在它们所连接的碳原子之间的桥连结构部分-ch
2-ch
2-；
[0101]
y是oc(o)ra，其中ra选自c
6-c
20-芳基、二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基和c
3-c
12-环烷基。
[0102]
一个尤其优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0103]
r1是甲基；
[0104]
r2、r3、r4、r6、r7和r9各自是氢；
[0105]
r5和r8一起形成在它们所连接的碳原子之间的桥连结构部分-ch
2-ch
2-；
[0106]
y是oc(o)ra，其中ra是苯基、二苯基甲基或1-金刚烷基。
[0107]
这样的化合物对应于如下所示的式(i-8)的苯甲酸2-乙酰基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯、式(i-9)的2,2-二苯基乙酸2-乙酰基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯和式(i-10)的金刚烷-2-甲酸2-乙酰基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
[0108][0109]
另一特别优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0110]
r1、r6和r7各自是c
1-c
4-烷基；
[0111]
r2、r3、r4、r5、r8和r9各自是氢；
[0112]
y是oc(o)ra，其中ra选自c
6-c
20-芳基，优选c
10-c
14-芳基。
[0113]
一个尤其优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0114]
r1、r6和r7各自是甲基；
[0115]
r2、r3、r4、r5、r8和r9各自是氢；
[0116]
y是oc(o)ra，其中ra是1-萘基或2-萘基。
[0117]
这样的化合物对应于如下所示的式(i-11)的1-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-12)的2-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯
[0118][0119]
另一特别优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0120]
r1和r6都是c
1-c
4-烷基；
[0121]
r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9各自是氢；
[0122]
y是oc(o)ra，其中ra选自c
6-c
20-芳基，优选c
10-c
14-芳基。
[0123]
一个尤其优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0124]
r1和r6都是甲基；
[0125]
r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9各自是氢；
[0126]
y是oc(o)ra，其中ra是1-萘基或2-萘基。
[0127]
这样的化合物对应于如下所示的式(i-13)的1-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-14)的2-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0128][0129]
另一特别优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其
中
[0130]
r1和r6都是c
1-c
4-烷基；
[0131]
r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9各自是氢；
[0132]
y是oc(o)ra，其中ra选自取代c
6-c
20-芳基，优选取代c
6-c
10-芳基。
[0133]
一个尤其优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0134]
r1和r6都是甲基；
[0135]
r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9各自是氢；
[0136]
y是oc(o)ra，其中ra是2-溴苯基、4-叔丁基苯基或4-硝基苯基。
[0137]
这样的化合物对应于如下所示的式(i-15)的2-溴苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-16)的4-(叔丁基)苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-17)的4-硝基苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0138][0139]
在式(i)和(ii)的化合物的另一特别优选的实施方案中，r1是c
1-c
4-烷基且r2和r3都是氢。
[0140]
在式(i)和(ii)的化合物的再一特别优选的实施方案中，r1是甲基且r2和r3都是氢。
[0141]
在式(i)和(iii)的化合物的再一特别优选的实施方案中，r6是c
1-c
4-烷基且r4、r5、r7、r8和r9各自是氢。
[0142]
在式(i)和(iii)的化合物的再一特别优选的实施方案中，r6是甲基且r4、r5、r7、r8和r9各自是氢。
[0143]
在式(i)和(ii)的化合物的再一特别优选的实施方案中，y是oc(o)ra，其中ra选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
12-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基，更优选选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
12-环烷基、c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基，再更优选选自c
3-c
12-环烷基、c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基，特别是选自c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基。
[0144]
在式(i)和(ii)的化合物的再一特别优选的实施方案中，y是oc(o)ra，其中ra选自苯基、二苯基甲基、1-金刚烷基、1-萘基、2-萘基、2-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、甲基和叔丁基，更优选选自苯基、二苯基甲基、1-金刚烷基、甲基和叔丁基，再更优选选自苯
基、二苯基甲基和1-金刚烷基，特别是选自苯基和二苯基甲基。
[0145]
另一特别优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0146]
r1是c
1-c
4-烷基；
[0147]
r6和r7是氢或c
1-c
4-烷基；
[0148]
r2、r3、r4、r5、r8和r9各自是氢；或
[0149]
r2、r3、r4和r9各自是氢且r5和r8一起形成在它们所连接的碳原子之间的桥连结构部分-ch
2-ch
2-；
[0150]
y是oc(o)ra，其中ra选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
12-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基。
[0151]
一个尤其优选的实施方案涉及一种合成式i的非外消旋环己烯化合物的方法，其中
[0152]
r1是甲基；
[0153]
r6和r7是氢或甲基；
[0154]
r2、r3、r4、r5、r8和r9各自是氢；或
[0155]
r2、r3、r4和r9各自是氢且r5和r8一起形成在它们所连接的碳原子之间的桥连结构部分-ch
2-ch
2-；
[0156]
y是oc(o)ra，其中ra选自苯基、二苯基甲基、1-金刚烷基、1-萘基、2-萘基、2-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、甲基和叔丁基。
[0157]
在另一优选实施方案中，式(i)的非外消旋环己烯化合物选自式((s)-i-1)的苯甲酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0158][0159]
式((s)-i-2)的2,2-二苯基乙酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0160][0161]
式((s)-i-3)的金刚烷-2-甲酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0162][0163]
式((s)-i-4)的乙酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0164]
和
[0165]
式((s)-i-5)的三甲基乙酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0166][0167]
在另一实施方案中，式(i)的非外消旋环己烯化合物选自式((s)-i-1)的苯甲酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式((s)-i-2)的2,2-二苯基乙酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式((s)-i-3)的金刚烷-2-甲酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式((s)-i-4)的乙酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式((s)-i-5)的三甲基乙酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯，在每种情况下具有优选至少75％，更优选至少80％，再更优选至少85％，再更优选至少90％，特别是至少95％，例如至少97％的对映体过量(ee)。
[0168]
在再一优选实施方案中，式(i)的非外消旋环己烯化合物选自式((r)-i-1)的苯甲酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0169][0170]
式((r)-i-2)的2,2-二苯基乙酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0171][0172]
式((r)-i-3)的金刚烷-2-甲酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0173][0174]
式((r)-i-4)的乙酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0175]
和
[0176]
式((r)-i-5)的三甲基乙酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0177][0178]
在另一实施方案中，式(i)的非外消旋环己烯化合物选自式((r)-i-1)的苯甲酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式((r)-i-2)的2,2-二苯基乙酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式((r)-i-3)的金刚烷-2-甲酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式((r)-i-4)的乙酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式((r)-i-5)的三甲基乙酸(r)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯，在每种情况下具有优选至少75％，更优选至少80％，再更优选至少85％，再更优选至少90％，特别是至少95％，例如至少97％的对映体过量(ee)。
[0179]
在一个优选实施方案中，式(ii)的化合物中的取代基r1、r2、r3和y具有以下含义：
[0180]
r1是甲基；
[0181]
r2和r3都是氢；和
[0182]
y是oc(o)ra，其中ra选自苯基、二苯基甲基、1-金刚烷基、甲基和叔丁基。
[0183]
在一个尤其优选的实施方案中，式(ii)的化合物中的取代基r1、r2、r3和y具有以下含义：
[0184]
r1是甲基；
[0185]
r2和r3都是氢；和
[0186]
y是oc(o)ra，其中ra选自苯基、二苯基甲基和1-金刚烷基。
[0187]
这样的化合物对应于式(ii-1)的苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯、式(ii-2)的2,2-二苯基乙酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯和式(ii-3)的金刚烷-2-甲酸氧代丁-1-烯-2-基酯
[0188][0189]
在另一尤其优选的实施方案中，式(ii)的化合物中的取代基r1、r2、r3和y具有以下含义：
[0190]
r1是甲基；
[0191]
r2和r3都是氢；和
[0192]
y是oc(o)ra，其中ra选自1-萘基、2-萘基、叔丁基、2-溴苯基、4-叔丁基苯基和4-硝基苯基。
[0193]
这样的化合物对应于式(ii-4)的1-萘甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯、式(ii-5)的2-萘甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯、式(ii-6)的2,2-二苯基乙酸(1-亚甲基-2-氧代-丙基)酯、
式(ii-7)的2-溴苯甲酸(1-亚甲基-2-氧代-丙基)酯、式(ii-8)的4-叔丁基苯甲酸(1-亚甲基-2-氧代-丙基)酯和式(ii-9)的4-硝基苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯。
[0194][0195][0196]
在另一尤其优选的实施方案中，式(ii)的化合物中的取代基r1、r2、r3和y具有以下含义：
[0197]
r1是c
1-c
4-烷基；
[0198]
r2和r3都是氢；和
[0199]
y是oc(o)ra，其中ra选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
12-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基和二(c
6-c
20-芳基)-c
1-c
4-烷基。
[0200]
在另一尤其优选的实施方案中，式(ii)的化合物中的取代基r1、r2、r3和y具有以下含义：
[0201]
r1是甲基；
[0202]
r2和r3都是氢；和
[0203]
y是oc(o)ra，其中ra选自苯基、二苯基甲基、1-金刚烷基、1-萘基、2-萘基、2-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、甲基和叔丁基。
[0204]
在一个特别优选的实施方案中，式(iii)的化合物中的取代基r4、r5、r6、r7、r8和r9具有以下含义：
[0205]
r4、r5、r8和r9各自是氢；
[0206]
r6是氢或甲基，
[0207]
r7是氢或甲基；或
[0208]
r5和r8一起形成在它们所连接的碳原子之间的桥连结构部分-ch
2-ch
2-。
[0209]
在一个尤其优选的实施方案中，式(iii)的化合物中的取代基r4、r5、r6、r7、r8和r9具有以下含义：
[0210]
r4、r5、r7、r8和r9各自是氢；和
[0211]
r6是甲基。
[0212]
这样的化合物对应于式(iii-1)的2-甲基-1,3-丁二烯(也以俗名异戊二烯为人所知)
[0213][0214]
在另一尤其优选的实施方案中，式(iii)的化合物中的取代基r4、r5、r6、r7、r8和r9具有以下含义：
[0215]
r4、r5、r8和r9各自是氢；和
[0216]
r6和r7都是甲基。
[0217]
这样的化合物对应于式(iii-2)的2,3-二甲基-1,3-丁二烯
[0218][0219]
在另一尤其优选的实施方案中，式(iii)的化合物中的取代基r4、r5、r6、r7、r8和r9具有以下含义：
[0220]
r4、r6、r7和r9各自是氢；和
[0221]
r5和r8一起形成在它们所连接的碳原子之间的桥连结构部分-ch
2-ch
2-。
[0222]
这样的化合物对应于式(iii-3)的1,3-环己二烯
[0223][0224]
式(ii)的化合物可与式(iii)的化合物以基本等摩尔量反应，或化合物(ii)或(iii)之一以轻微过量使用。在一个优选实施方案中，式(ii)的化合物与式(iii)的化合物的摩尔比为1:1至1:40，更优选1:2至1:30，再更优选1:5至1:20，特别是1:10至1:20。在一个实施方案中，从粗制反应混合物中回收未反应的式(iii)的化合物，优选通过精馏，并再循环。
[0225]
本发明的方法在包含至少一个m价金属阳离子m
m+
和如上文描绘的式(iv)的手性配
体的催化剂存在下进行，其中金属m选自钪(sc)、钇(y)、镧(la)、铈(ce)、镨(pr)、钕(nd)、钷(pm)、钐(sm)、铕(eu)、钆(gd)、铽(tb)、镝(dy)、钬(ho)、铒(er)、铥(tm)、镱(yb)、镥(lu)、镓(ga)和铟(in)，且m是1、2或3的整数。
[0226]
优选地，m价金属阳离子m
m+
中的金属m选自钪(sc)、钇(y)、镧(la)、铈(ce)、镨(pr)、钕(nd)、钷(pm)、钐(sm)、铕(eu)、钆(gd)、铽(tb)、镝(dy)、钬(ho)、铒(er)、铥(tm)、镱(yb)和镥(lu)，再更优选选自钪(sc)、钇(y)、铽(tb)和镱(yb)，再更优选选自钇(y)和镱(yb)，特别是镱(yb)。在另一特别优选的实施方案中，m价金属阳离子m
m+
中的金属m是钇(y)。
[0227]
在另一优选实施方案中，m是2或3，特别是3的整数。因此，m价金属阳离子m
m+
优选是m
2+
或m
3+
，特别是m
3+
。
[0228]
在再一优选实施方案中，m价金属阳离子m
m+
中的金属m和m具有以下含义：
[0229]
m选自钪(sc)、钇(y)、镧(la)、铈(ce)、镨(pr)、钕(nd)、钷(pm)、钐(sm)、铕(eu)、钆(gd)、铽(tb)、镝(dy)、钬(ho)、铒(er)、铥(tm)、镱(yb)和镥(lu)，再更优选选自钪(sc)、钇(y)、铽(tb)和镱(yb)，再更优选选自钇(y)和镱(yb)，特别是镱(yb)；和
[0230]
m是2或3，特别是3的整数。
[0231]
在再一特别优选的实施方案中，m价金属阳离子m
m+
中的金属m和m具有以下含义：
[0232]
m是钇(y)；和
[0233]
m是2或3，特别是3的整数。
[0234]
在一个尤其优选的实施方案中，m价金属阳离子m
m+
选自sc
3+
、y
3+
、la
3+
、ce
3+
、pr
3+
、nd
3+
、pm
3+
、sm
3+
、eu
3+
、gd
3+
、tb
3+
、dy
3+
、ho
3+
、er
3+
、tm
3+
、yb
3+
和lu
3+
，再更优选选自sc
3+
、y
3+
、tb
3+
和yb
3+
，再更优选选自y
3+
和yb
3+
，特别是yb
3+
。在另一特别优选的实施方案中，m价金属阳离子m
m+
是y
3+
。
[0235]
在另一优选实施方案中，催化剂另外包含至少一个n价阴离子a
n-，其中n是1、2或3的整数，特别是1。更优选地，催化剂另外包含一个、两个或三个n价阴离子a
n-，其中n是1、2或3的整数，再更优选一个、两个或三个n价阴离子a
n-，其中n是整数1(即a-)。在催化剂包含两个或三个n价阴离子a
n-的情况下，阴离子可相同或不同。
[0236]
在一个优选实施方案中，n价阴离子a
n-独立地选自卤素离子、四氟硼酸根(bf
4-)、四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸根([{3,5-(cf3)2c6h3}4b]-)、高氯酸根(clo
4-)、六氟磷酸根(pf
6-)、六氟锑酸根(sbf
6-)、硝酸根(no
3-)、式r
12
so
3-的磺酸根阴离子，其中r
12
选自c
1-c
4-烷基、c
1-c
4-卤烷基和未取代的或取代的c
6-c
20-芳基，式r
13
coo-的羧酸根离子，其中r
13
选自氢、c
1-c
8-烷基、c
3-c
12-环烷基、c
1-c
8-卤烷基和未取代的或取代的c
6-c
20-芳基，硫酸根(so
42-)和式(r
14
so2)2n-的双(磺酰基)酰亚胺阴离子，其中r
14
选自c
1-c
4-烷基、c
1-c
4-卤烷基和未取代的或取代的c
6-c
20-芳基。
[0237]
卤素离子的实例包括氟离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选氟离子或氯离子，特别是氯离子。
[0238]
其中r
12
选自c
1-c
4-烷基的式r
12
so
3-的磺酸根阴离子的实例包括甲磺酸根(甲烷磺酸根)、乙磺酸根(乙烷磺酸根)、正丙基磺酸根、异丙基磺酸根、正丁基磺酸根、异丁基磺酸根、仲丁基磺酸根和叔丁基磺酸根。
[0239]
其中r
12
选自c
1-c
4-卤烷基的式r
12
so
3-的磺酸根阴离子的实例包括三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)、三氯甲磺酸根和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁磺酸根。
[0240]
其中r
12
选自未取代的或取代的c
6-c
20-芳基的式r
12
so
3-的磺酸根阴离子的实例包括甲苯磺酸根(对甲苯磺酸根)、苯磺酸根(besylate)(benzenesulfonate)、2-萘基磺酸根和硝基苯磺酸根。
[0241]
用于r
12
的优选取代基选自甲基、三氟甲基和对甲苯基，更优选三氟甲基。因此，式r
12
so
3-的磺酸根阴离子优选选自甲磺酸根、三氟甲磺酸根和甲苯磺酸根，特别是三氟甲磺酸根。
[0242]
其中r
13
选自c
1-c
8-烷基的式r
13
coo-的羧酸根离子的实例包括甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、己酸根、庚酸根和辛酸根。
[0243]
其中r
13
选自c
3-c
12-环烷基的式r
13
coo-的羧酸根离子的实例包括环己酸根和环丙酸根。
[0244]
其中r
13
选自c
1-c
8-卤烷基的式r
13
coo-的羧酸根离子的实例包括三氟乙酸根、氯乙酸根和2,2,3,3,4,4,5,5,5-九氟戊酸根。
[0245]
其中r
13
选自未取代的或取代的c
6-c
20-芳基的式r
13
coo-的羧酸根离子的实例包括苯甲酸根、氯苯甲酸根、邻甲苯甲酸根、对甲苯甲酸根、1-萘甲酸根和2-萘甲酸根。
[0246]
用于r
13
的优选取代基选自甲基和苯基，特别是甲基。因此，式r
13
coo-的羧酸根离子优选选自乙酸根和苯甲酸根，特别是乙酸根。
[0247]
其中r
14
选自c
1-c
4-烷基(特别是甲基或乙基)的式(r
14
so2)2n-的双(磺酰基)酰亚胺阴离子的实例包括n-甲基磺酰基甲磺酰胺和n-乙基磺酰基乙磺酰胺。
[0248]
其中r
14
选自c
1-c
4-卤烷基(特别是三氟甲基)的式(r
14
so2)2n-的双(磺酰基)酰亚胺阴离子的实例包括bistriflimide(双(三氟甲烷)磺酰亚胺)。
[0249]
其中r
14
选自未取代的或取代的c
6-c
20-芳基(特别是对甲苯基)的式(r
14
so2)2n-的双(磺酰基)酰亚胺阴离子的实例包括双(4-甲基苯)磺酰亚胺。
[0250]
用于r
14
的优选取代基选自三氟甲基和对甲苯基，特别是三氟甲基。因此，式(r
14
so2)2n-的双(磺酰基)酰亚胺阴离子优选是bistriflimide(双(三氟甲烷)磺酰亚胺)和双(4-甲基苯)磺酰亚胺，特别是bistriflimide(双(三氟甲烷)磺酰亚胺)。
[0251]
在一个特别优选的实施方案中，n价阴离子a
n-选自卤素离子和其中r
12
选自c
1-c
4-烷基和c
1-c
4-卤烷基的式r
12
so
3-的磺酸根阴离子，更优选选自氯离子、甲磺酸根(甲烷磺酸根)和三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)，特别是三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)。在另一特别优选的实施方案中，n价阴离子a
n-选自卤素离子，特别是氯离子。
[0252]
在另一尤其优选的实施方案中，式[m
m+
]n[a
n-]m(v)的金属盐选自氯化钪(iii)、氯化钇(iii)、氯化镧(iii)、氯化铈(iii)、氯化镨(iii)、氯化钕(iii)、氯化钷(iii)、氯化钐(iii)、氯化铕(iii)、氯化钆(iii)、氯化铽(iii)、氯化镝(iii)、氯化钬(iii)、氯化铒(iii)、氯化铥(iii)、氯化镱(iii)、氯化镥(iii)、三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸钇(iii)、三氟甲磺酸镧(iii)、三氟甲磺酸铈(iii)、三氟甲磺酸镨(iii)、三氟甲磺酸钕(iii)、三氟甲磺酸钷(iii)、三氟甲磺酸钐(iii)、三氟甲磺酸铕(iii)、三氟甲磺酸钆(iii)、三氟甲磺酸铽(iii)、三氟甲磺酸镝(iii)、三氟甲磺酸钬(iii)、三氟甲磺酸铒(iii)、三氟甲磺酸铥(iii)、三氟甲磺酸镱(iii)和三氟甲磺酸镥(iii)，更优选选自三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸铽(iii)、三氟甲磺酸钇(iii)和三氟甲磺酸镱(iii)，再更优选选自三氟甲磺酸钇(iii)和三氟甲磺酸镱(iii)，特别是三氟甲磺酸镱(iii)。在另一尤其优选
的实施方案中，式[m
m+
]n[a
n-]m(v)的金属盐是氯化钇(iii)或氯化镱(iii)。在一个实施方案中，式[m
m+
]n[a
n-]m(v)的金属盐是氯化钇(iii)。在另一实施方案中，式[m
m+
]n[a
n-]m(v)的金属盐是氯化镱(iii)。
[0253]
上文提到的金属盐可购得或可通过本领域中已知的方法制备。
[0254]
式[m
m+
]n[a
n-]m(v)的金属盐与式(ii)的化合物的摩尔比可广泛变化并取决于所用的反应物和反应条件，但通常为1:5至1:10000，优选1:10至1:1000，更优选1:10至1:200。
[0255]
如本文所述的式(iv)的手性配体各自可以是s异构体或r异构体。在一个优选实施方案中，其是s异构体。在另一优选实施方案中，其是r异构体。此外，可使用s异构体和r异构体的非外消旋混合物。在这方面，本文所用的术语“非外消旋混合物”是指s-或r-异构体之一在混合物中的含量大于另一异构体。优选地，这两种异构体的比率为至少1.5:1，优选至少3:1，更优选至少10:1，尤其优选至少50:1，最优选至少100:1。
[0256]
在式(iv)的手性配体的一个优选实施方案中，r
10a
和r
10a’独立地选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，且r
10b
、r
10c
、r
10d
、r
10b’、r
10c’和r
10d’各自是氢。在另一优选实施方案中，r
10a
和r
10a’相同并选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，且r
10b
、r
10c
、r
10d
、r
10b’、r
10c’和r
10d’各自是氢。
[0257]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，r
10b
和r
10b’独立地选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，且r
10a
、r
10c
、r
10d
、r
10a’、r
10c’和r
10d’各自是氢。在另一优选实施方案中，r
10b
和r
10b’相同并选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，且r
10b
、r
10c
、r
10d
、r
10b’、r
10c’和r
10d’各自是氢。
[0258]
在另一优选实施方案中，r
10a
和r
10a’相同，r
10b
和r
10b’相同，r
10c
和r
10c’相同，且r
10d
和r
10d’相同，且r
10a
/r
10a’、r
10b
/r
10b’、r
10c
/r
10c
和r
10d
/r
10d’各自独立地选自氢、c
1-c
8-烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，条件是r
10a
/r
10a’、r
10b
/r
10b’、r
10c
/r
10c
和r
10d
/r
10d
的至少一对不是氢，且r
10a
/r
10a’、r
10b
/r
10b’、r
10c
/r
10c
和r
10d
/r
10d
的至少一对是氢。
[0259]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，r
11a
、r
11b
和r
11c
各自是氢。
[0260]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，r
11a
和r
11c
都是氢，且r
11b
选自卤素、氰基、c
1-c
8-烷基、c
1-c
4-卤烷基和c
1-c
8-烷氧基，更优选选自卤素、c
1-c
8-烷基和c
1-c
8-烷氧基。在式(iv)的手性配体的一个尤其优选的实施方案中，r
11a
和r
11c
都是氢，且r
11b
选自氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基和甲氧基，再更优选选自氯、甲基和甲氧基。
[0261]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，z和z’相同并选自-o-、-o-ch
2-或其中rc选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
8-环烷基、c
1-c
8-卤烷基和未取代的或取代的c
6-c
13
芳基。
[0262]
更优选地，式(iv)的手性配体中的z和z’相同并选自-o-和其中rc选
自未取代的或取代的c
6-c
13
芳基。再更优选地，式(iv)的手性配体中的z和z’相同并选自-o-和其中rc选自未取代的c
6-c
13
芳基。再更优选地，式(iv)的手性配体中的z和z’相同并选自-o-和其中rc是1-萘基。再更优选地，式(iv)的手性配体中的z和z’都是-o-。
[0263]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，z和z’相同并选自且r
10a
、r
10b
、r
10c
、r
10d
、r
10a’、r
10b’、r
10c’和r
10d’各自独立地选自氢或未取代的或取代的c
6-c
20-芳基。
[0264]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，z和z’相同并选自且rc选自未取代的或取代的c
6-c
13
芳基。
[0265]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，z和z’相同并选自且r
10a
、r
10b
、r
10c
、r
10d
、r
10a’、r
10b’、r
10c’和r
10d’各自独立地选自氢或未取代的或取代的c
6-芳基。
[0266]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，z和z’相同并选自且r
10a
、r
10b
、r
10c
、r
10d
、r
10a’、r
10b’、r
10c’和r
10d’各自独立地选自氢或苯基。
[0267]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，z和z’相同并选自且rc是1-萘基。
[0268]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，z和z’相同并选自且r
11b
是卤素。
[0269]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，z和z’相同并选自且r
11b
是氯。
[0270]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，r
11a
和r
11c
都是氢，且r
11b
是卤素，特别是氯。
[0271]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，r
11a
和r
11c
都是氢，且r
11b
是氯。
[0272]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，r
10a
和r
10a’都是苯基，且r
10b
、r
10c
、r
10d
、r
10b’、r
10c’、r
10d’、r
11a
、r
11b
和r
11c
各自是氢。
[0273]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，r
10b
和r
10b’都是苯基，且r
10a
、r
10c
、r
10d
、r
10a’、r
10c’、r
10d’、r
11a
、r
11b
和r
11c
各自是氢。
[0274]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，r
10a
、r
10a’、r
10d
和r
10d’相同并选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，且r
10b
、r
10c
、r
10b’和r
10c’各自是氢。
[0275]
在式(iv)的手性配体的另一优选实施方案中，r
10b
、r
10b’、r
10c
和r
10c’相同并选自c
1-c
8-烷基、c
3-c
6-环烷基、未取代的或取代的c
6-c
20-芳基、c
6-c
20-芳基-c
1-c
4-烷基和未取代的或取代的c
3-c
20-杂芳基，且r
10a
、r
10d
、r
10a’和r
10d’各自是氢。
[0276]
式(iv)的手性配体的进一步优选的实施方案如下：
[0277]-式(iva)的手性配体
[0278][0279]
其中r
11b
选自氢、卤素、c
1-c
8-烷基和c
1-c
8-烷氧基，优选选自氢、氯、甲基和甲氧基。
[0280]-式(ivb)的手性配体
[0281][0282]
其中rd、re、r
d’和r
e’各自独立地选自c
1-c
4-烷基和c
1-c
4-烷氧基，优选选自甲基或甲氧基。在式(ivb)的配体的一个尤其优选的实施方案中，rd、re、r
d’和r
e’各自是c
1-c
4-烷基，特别是甲基。在式(ivb)的配体的另一尤其优选的实施方案中，rd、re、r
d’和r
e’各自是c
1-c
4-烷氧基，特别是甲氧基。这样的化合物对应于如下所示的式(iv-4)和(iv-5)的手性配体。
[0283]-式(ivc)的手性配体
[0284][0285]
其中r
11b
选自氢、卤素、c
1-c
8-烷基和c
1-c
8-烷氧基(优选选自氢、氯、甲基和甲氧基)，且x和x’各自独立地选自o和s。
[0286]-式(ivd)的手性配体
[0287][0288]
其中r
11b
选自氢或卤素(特别是氯)，且两个rc都选自未取代的或取代的c
6-c
13
芳基(优选1-萘基)。
[0289]
本发明的方法中所用的进一步优选的式(iv)的手性配体选自如下所示的式(iv-1)至(iv-15)的手性配体：
[0290]
式(iv-1)的手性配体，即式(iv-1)的2,6-双((s)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶
[0291][0292]
式(iv-2)的手性配体，即式(iv-2)的2,6-双((s)-4-(4-溴苯基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶
[0293][0294]
式(iv-3)的手性配体，即式(iv-3)的2,6-双((s)-4-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶
[0295][0296]
式(iv-4)的手性配体，即式(iv-4)的2,6-双((s)-4-(3,5-二甲基苯基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶
[0297][0298]
式(iv-5)的手性配体，即式(iv-5)的2,6-双((s)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶
[0299][0300]
式(iv-6)的手性配体，即式(iv-6)的2,6-双((s)-4-三甲苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶
[0301][0302]
式(iv-7)的手性配体，即式(iv-7)的2,6-双((s)-4-(萘-1-基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶
[0303][0304]
式(iv-8)的手性配体，即式(iv-8)的2,6-双((s)-4-(6-甲氧基萘-2-基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶
[0305][0306]
式(iv-9)的手性配体，即式(iv-9)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-吡啶-2,6-二基双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)
[0307]
[0308]
式(iv-10)的手性配体，即式(iv-10)的2,6-双((s)-4,5-二氢-4-苯乙基噁唑-2-基)吡啶
[0309][0310]
式(iv-11)的手性配体，即式(iv-11)的(4r,5r)-2-[6-[(4s,5s)-4,5-二苯基-4,5-二氢噁唑-2-基]-2-吡啶基]-4,5-二苯基-4,5-二氢噁唑
[0311][0312]
式(iv-12)的手性配体，即式(iv-12)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-(4-氯吡啶-2,6-二基)双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)
[0313][0314]
式(iv-13)的手性配体，即式(iv-13)的(4s)-4-异丙基-2-[6-[(4s)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基]-2-吡啶基]-4,5-二氢噁唑
[0315][0316]
式(iv-14)的手性配体，即式(iv-14)的(3ar,8bs)-2-[6-[(3ar,8bs)-4,8b-二氢-3ah-茚并[1,2-d]噁唑-2-基]-2-吡啶基]-4,8b-二氢-3ah-茚并[1,2-d]噁唑
[0317]
和
[0318]
式(iv-15)的手性配体，即式(iv-15)的(4s)-4-苄基-2-[6-[(4s)-4-苄基-4,5-二氢噁唑-2-基]-2-吡啶基]-4,5-二氢噁唑
[0319][0320]
在一个特别优选的实施方案中，式(iv)的手性配体选自式(iv-1)的2,6-双((s)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶和式(iv-9)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-吡啶-2,6-二基双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)。式(iv-1)的2,6-双((s)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶最优选。
[0321]
在另一特别优选的实施方案中，式(iv)的手性配体选自式(iv-1’)的2,6-双((r)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶和式(iv-9’)的((4r,4
′
r,5r,5
′
r)-吡啶-2,6-二基双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)。式(iv-1’)的2,6-双((r)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶最优选。
[0322][0323]
本发明的方法中所用的式(iv)的手性配体通常从jp-a hei 2-36181或desimoni等人(chem.rev.,2003,103,3119-3154)中获知，可购得和/或可以已知方式制备。
[0324]
此外，式(iv-1)的2,6-双((s)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶从schaus,s.e.等人(org lett,2000,2,1001-1004)中获知。
[0325]
式(iv-2)的2,6-双((s)-4-(4-溴苯基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、式(iv-6)的2,6-双((s)-4-三甲苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、式(iv-8)的2,6-双((s)-4-(6-甲氧基萘-2-基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶分别由二甲基吡啶-2,6-双(carbimidate)和(s)-2-氨基-2-(4-溴苯基)乙-1-醇、(s)-2-氨基-2-三甲苯基乙-1-醇或(s)-2-氨基-2-(6-甲氧基萘-2-基)乙-1-醇根据shemet,a.等人(org.lett,2017,19,5527)描述的一般程序合成。
[0326]
式(iv-3)的2,6-双((s)-4-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶和式(iv-5)的2,6-双((s)-4-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶都从上述参考文献，即shemet,a.等人(org.lett,2017,19,5527)中获知。
[0327]
式(iv-4)的2,6-双((s)-4-(3,5-二甲基苯基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶从lovinger,g.j.等人(j.am.chem.soc.,2017,139,17293-17296)中获知。
[0328]
式(iv-7)的2,6-双((s)-4-(萘-1-基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶从zhou,z.等人(tet.lett.2012,53,4518-4521)中获知。
[0329]
式(iv-9)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-吡啶-2,6-二基双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)从bhor,s.等人(org.lett.2005,7(16),3393-3396)中获知。
[0330]
式(iv-10)的2,6-双((s)-4,5-二氢-4-苯乙基噁唑-2-基)吡啶从lou,s等人(org.synth,2010,87,310-316)中获知。
[0331]
式(iv-11)、(iv-13)、(iv-14)和(iv-15)的手性配体从tse,man kin；bhor,santosh；klawonn,markus；anilkumar,gopinathan；jiao,haijun；doebler,christian；spannenberg,anke；maegerlein,wolfgang；hugl,herbert；和beller,matthias(2006)chemistry-a european journal,12(7),1855-1874中获知。
[0332]
式(iv-12)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-(4-氯吡啶-2,6-二基)双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)可通过如实施例中更详细描述的改变bhor及同事(参见bhor,s.等人,org.lett.2005,7(16),3393
–
3396)的程序制备。
[0333]
式(iv)的手性配体与式(ii)的化合物的摩尔比可广泛变化并取决于所用的反应物和反应条件，但通常为1:5至1:10000，优选1:10至1:1000，更优选1:10至1:200。
[0334]
优选地，本发明的方法中所用的催化剂通过使式[m
m+
]n[a
n-]m(v)的金属盐与式(iv)的手性配体反应获得，其中m
m+
是m价金属阳离子m
m+
，其中m是1、2或3的整数且金属m具有如上所述的相同含义，且a
n-是n价阴离子，其中n是1、2或3的整数。
[0335]
催化剂可通过与us 2011/034718中所述用于合成通过使卤化铝与旋光吡啶化合物(1)反应获得的不对称络合物的方法类似的方法制备。例如，式[m
m+
]n[a
n-]m(v)的金属盐与式(iv)的手性配体的反应通常在有机溶剂存在下进行。可用于制备催化剂的合适有机溶剂优选与下述用于式(ii)的化合物与式(iii)的化合物的反应的相同，包括例如卤化芳烃，如二氯甲烷、1,2-二氯甲烷和氯仿，和芳烃溶剂，如苯、甲苯和二甲苯，和卤化芳烃，如氯苯和二氯苯。式[m
m+
]n[a
n-]m(v)的金属盐与手性配体(iv)的反应优选在不存在水的情况下进行。在一个优选实施方案中，该反应在惰性气体，优选选自氩气和氮气的惰性气体的气氛下进行。最优选地，惰性气体是氮气。反应温度通常在-20℃至50℃的范围内。反应时间通常为0.5至6小时。因此，获得包含催化剂的混合物，且所得混合物可直接用于式(ii)的化合物与式(iii)的化合物的反应，或首先通过如浓缩之类的手段从混合物中分离催化剂。在一个优
选实施方案中，所得包含催化剂的混合物直接用于式(ii)的化合物与式(iii)的化合物的反应。
[0336]
催化剂与式(ii)的化合物的摩尔比可广泛变化并取决于用于其制备的式[m
m+
]n[a
n-]m(v)的金属盐和手性配体(iv)的性质和所用反应条件，但通常为1:5至1:10000，优选1:10至1:1000，更优选1:10至1:200。
[0337]
在一个优选实施方案中，本发明的方法在本体中(in substance)进行。
[0338]
在另一优选实施方案中，式(ii)的化合物与式(iii)的化合物的反应在有机溶剂中进行。在另一优选实施方案中，本发明的方法在基本无水(优选无水)的有机溶剂中进行。本文所用的术语“基本无水”是指尽管无水有机溶剂在反应混合物中通常优选，但可容许痕量水，如在市售溶剂中常见的那样。应该避免较大量的水，因为原料的消耗会增加。
[0339]
本发明的方法中所用的有机溶剂可选自各种溶剂，取决于所用的反应物和反应条件。
[0340]
在一个优选实施方案中，有机溶剂选自烃、醚、腈、酯、酮和它们的任意组合。
[0341]
术语“烃”包括脂族烃、脂环族烃、芳烃、卤化脂族烃、卤化芳烃和它们的任意组合。
[0342]
脂族烃包括直链和支化链脂族烃。
[0343]
可用于本发明的直链脂族烃是具有5至15个碳原子，优选5至10个碳原子的那些。直链脂族烃的实例包括正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷或它们的任意组合，优选正庚烷。
[0344]
适用于本发明的支化链脂族烃是具有4至15个碳原子，优选5至12个碳原子，更优选7至12个碳原子，再更优选8至11个碳原子的那些。合适的支化链脂族烃的实例包括2,3-二甲基丁烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基戊烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、2,2,4-三甲基戊烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,4-二甲基己烷、2,5-二甲基己烷、2,2,4-三甲基己烷、2,3,4-三甲基己烷、3,3,4-三甲基己烷、2-甲基庚烷、3-甲基庚烷、2,3-二甲基庚烷、3,4-二甲基戊烷、2-乙基辛烷、2,3-二甲基辛烷、2-甲基壬烷、3,4-二甲基壬烷、3-甲基癸烷、2-甲基十一烷、2-甲基十二烷、2,2,4三甲基十二烷和它们的任意组合。
[0345]
合适的脂环族烃的实例包括饱和或不饱和的脂环族烃，例如环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、环辛烷、环辛烯、1,5-环辛二烯等。优选的是具有5至10个碳原子的饱和脂环族烃。环己烷特别优选。
[0346]
合适的芳烃的实例包括苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、2-丙基苯(枯烯)、2-异丙基甲苯(邻伞花烃)、3-异丙基甲苯(间伞花烃)、4-异丙基甲苯(对伞花烃)、1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)等。优选的是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)和它们的任意组合。在芳烃中尤其优选的是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)和它们的任意组合，甲苯最优选。
[0347]
合适的卤化脂族烃的实例包括二氯甲烷(亚甲基氯)、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯等。优选的是二氯甲烷。
[0348]
合适的卤化芳烃的实例包括氯苯、溴苯、邻二氯苯、间二氯苯、α,α,α-三氟甲苯(苄川三氟)等。优选的是氯苯。
[0349]
合适的醚的实例包括无环、环状或芳族醚，如二乙基醚、二异丙基醚、正丁基甲基醚、异丁基甲基醚、仲丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋
喃、2,5-二甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、苯甲醚等。
[0350]
合适的腈的实例包括乙腈、苯甲腈等。
[0351]
合适的酯的实例包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等。
[0352]
合适的酮的实例包括丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环丙基甲基酮等。
[0353]
在一个优选实施方案中，有机溶剂选自脂族烃、脂环族烃、芳烃、卤化脂族烃、卤化芳烃、醚、腈、酯、酮和它们的任意组合。
[0354]
在另一优选实施方案中，有机溶剂选自脂族烃、脂环族烃、芳烃、卤化脂族烃、卤化芳烃、无环醚、环醚、芳族醚、腈、酯、酮和它们的任意组合。
[0355]
在再一优选实施方案中、有机溶剂选自芳烃、卤化脂族烃、卤化芳烃、无环醚、环醚、芳醚、腈、酯、酮和它们的任意组合。
[0356]
在另一优选实施方案中，有机溶剂选自烃。烃原则上可选自脂族烃、脂环族烃、芳烃、卤化脂族烃和卤化芳烃。更优选地，有机溶剂是选自芳烃、卤化脂族烃、卤化芳烃和它们的任意组合的烃。再更优选地，有机溶剂是选自卤化脂族烃、卤化芳烃和它们的任意组合的烃。在一个特别优选的实施方案中，有机溶剂是选自芳烃、卤化芳烃和它们的任意组合的烃。在另一特别优选的实施方案中，有机溶剂是选自卤化芳烃的烃。在另一特别优选的实施方案中，有机溶剂是选自卤化脂族烃的烃。
[0357]
在另一尤其优选的实施方案中，有机溶剂是选自正庚烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)、二氯甲烷、氯苯和它们的任意组合的烃。
[0358]
在再一尤其优选的实施方案中，有机溶剂是选自正庚烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯、1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)和它们的任意组合的烃。
[0359]
在再一尤其优选的实施方案中，有机溶剂是选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙基苯和1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)的烃。
[0360]
在再一尤其优选的实施方案中，有机溶剂是选自二氯甲烷、氯苯及其组合的烃。
[0361]
在再一尤其优选的实施方案中，有机溶剂是氯苯。
[0362]
在再一尤其优选的实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷。
[0363]
有机溶剂与式(ii)的化合物的摩尔比可广泛变化并取决于所用的反应物和反应条件，但通常为0.01:1至100:1，优选0.01:1至40:1，更优选0.01:1至10:1，再更优选0.01:1至2:1，再更优选0.01:1至0.5:1。在另一优选实施方案中，有机溶剂以足以溶解其它试剂的量使用。
[0364]
优选在惰性气体气氛下进行式(ii)的化合物与式(iii)的化合物的反应。优选地，惰性气体选自氩气和氮气。最优选地，惰性气体是氮气。
[0365]
在另一优选实施方案中，式(ii)的化合物与式(iii)的化合物的反应在活性分子筛，更优选具有3至5埃的孔径的活性分子筛存在下进行。例如，可使用活性或分子筛，其中活性分子筛是优选的。或分子筛是珠状或粉状的。用于活性分子筛的合适材料包括例如金属铝硅酸盐，如混合钠-钾铝硅酸盐。这样的分子筛可购得。
[0366]
本发明的方法可在大气压下或在轻微升高或降低的压力下进行。通常使用大气压。在另一实施方案中，本发明的方法在优选1至5巴，更优选1至2巴的升高的压力下进行。
[0367]
本发明的方法中所用的温度可广泛变化并取决于各种因素，例如所用有机溶剂。在大气压(1巴)下，本发明的方法通常在-40℃至120℃，优选-20℃至80℃，更优选-20℃至50℃，再更优选0℃至50℃的温度下进行。
[0368]
反应时间可在宽范围内变化并取决于各种因素，例如所用的温度、压力或试剂和辅助物质。典型反应时间在3至72小时，优选6至48小时，更优选4至12小时的范围内。
[0369]
式(i)的非外消旋环己烯化合物可使用常规方法从最终反应混合物中分离，例如通过萃取，特别是用碱性或中性水性介质萃取，蒸馏、柱色谱法(即硅胶、氧化铝)、制备型hplc(高效液相色谱法)、制备型sfc(超临界流体色谱法)、再结晶等。
[0370]
在一个优选实施方案中，式(i)的非外消旋环己烯化合物进一步转化成式(vi)的非外消旋环己烯醇化合物
[0371][0372]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9具有与在式(i)中相同的含义。
[0373]
例如，式(i)的非外消旋环己烯化合物可根据本领域已知的方法转化成式(vi)的非外消旋环己烯醇化合物，例如通过酯基团y＝oc(o)ra裂解成羟基-oh，随后进行wittig或其它类型的烯化反应以将酮基团转化成烯烃基团。酯裂解和wittig反应可根据本领域技术人员已知的方法进行，例如类似于andrade等人(synthetic communications,1992,22,1603-1609)描述的方法。优选地，通过使用甲基三苯基溴化鏻、强碱如正丁基锂和有机溶剂如四氢呋喃实现wittig反应。酯基团y＝oc(o)ra裂解成羟基-oh可使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或甲醇钾)和有机溶剂，如甲醇或乙醇进行，任选包括水作为助溶剂。在另一实施方案中，酯裂解在wittig或其它烯化反应完成后进行，例如在获自wittig反应的反应混合物的后处理过程中(例如通过将碱添加到所述反应混合物中)。酯裂解反应的实例包括酯交换、皂化和水解。烯化反应包括其中用c＝ch2双键替换c＝o双键的任意反应。
[0374]
在一个尤其优选的实施方案中，提供一种合成式(vi)的非外消旋环己烯醇化合物的方法
[0375][0376]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9具有与在式(i)中相同的含义，其包括步骤：
[0377]
(i)制备如本文所述的式(i)的非外消旋环己烯化合物，
[0378]
(ii)对式(i)的非外消旋环己烯化合物施以酯裂解以产生式(vii)的非外消旋环己烯醇化合物
[0379][0380]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9具有与在式(i)中相同的含义，和
[0381]
(iii)对式(vii)的非外消旋环己烯醇化合物施以wittig反应以产生式(vi)的非外消旋环己烯醇化合物。
[0382]
在另一尤其优选的实施方案中，提供一种合成式(vi)的非外消旋环己烯醇化合物的方法
[0383][0384]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9具有与在式(i)中相同的含义，其包括步骤：
[0385]
(i)制备如本文所述的式(i)的非外消旋环己烯化合物，
[0386]
(ii)对式(i)的非外消旋环己烯化合物施以wittig反应以产生式(viii)的非外消旋环己烯化合物
[0387][0388]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和y具有与在式(i)中相同的含义，和
[0389]
(iii)对式(viii)的非外消旋环己烯化合物施以酯裂解以产生式(vi)的非外消旋环己烯醇化合物。
[0390]
一个特别优选的实施方案涉及一种合成式(vi)的非外消旋环己烯醇化合物的方法
[0391]
其中
[0392]
r1和r6都是甲基；和
[0393]
r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9各自是氢。
[0394]
这样的化合物对应于式(vi-1)的非外消旋柠檬烯-4-醇
1-基酯和式((s)-i-2)的2,2-二苯基乙酸(s)-1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯作为用于合成式((s)-vi-1)的(s)-柠檬烯-4-醇的原材料的用途。
[0409]
通过以下实施例例示本发明，但不限于此或不受其限制。
实施例
[0410]
除非另行指明，下面的化学术语和定义具有它们的通常含义。例如，“yb(otf)
3”是指三氟甲磺酸镱(iii)；“y(otf)
3”是指三氟甲磺酸钇(iii)；“sc(otf)
2”是指三氟甲磺酸钪(ii)；“la(otf)
3”是指三氟甲磺酸镧(iii)；“ce(otf)
3”是指三氟甲磺酸铈(iii)；“pr(otf)
3”是指三氟甲磺酸镨(iii)；“nd(otf)
3”是指三氟甲磺酸钕(iii)；“sm(otf)
3”是指三氟甲磺酸钐(iii)；“eu(otf)
3”是指三氟甲磺酸铕(iii)；“gd(otf)
3”是指三氟甲磺酸钆(iii)；“tb(otf)
3”是指三氟甲磺酸铽(iii)；“dy(otf)
3”是指三氟甲磺酸镝(iii)；“ho(otf)
3”是指三氟甲磺酸钬(iii)；“er(otf)
3”是指三氟甲磺酸铒(iii)；“tm(otf)
3”是指三氟甲磺酸铥(iii)；“lu(otf)
3”是指三氟甲磺酸镥(iii)；“h2o”是指水；“thf”是指四氢呋喃；“mecn”是指乙腈；“et2o”是指二乙基醚；“etoac”是指乙酸乙酯；“meoh”是指甲醇；“iproh”或“ipa”均是指异丙醇；“ch2cl
2”或“dcm”均是指二氯甲烷；“phh”是指苯；“phme”是指甲苯；“phcl”是指氯苯；“dce”是指1,2-二氯乙烷；“et3n”或“net
3”均是指三乙胺；“i-pr2nh”是指二异丙基胺、“dipea”是指n,n-二异丙基乙基胺；“pyr”是指吡啶；“ph”是指苯基；“ch(ph)
2”是指二苯基甲基；“me”是指甲基；“et”是指乙基；“ad”是指1-金刚烷基；“bz”是指苯甲酰基；“bzcl”是指苯甲酰氯；“ph2chco2cl”是指二苯基乙酰氯；“1-nap”是指“1-萘基”；“2-nap”是指“2-萘基”；“nab
ar
f”是指四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸钠；“n(n-bu)4br”是指四正丁基溴化铵；“t
bu”是指“叔丁基”；“o-br-ph”是指“2-溴苯基”；“p-t
bu-ph”是指“4-叔丁基苯基”；“p-no
2-ph”是指“4-硝基苯基”；“ms”是指分子筛；“ms”是指分子筛；“equiv.”是指当量；“mmol”是指毫摩尔；“g”是指克；“mg”是指毫克；“min”是指分钟；“h”是指小时；“l”或“l”是指升；“ml”或“ml”是指毫升；“dr”是指非对映体比；“ee”是指对映体过量；“rr”是指区域异构体比；“1
h-nmr”是指质子核磁共振；
13
c-nmr”是指碳-13核磁共振；“sfc”是指超临界流体色谱法，“hplc”是指高效液相色谱法；“hrms”是指高分辨率质谱法；和“tcl”是指薄层色谱法。
[0411]
材料和方法：
[0412]
除非另行规定，通过标准schlenk技术使用新鲜干燥的溶剂进行反应。玻璃器皿在120℃下烘干最少4小时或使用本生灯在高真空下火焰干燥。thf、dcm、mecn、phh和phme通过经过活性氧化铝柱干燥。吡啶双咪唑啉(pybim)配体使用bhor及同事报道的程序合成(参见bhor,s.等人,org.lett.2005,7(16),3393
–
3396)。meoh(hplc等级)购自fisher scientific。1,4-二噁烷，无水≥99.9％，购自millipore sigma。dce、et3n、i-pr2nh、dipea、pyr和2,6-二甲基吡啶在使用前从氢化钙中蒸馏并储存在n2或ar下。除非另行规定，商业试剂直接以来自商业来源的供应态使用而未进一步提纯。所有反应通过使用emd/merck硅胶60f254预涂布板(0.25mm)的薄层色谱法监测并通过uv(254nm)和kmno4、对茴香醛(p-anisaldehye)、碘或cam染色可视化。如still及合著者(参见still,w.c.等人j.org.chem.1978,43(14),2923
–
2925)所述使用购自silicycle的硅胶(p60，粒度40-63微米[230至400目])进行快速柱色谱法。在带有prodigy cryoprobe(分别在
400mhz和101mhz)或varian inova 500(分别在500mhz和126mhz)的bruker advance iii hd上记录1h和
13
c nmr谱并相对于内部cdcl3(1h，δ＝7.26)、cdcl3(
13
c，δ＝77.16)报道。1h nmr谱的数据如下报道：化学位移(δppm)(多重性，耦合常数(hz)，积分)。多重性和限定符缩写如下：s＝单重峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、p＝五重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰。在perkin elmer paragon 1000光谱仪上记录ir谱并以吸收频率(cm
–1)报道。用具有chiralcel od-h柱(4.6mm x 25cm)的mettler sfc超临界co2分析色谱系统(co2＝1450psi，柱温＝40℃)进行分析手性sfc。用具有chiralpak ih柱(4.6mm
×
25cm，daicel chemical industries,ltd.)的s3 agilent 1100series hplc进行制备和分析手性hplc。使用具有agilent g1978a multimode source的agilent 6200series tof在电喷雾电离(esi)模式中获取hrms。给出化合物[m]的分子式，观察到的离子片段在括号中，例如[m+h]+。
[0413]
苯甲酰氯、二苯基乙酰氯、三氟甲磺酸镱(iii)、式(iv-1)的2,6-双[(4s)-4-苯基-2-噁唑啉基]吡啶和式(iv-10)的2,6-双((s)-4,5-二氢-4-苯乙基噁唑-2-基)吡啶购自sigma-aldrich并按来样使用。异戊二烯购自sigma-aldrich并在使用前蒸馏。双乙酰购自tci america并按来样使用。三氟甲磺酸钇(iii)、三氟甲磺酸镧(iii)、三氟甲磺酸铈(iii)、三氟甲磺酸镨(iii)、三氟甲磺酸钕(iii)、三氟甲磺酸铕(iii)、三氟甲磺酸钆(iii)、三氟甲磺酸铽(iii)、三氟甲磺酸镝(iii)、三氟甲磺酸钬(iii)、三氟甲磺酸铒(iii)和三氟甲磺酸镥(iii)购自strem chemicals,inc.并按来样使用。三氟甲磺酸钪(iii)、三氟甲磺酸钐(iii)和三氟甲磺酸镱(iii)购自sigma-aldrich并按来样使用。三乙胺在使用前在氢化钙上蒸馏。二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基-叔丁基醚和二乙基醚购自fisher scientific并经过活性氧化铝柱干燥。1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氯乙烯、乙腈、1,4-二噁烷、2,5-二甲基四氢呋喃(顺式和反式的混合物)、环戊基-甲基醚和二异丙基醚购自sigma-aldrich。氘氯仿购自cambridge isotope laboratories。分子筛购自sigma-aldrich并在使用前通过在减压(100mtorr)下在火焰下加热20分钟活化。
[0414]
式(ii)的化合物的制备：
[0415]
用于式ii的化合物的通用程序a(也参见下面的方案a)：向配有磁搅拌棒的干燥圆底烧瓶中装载双乙酰(ix)(1.0当量)、三乙胺(1.2当量)和无水二氯甲烷。在0℃下在n2下向这种溶液中加入亲电体(1.0当量)。允许该反应缓慢升温到23℃并通过tlc监测。在完成后，加入己烷(35毫升)，并将反应混合物经砂柱过滤。所得溶液在减压下浓缩，并对残留物施以硅胶色谱法。
[0416]
方案a
[0417][0418]
式(ii-1)的苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯的制备：
[0419][0420]
由双乙酰(ix)(2.62毫升，30.0毫摩尔，1.0当量),三乙胺(5.02毫升，36.0毫摩尔，1.2当量),苯甲酰氯(3.48毫升，30.0毫摩尔，1.0当量)和无水二氯甲烷(35毫升)根据通用程序a制备式(ii-1)的苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯。所得溶液在减压下浓缩，并对残留物施以硅胶色谱法(1:20etoac:己烷
→
1:10etoac:己烷)以提供作为黄色油的式(ii-1)的苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(2.38g,12.5毫摩尔，42％)，其在
–
20℃下储存时固化。光谱数据匹配先前报道的值(参见tamariz,j.；vogel,p.helv.chim.acta 1981,64(1),188
–
197)。
[0421]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.12(dt,j＝7.0,1.4hz,2h),7.74
–
7.56(m,1h),7.56
–
7.40(m,2h),6.04(d,j＝2.4hz,1h),5.74(d,j＝2.4hz,1h),2.42(s,3h)
[0422]
式(ii-2)的2,2-二苯基乙酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯的制备：
[0423][0424]
由双乙酰(ix)(2.19毫升，25.0毫摩尔，1.0当量)、三乙胺(4.18毫升，30.0毫摩尔，1.2当量)、二苯基乙酰氯(2.90毫升，25.0毫摩尔，1.0当量)和无水二氯甲烷(35毫升)根据通用程序a制备式(ii-2)的2,2-二苯基乙酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯。所得溶液在减压下浓缩，并对残留物施以硅胶色谱法(1:20etoac:己烷
→
1:10etoac:己烷)以提供作为白色固体的式(ii-2)的2,2-二苯基乙酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(3.1克，12.7毫摩尔，74％)。光谱数据匹配先前报道的值(参见dom
í
nguez,d.；cava,m.p.tetrahedron lett.1982,23(52),5513
–
5516)
[0425]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.25
–
7.50(m,10h),5.93(d,j＝2.5hz,1h),5.57(d,j＝2.5hz,1h),5.22(s,2h),2.28(s,6h)。
[0426]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ191.54,170.58,151.67,137.88,128.78,128.70,127.53,113.93,56.60,25.48.
[0427]
式(ii-3)的(3r,5r,7r)-金刚烷-1-甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯的制备：
[0428][0429]
由双乙酰(ix)(1.32毫升，15.0毫摩尔，1.0当量)、三乙胺(2.51毫升，18.0毫摩尔，1.2当量)、1-金刚烷甲酰氯(2.98克，15毫摩尔，1.0当量)和无水二氯甲烷(20毫升)根据通用程序a在23℃下用30小时制备式(ii-3)的(3r,5r,7r)-金刚烷-1-甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯。所得溶液在减压下浓缩，并对残留物施以硅胶色谱法(1:20etoac:己烷
→
1:10etoac:己烷)以提供式(ii-3)的(3r,5r,7r)-金刚烷-1-甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(816毫克，3.29毫摩尔，22％)。
[0430]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ5.90(d,j＝2.2hz,1h),5.54(d,j＝2.2hz,1h),2.34(s,3h),2.06(q,j＝3.0hz,3h),2.01(d,j＝2.9hz,6h),1.75(dt,j＝4.5,2.9hz,6h)。
[0431]
式(ii-4)的1-萘甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯的制备：
[0432][0433]
由双乙酰(ix)(1.32毫升，15.0毫摩尔，1.0当量)、三乙胺(2.51毫升，18.0毫摩尔，1.2当量)、1-萘甲酰氯(2.26毫升，15.0毫摩尔，1.0当量)和无水二氯甲烷(18毫升)根据通用程序a制备式(ii-4)的1-萘甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯。所得溶液在减压下浓缩，并对残留物施以硅胶色谱法(1:20etoac:己烷
→
1:10etoac:己烷)以提供式(ii-4)的1-萘甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(1.54克，6.4毫摩尔，43％)。光谱数据匹配先前报道的值(参见tamariz,j.；vogel,p.helv.chim.acta 1981,64(1),188
–
197)。
[0434]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.94(dq,j＝8.7,0.8hz,1h),8.39(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),8.09(ddt,j＝8.2,1.3,0.6hz,1h),7.91(ddt,j＝8.2,1.3,0.6hz,1h),7.64(ddd,j＝8.6,6.8,1.4hz,1h),7.60
–
7.51(m,2h),6.09(d,j＝2.4hz,1h),5.81(d,j＝2.4hz,1h),2.47(s,3h)。
[0435]
式(ii-5)的2-萘甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯的制备：
[0436][0437]
由双乙酰(ix)(1.32毫升，15.0毫摩尔，1.0当量)、三乙胺(2.51毫升，18.0毫摩尔，1.2当量)、2-萘甲酰氯(2.26毫升，15.0毫摩尔，1.0当量)和无水二氯甲烷(18毫升)根据通用程序a制备式(ii-5)的2-萘甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯。所得溶液在减压下浓缩，并对残留物施以硅胶色谱法(1:20etoac:己烷
→
1:10etoac:己烷)以提供式(ii-5)的2-萘甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(1.54克，6.4毫摩尔，43％)。光谱数据匹配先前报道的值(参见tamariz,j.；vogel,p.helv.chim.acta 1981,64(1),188
–
197)。
[0438]
式(ii-10)的4-硝基苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯的制备：
[0439][0440]
由双乙酰(ix)(1.30毫升，15.0毫摩尔，1.0equiv),三乙胺(2.5毫升，18.0毫摩尔，1.2当量)、4-硝基苯甲酰氯(2.78g,15.0毫摩尔，1.0当量)和无水二氯甲烷(20毫升)根据通用程序a制备式(ii-10)的4-硝基苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯。所得溶液在减压下浓缩，并对残留物施以硅胶色谱法(1:2etoac/己烷)以提供作为白色固体的式(ii-10)的4-硝基苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(2.16克，9.2毫摩尔，61％)。
[0441]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.35
–
8.32(m,2h),8.31
–
8.27(m,2h),6.10(d,j＝2.7hz,1h),5.85(d,j＝2.8hz,1h),2.45(s,3h)。
[0442]
式(iv)的手性配体的制备：
[0443]
式(iv-9)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-吡啶-2,6-二基双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)的制备：
[0444]
根据如下面的方案中所示和下面更详细描述的bhor及同事的程序(参见bhor,s.等人,org.lett.2005,7(16),3393
–
3396)制备式(iv-9)的手性配体。
[0445][0446]
程序:向50毫升压力管装载式(x-1)的吡啶-2,6-二亚氨基甲酸二甲酯(483毫克，
2.50毫摩尔，1.0当量)、式(xi)的(s,s)-1,2-二苯基乙-1,2-二胺(1.11克，5.25毫摩尔，2.1当量)和无水二氯甲烷(50毫升)。在所得混合物在回流温度下搅拌2天后，加入水(20毫升)并分离相。水相用二氯甲烷(20毫升x2)萃取。合并的有机层经mgso4干燥并在真空中除去溶剂以得到浅黄色固体，其通过结晶提纯(乙酸乙酯)以得到作为白色固体的式(xii-1)的2-[(4s,5s)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基]-6-[(4r,5r)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基]吡啶(1.04克，2.00毫摩尔，80％)。光谱数据匹配先前报道的值(参见bhor,s.等人,org.lett.2005,7(16),3393
–
3396)。
[0447]
向配有搅拌棒的烘干250毫升圆底烧瓶中装载式(xii-1)的2-[(4s,5s)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基]-6-[(4r,5r)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基]吡啶(1.58克，3.04毫摩尔，1.0当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.11g,9.12毫摩尔，3.0当量)和无水二氯甲烷(63.1毫升)。将所得混合物冷却到0℃，并经由注射器加入纯的1-萘甲酰氯(1.01毫升，6.69毫摩尔，2.20当量)。然后移除冰浴，反应混合物在室温下搅拌5小时。在真空中除去溶剂，残留物在饱和nh4cl(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之间分相，水相用乙酸乙酯(50毫升x2)再萃取。将合并的有机层(经mgso4)干燥并在真空中除去溶剂。将残留物结晶(乙酸乙酯/己烷)以得到作为白色固体的式(iv-9)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-吡啶-2,6-二基双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)(2.46克，2.97毫摩尔，98％)。光谱数据匹配先前报道的值(参见bhor,s.等人,org.lett.2005,7(16),3393
–
3396)。
[0448]
式(iv-12)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-(4-氯吡啶-2,6-二基)双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)的制备：
[0449]
式(iv-12)的手性配体的合成改编自如下面的方案中所示和下面更详细描述的bhor及同事的程序(参见bhor,s.等人,org.lett.2005,7(16),3393
–
3396)。
[0450][0451]
程序:向15毫升压力管装载4-氯吡啶-2,6-二亚氨基甲酸二甲酯(150毫克，0.659毫摩尔，1.0当量)、式(xi)的(s,s)-1,2-二苯基乙-1,2-二胺(294毫克，1.38毫摩尔，2.1当量)和无水二氯甲烷(4毫升)。在所得混合物在回流温度下搅拌2天后，加入水(20毫升)并分离相。水相用二氯甲烷(20毫升x2)萃取。合并的有机层经mgso4干燥并在真空中除去溶剂以得到浅黄色固体，其未经进一步提纯直接用于下一步骤。
[0452]
向配有搅拌棒的烘干25毫升圆底烧瓶中装载式(xii-2)的4-氯-2-[(4s,5s)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基]-6-[(4r,5r)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2-基]吡啶(111毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)、4-二甲基氨基吡啶(73.3毫克，0.6毫摩尔，3.0当量)和无水二氯甲烷(8毫升)。将所得混合物冷却到0℃，并经由微注射器加入纯的1-萘甲酰氯(66.3微升，0.44毫摩尔，2.20当量)。然后移除冰浴，反应混合物在室温下搅拌5小时。在真空中除去溶剂，残留物在饱和nh4cl(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之间分相，水相用乙酸乙酯(50毫升x2)再萃取。将合并的有机层(经mgso4)干燥并在真空中除去溶剂。将残留物结晶
(乙酸乙酯/己烷)以得到作为白色固体的式(iv-12)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-(4-氯吡啶-2,6-二基)双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)(128毫克，0.149毫摩尔，74％)。
[0453]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.84
–
6.92(m,36h),5.49(bs,2h),5.20(bs,2h)。
[0454]
实施例1:用包含yb
3+
或y
3+
和式(iv-1)的2,6-双[(4s)-4-苯基-2-噁唑啉基]吡啶或式(iv-10)的2,6-双((s)-4,5-二氢-4-苯乙基噁唑-2-基)吡啶作为手性配体的催化剂制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0455]
实施例1.1:式(ii-1)的苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯的制备
[0456]
在0℃下在n2下向双乙酰(2.19毫升，25.0毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(4.18毫升，30.0毫摩尔，1.2当量)在无水二氯甲烷(35毫升)中的溶液中加入苯甲酰氯。允许该反应缓慢升温到23℃。在14小时后，加入己烷(35毫升)，并将反应混合物经砂柱过滤。所得溶液在减压下浓缩，并对残留物施以硅胶色谱法(1:20etoac:己烷
→
1:10etoac:己烷)以提供作为黄色油的式(ii-1)的苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(2.21克，11.6毫摩尔，46％)，其在
–
20℃下储存时固化。光谱数据匹配先前报道的值(参见tamariz,j.；vogel,p.helv.chim.acta 1981,64(1),188
–
197)。
[0457]
实施例1.2:式(ii-2)的2,2-二苯基乙酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯的制备在23℃下在n2下向双乙酰(1.32毫升，15.0毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(2.51毫升，18.0毫摩尔，1.2当量)在无水二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入技术级二苯基乙酰氯(3.46克，15.0毫摩尔，1.0当量)。在24小时后，加入己烷(20毫升)，并将反应混合物经砂柱过滤，用1:1二氯甲烷:己烷洗脱。所得溶液在减压下浓缩，并对残留物施以硅胶色谱法(1:20etoac:己烷
→
1:10etoac:己烷
→
1:5etoac:己烷)以提供作为浅黄色固体的式(ii-2)的2,2-二苯基乙酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(3.55克，12.7毫摩尔，85％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝7.33(m,10h),5.92(d,j＝2.5hz,1h),5.58(d,j＝2.5hz,1h),5.22(s,1h),5.28(s,3h)。
[0458]
实施例1.3至1.7:通过使用不同量的式(iii-1)的2-甲基-1,3-丁二烯(下文称为“异戊二烯”)、yb
3+
或y
3+
作为金属阳离子和式(iv-1)的2,6-双[(4s)-4-苯基-2-噁唑啉基]吡啶或式(iv-10)的2,6-双((s)-4,5-二氢-4-苯乙基噁唑-2-基)吡啶作为手性配体制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0459]
如下面的方案1中所示和下面的通用程序中更详细描述制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯。
[0460]
方案1
[0461][0462]
用于实施例1.3至1.7的通用程序：在充n2手套箱中将三氟甲磺酸钇(iii)或三氟甲磺酸镱(iii)(0.05毫摩尔，0.10当量)添加到烘干的1-特拉姆(1-dram)的管瓶中并用teflon衬里的盖子加盖。然后将反应容器从手套箱中取出，随后加入搅拌棒、活性分子筛(35毫克)和配体在有机溶剂，即无水二氯甲烷中的溶液(1.0毫升，0.06m)。该混合物在23℃下搅拌3小时，然后加入双烯体，即式(iii-1)的异戊二烯(2.5毫摩尔或5.0毫摩尔，5.0当量或10.0当量)，接着加入各自的亲双烯体，即式(ii-1)的苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯或式(ii-2)的2,2-二苯基乙酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(0.50毫摩尔，1.0当量)。然后将反应混合物加盖并用电工胶带密封。在23℃下搅拌42小时后，反应混合物经硅胶塞过滤，用二氯甲烷洗脱。然后将所得溶液浓缩，将二甲基砜作为用于1h nmr的内标添加到残留物中。将整个残留物置于cdcl3中并通过1h nmr谱法测定转化率/收率。
[0463]
式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝8.02(m,2h),7.58(m,1h),7.46(m,2h),5.34(br s,1h),2.65(m,1h),2.40(m,2h),2.19(s,3h),2.01(m,2h),1.71(s,3h)。
[0464]
式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:1h nmr(300mhz,cdcl3):δ＝7.32(m,10h),5.23(br s,1h),5.04(s,1h),2.46(m,1h),2.30(m,1h),2.14(m,1h),2.00(s,3h),1.81(m,3h),1.59(br s,3h)。
[0465]
然后将nmr样品加载到emd/merck硅胶60f254预涂布板(0.25mm)上并施以制备型薄层色谱法，用1:5etoac:己烷洗脱。对分离的所需产物施以sfc分析以测定对映体过量(ee)。
[0466]
使用具有chiralcel ad-h或ic柱(4.6mm x 25cm)的mettler sfc超临界co2分析色谱系统(co2＝1450psi,柱温＝40℃)进行sfc分析。
[0467]
式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:chiralcel ic柱,2.5ml/min,7％iproh/co2,t
minor
＝11.3min,t
major
＝12.3min。
[0468]
式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:chiralcel ad-h柱,2.5ml/min,7％iproh/co2,t
major
＝11.2min,t
minor
＝13.3min。
[0469]
结果概括在下表i中：
[0470]
表i
[0471][0472]
实施例2:使用不同的有机溶剂制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0473]
如下面的方案2中所示制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例1.3至1.7的通用程序，不同的是在所有情况下使用三氟甲磺酸镱(iii)，温度为35℃并使用表ii中所列的不同有机溶剂(即二氯甲烷和其它有机溶剂)。
[0474]
方案2
[0475][0476]
结果概括在下表ii中：
[0477]
表ii
[0478][0479]
实施例3:使用不同的金属盐制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0480]
如下面的方案3中所示制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例1.3至1.7的通用程序，不同的是温度为35℃并使用表iii中所列的不同金属盐(即三氟甲磺酸镱(iii)和其它金属盐)。
[0481]
方案3
[0482][0483]
结果概括在下表iii中：
[0484]
表iii
[0485]
ex.金属盐转化率(％)ee(％)3.1sc(otf)317《23.2la(otf)3911
3.3ce(otf)318193.4pr(otf)329433.5nd(otf)322393.6sm(otf)335463.7eu(otf)324363.8gd(otf)340583.9tb(otf)349623.10dy(otf)335413.11ho(otf)339563.12er(otf)321283.13yb(otf)365633.14lu(otf)34747
[0486]
实施例4:使用不同的手性配体制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-3)的金刚烷-2-甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0487]
如下面的方案4中所示制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-3)的金刚烷-2-甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例1.3至1.7的通用程序，不同的是使用如下表iv中所示的不同手性配体，即式(iv-1)的2,6-双((s)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、式(iv-2)的2,6-双((s)-4-(4-溴苯基)-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶和式(iv-9)的((4s,4
′
s,5s,5
′
s)-吡啶-2,6-二基双(4,5-二苯基-4,5-二氢-1h-咪唑-2,1-二基))双(萘-1-基甲酮)。此外，使用式(ii-3)的金刚烷-2-甲酸氧代丁-1-烯-2-基酯作为式(ii)的附加亲双烯体。
[0488]
方案4
[0489][0490]
结果概括在下表iv中：
[0491]
表iv
[0492][0493]
实施例5:使用不同温度制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯
[0494]
如下面的方案5中所示制备式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例1.3至1.7的通用程序，不同的是如下表v中所示改变温度。
[0495]
方案5
[0496][0497]
结果概括在下表v中：
[0498]
表v
[0499]
ex.温度t(℃)转化率(％)ee(％)5.12330675.2356563
[0500]
实施例6:使用式(iii-2)的2,3-二甲基-1,3-丁二烯作为双烯体制备式(i-6)的苯甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-7)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯
[0501]
如下面的方案6中所示制备式(i-6)的苯甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-7)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例1.3至1.7的通用程序，不同的是使用式(iii-2)的2,3-二甲基-1,3-丁二烯作为双烯体(也见下表vi)。
[0502]
方案6
[0503][0504]
结果概括在下表vi中：
[0505]
表vi
[0506][0507]
实施例7:使用式(iii-3)的1,3-环己二烯作为双烯体制备式(i-8)的苯甲酸2-乙酰基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯、式(i-9)的2,2-二苯基乙酸2-乙酰基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯和式(i-10)的金刚烷-2-甲酸2-乙酰基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯
[0508]
如下面的方案7中所示制备式(i-8)的苯甲酸2-乙酰基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯、式(i-9)的2,2-二苯基乙酸2-乙酰基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯和式(i-10)的金刚烷-2-甲酸2-乙酰基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。使用用于实施例1.3至1.7的通用程序，不同的是使用式(iii-3)的1,3-环己二烯作为双烯体。此外，使用式(ii-3)的金刚烷-2-甲酸氧代丁-1-烯-2-基酯作为式(ii)的额外亲双烯体。
[0509]
方案7
[0510][0511]
结果概括如下：
[0512][0513]
实施例8:式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯的制备
[0514]
用于实施例8.1至8.8的通用程序:在充n2手套箱中将金属盐(0.05毫摩尔，0.10当量)添加到烘干的1-特拉姆(1-dram)的管瓶中并用teflon衬里的盖子加盖。然后将反应容器从手套箱中取出，随后加入搅拌棒和手性配体(iv)在无水有机溶剂中的溶液(1.0毫升，0.06m)。该混合物在23℃下搅拌3小时，然后加入双烯体，即式(iii-1)的异戊二烯(2.5毫摩尔或5.0毫摩尔，5.0当量或10.0当量)，接着加入各自的亲双烯体，即式(ii-1)的苯甲酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯或式(ii-2)的2,2-二苯基乙酸3-氧代丁-1-烯-2-基酯(0.50毫摩尔，1.0当量)。然后将反应混合物加盖并用电工胶带密封。在23℃下搅拌42小时后，反应混合物经硅胶塞过滤，用二氯甲烷洗脱。然后将所得溶液浓缩，将二甲基砜作为用于1h nmr的内标添加到残留物中。将整个残留物置于cdcl3中并通过1h nmr谱法测定转化率/收率。然后将nmr样品加载到emd/merck硅胶60f254预涂布板10(0.25mm)上并施以制备薄层色谱法，用1:5etoac:己烷洗脱。对分离的所需产物施以sfc分析以测定对映体过量(ee)。使用具有chiralcel ad-h或ic柱(4.6mm x 25cm)的mettler sfc超临界co2分析色谱15系统(co2＝1450psi,柱温＝40℃)进行sfc分析。式(i-1)的苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯：chiralcel ic柱,2.5ml/min,7％iproh/co2,t
minor
＝11.3min,t
major
＝12.3min。式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯：chiralcel ad-h柱,2.5ml/min,7％iproh/co2,t
minor
＝11.2min,t
major
＝13.3min。
[0515]
方案8
[0516][0517]
结果概括在下表vii中：
[0518]
表vii
[0519][0520]
实施例9:使用式(iii-2)的2,3-二甲基-1,3-丁二烯作为双烯体制备式(i-7)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-11)的1-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-12)的2-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯
[0521]
如下面的方案9中所示制备式(i-7)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-11)的1-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-12)的2-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例8.1至8.8的通用程序，不同的是使用式(iii-2)的2,3-二甲基-1,3-丁二烯作为双烯体(也见下表viii)。
[0522]
方案9
[0523][0524]
结果概括在下表viii中：
[0525]
表viii
[0526]
ex.亲双烯体(ii)双烯体当量溶剂量转化率(％)ee(％)9.1(ii-4)5.00.25毫升89959.2(ii-5)5.00.25毫升88959.3(ii-2)20.25毫升》9895.59.4(ii-2)30.25毫升》9895.59.5(ii-2)50.25毫升》98969.6(ii-2)20.4毫升》9895.59.7(ii-2)30.4毫升》9895.5
9.8(ii-2)50.4毫升》98969.9(ii-2)20.6毫升》9895.59.10(ii-2)30.6毫升》98969.11(ii-2)50.6毫升》9896
[0527]
使用具有chiralcel ad-h或ic柱(4.6mm x 25cm)的mettler sfc超临界co2分析色谱系统(co2＝1450psi,柱温＝40℃)进行sfc分析。
[0528]
式(i-11)的1-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯：chiralcel ic柱,2.5ml/min,15％iproh/co2,t
minor
＝9.8min,t
major
＝10.5min。式(i-12)的2-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯:chiralcel ic柱,2.5ml/min,15％iproh/co2,t
minor
＝10.4min,t
major
＝12.0min。
[0529]
1-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯(i-11):
[0530]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.94
–
8.70(m,1h),8.16(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),8.05(dt,j＝8.2,1.1hz,1h),7.95
–
7.83(m,1h),7.67
–
7.43(m,3h),2.72(d,j＝17.9hz,1h),2.50
–
2.33(m,2h),2.27(d,j＝0.4hz,3h),2.25
–
2.15(m,1h),2.13
–
1.89(m,2h),1.74
–
1.68(m,6h)。
[0531]
2-萘甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯(i-12):
[0532]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.65
–
8.52(m,1h),8.08
–
7.94(m,2h),7.91
–
7.84(m,2h),7.69
–
7.44(m,2h),2.70(d,j＝17.9hz,1h),2.49
–
2.29(m,2h),2.23(s,3h),2.29
–
2.14(m,1h),2.09
–
1.81(m,2h),1.68(s,6h)。
[0533]
实施例10:式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯的制备
[0534]
如下面的方案10中所示制备式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例8.1至8.8的通用程序，不同的是在某些实例中，在加入亲双烯体后加入添加剂(也见下表ix)。
[0535]
方案10
[0536][0537]
结果概括在下表ix中：
[0538]
表ix
[0539]
ex.金属盐添加剂有机溶剂转化率(％)ee(％)10.1y(otf)
3-phcl938710.2y(otf)
3-dcm567210.3ycl
3-dcm61110.4ycl3nab
ar
f(10mol％)dcm160
10.5ycl3nab
ar
f(30mol％)dcmndnd10.6y(otf)3n(n-bu)4br(20mol％)dcm》985410.7y(otf)3n(n-bu)4br(10mol％)dcm9165
[0540]
实施例11:式(i-13)的1-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-14)的2-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯的制备
[0541]
如下面的方案11中所示制备式(i-13)的1-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-14)的2-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例8.1至8.8的通用程序，不同的是在配体之前加入活性分子筛(35毫克)(也见下表x)。
[0542]
方案11
[0543][0544]
结果概括在下表x中：
[0545]
表x
[0546]
ex.亲双烯体(ii)最终产物(i)转化率(％)ee(％)11.1(ii-4)(i-13)》988111.2(ii-5)(i-14)》9887
[0547]
使用具有chiralcel ad-h或ic柱(4.6mm x 25cm)的mettler sfc超临界co2分析色谱系统(co2＝1450psi,柱温＝40℃)进行sfc分析。
[0548]
式(i-13)的1-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:chiralcel ic柱,2.5ml/min,20％iproh/co2,t
minor
＝6.7min,t
major
＝7.2min。式(i-14)的2-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:chiralcel ic柱,3.0ml/min,15％iproh/co2。
[0549]
实施例12:式(i-5)的新戊酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-15)的2-溴苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-16)的4-(叔丁基)苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-17)的4-硝基苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-13)的1-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-14)的2-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯的制备
[0550]
如下面的方案12中所示制备式(i-5)的新戊酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-15)的2-溴苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-16)的4-(叔丁基)苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-17)的4-硝基苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯、式(i-13)的1-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯和式(i-14)的2-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例8.1至8.8的通用程序。
[0551]
方案12
[0552][0553]
结果如下概括：
[0554][0555]
使用具有chiralcel ad-h或ic柱(4.6mm x 25cm)的mettler sfc超临界co2分析色谱系统(co2＝1450psi,柱温＝40℃)进行sfc分析。
[0556]
式(i-5)的新戊酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:chiralcel ad-h柱,2.5ml/min,4％iproh/co2,t
minor
＝3.0min,t
major
＝3.4min，式(i-15)的2-溴苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:chiralcel ic柱,3.0ml/min,15％iproh/co2，式(i-16)的4-(叔丁基)苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:chiralcel ic柱,2.5ml/min,10％iproh/co2,t
minor
＝9.4min,t
major
＝10.7min，式(i-17)的4-硝基苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯:chiralcel ic柱,3.0ml/min,15％iproh/co2,t
minor
＝9.3min,t
major
＝10.1min。
[0557]
新戊酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯(i-5):
[0558]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ5.47(s,1h),2.51(d,j＝18.2hz,1h),2.40(s,1h),2.28(d,j＝18.1hz,1h),2.24
–
2.16(m,1h),2.13(s,3h),2.04(d,j＝11.0hz,1h),2.01
–
1.90(m,
1h),1.68(s,3h),1.21(s,9h)。
[0559]
2-溴苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯(i-15):
[0560]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.80
–
7.72(m,1h),7.72
–
7.63(m,1h),7.42
–
7.30(m,2h),5.35(dp,j＝4.7,1.5hz,1h),2.73
–
2.63(m,1h),2.48(d,j＝18.4hz,1h),2.44
–
2.35(m,1h),2.26(s,3h),2.23
–
2.14(m,1h),2.07
–
1.93(m,2h),1.74
–
1.69(m,3h)。
[0561]
4-(叔丁基)苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯(i-16):
[0562]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.05(s,2h),7.94(d,j＝8.1hz,2h),5.59(d,j＝1.5hz,1h),2.62(d,j＝18.4hz,1h),2.30(t,j＝16.0hz,1h),2.18(s,3h),2.16
–
1.90(m,4h),1.69(s,3h),1.34(dd,j＝3.9,1.5hz,9h)。
[0563]
4-硝基苯甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯(i-17):
[0564]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.31
–
8.26(m,2h),8.21
–
8.15(m,2h),5.47(s,1h),2.67(d,j＝18.1hz,1h),2.50(s,1h),2.43
–
2.36(m,1h),2.22(s,3h),2.16
–
1.92(m,3h),1.71(d,j＝1.6hz,3h)。
[0565]
1-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯(i-13):
[0566]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.85(d,j＝8.6hz,1h),8.17(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),8.05(d,j＝8.2hz,1h),7.90(dt,j＝8.0,1.0hz,1h),7.57
–
7.46(m,3h),5.42(d,j＝4.0hz,1h),2.70(d,j＝18.2hz,1h),2.55(d,j＝18.3hz,1h),2.43(ddd,j＝13.5,5.3,2.5hz,1h),2.27(s,3h),2.21(d,j＝14.2hz,1h),2.12
–
1.95(m,2h),1.76(s,3h)。
[0567]
2-萘甲酸1-乙酰基-4-甲基环己-3-烯-1-基酯(i-14):
[0568]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.61
–
8.55(m,1h),8.02(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),8.00
–
7.95(m,1h),7.94
–
7.86(m,2h),7.59(dddd,j＝25.8,8.1,6.9,1.3hz,2h),5.39(tt,j＝3.6,1.6hz,1h),2.73
–
2.65(m,1h),2.53(d,j＝17.9hz,1h),2.42(ddt,j＝10.4,5.1,2.6hz,1h),2.23(s,3h),2.17(s,1h),2.09
–
1.99(m,2h),1.73(t,j＝1.7hz,3h)。
[0569]
实施例13:苯甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯(i-1)和式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯的制备
[0570]
如下面的方案13中所示制备苯甲酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯(i-1)和式(i-2)的2,2-二苯基乙酸1-乙酰基-3,4-二甲基环己-3-烯-1-基酯。使用用于实施例8.1至8.8的通用程序，不同的是改变双烯体的量(见下表xi)。
[0571]
方案13
[0572][0573]
表xi
[0574]