作为MGLUR4负别构调节剂的芳基磺酰胺衍生物的制作方法

作为mglur4负别构调节剂的芳基磺酰胺衍生物
技术领域
1.本发明涉及可用作mglur4负别构调节剂的芳基磺酰胺化合物、它们的制备、包含所述化合物的药物组合物以及它们作为用于治疗性和/或预防性治疗与mglur4相关的疾病诸如癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病的药物的用途。


背景技术：

2.代谢型谷氨酸受体4是一种在人类中由grm4基因编码的蛋白质。
3.其与grm6、grm7和grm8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第iii组，并经由激活gαi/o蛋白与腺苷酸环化酶负偶联。其主要在突触前末梢表达，作为自身受体或异源受体发挥作用，并且其激活导致递质从突触前末梢的释放减少。mglur4目前受到广泛关注，主要基于其独特的分布和最近的证据表明该受体的激活和失活在许多cns和非cns通路中起着关键的调节作用(celanire s，campo b，expert opinion in drug discovery，2012)。
4.尽管在该领域取得了一些进展，但第iii组mglur的配体结合结构域的相似性为鉴定该受体的选择性正构配体带来了挑战。然而，靶向别构调节剂而不是正构配体提供了更广泛的机会来鉴定在mglur之间具有专有选择性的分子。
5.mglur4别构调节剂作为用于治疗运动(和非运动)症状的有前景的治疗剂以及帕金森病中通过非多巴胺能途径的疾病改善剂涌现。
6.帕金森病(pd)是一种进行性神经退行疾病，会导致黑质(sn)中多巴胺能神经元的丧失。这种疾病中多巴胺消耗的一个后果是出现一系列运动障碍，包括运动迟缓、运动不能、震颤、步态障碍和平衡问题。这些运动干扰形成pd的标志，但还有许多其他与该疾病相关的非运动症状。在病程早期，通过使用多巴胺d2受体激动剂、左旋多巴或单胺氧化酶b抑制剂来替代或增强多巴胺可有效治疗pd症状。然而，随着疾病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。另外，它们的使用受到不良反应(包括多巴胺激动剂引起的运动困难)出现的限制。因此，仍然需要治疗pd的新方法，以提高控制运动症状的有效性。
7.还在以下文献中描述了选择性mglur4调节剂的神经保护作用：neuroreport，19(4)，475-8，2008；proc.natl.acad.sci，usa，100(23)，13668-73，2003；j.neurosci.26(27)，7222-9，2006以及mol.pharmacol.74(5)，1345-58，2008。
8.此外，显示mglur4在前列腺癌细胞系(anticancer res.29(1)，371-7，2009)或结肠直肠癌(cli.cancer research，11(9)3288-95，2005)中表达。因此，mglur4调节剂也可能具有治疗癌症的潜在作用。在结直肠癌中，mglur4的过表达与复发和无病生存率低相关(chang et，al.clin cancer res may 1 2005(11)(9)3288-3295)。还显示mglur4的过表达介导5-氟尿嘧啶(5-fu)耐药表型，其中5-fu耐药性的产生一直是结直肠癌化疗的主要障碍(yoo等人，clin cancer res 2004，10(12 pt 1)：4176-4184)。mglur4拮抗剂map 4与5-fu协同作用，以增强高表达mglur4的5-fu耐药细胞的死亡。
9.焦虑障碍是世界上最常见的精神障碍之一，与帕金森病共病(predigerr等人，
neuropharmacology 2012；62：115-24)。过度的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的一个重要特征。基于mglur4在涉及焦虑和情绪障碍的脑区中的突触前定位以及抑制过度的脑兴奋性，mglur4调节剂可能代表新一代的抗焦虑疗法(eur.j.pharmacol.，498(1-3)，153-6，2004)。显示作用于mglur4的第iii组mglu受体拮抗剂(rs)-α-环丙基-4-膦酰基苯基甘氨酸(cppg)具有抗焦虑作用(stachowicz等人，neuropharmacology 52(2007)306-331)。
10.还显示mglur4调节剂发挥抗抑郁作用(neuropharmacology，46(2)，151-9，2004)。
11.因此，调节mglur4活性是治疗或预防与mglur4相关的疾病(诸如癌症、焦虑症、帕金森病、呕吐、强迫症、厌食症、孤独症、神经保护、抑郁症和2型糖尿病)的有前景的策略。许多最近的发表论文强调了需要选择性mglu4负别构调节剂(nam)作为药理学工具来帮助阐明该受体的生物学和探索治疗意义(stansley等人，trends in pharmacological sciences，2019，40，240-252；harpsoe等人，scientific reports，2015，5，13869；chaki等人，(chronic stress，2019，doi：10.1177/2470547019837712)。仅有的两种已发表的mglu4 nam即一种小分子(utley等人，bioorganic&medicinal chemistry letters，2011，21，6955-6959)和一种光控工具化合物(rovira等人，cell chemical biology，2016，23，929-934)的效力较低(5-10um)。
12.由于mglur4 nam的稀缺性，需要提供此类化合物。
13.因此，本发明的一个目的是提供具有改善的治疗特性的可用于治疗或预防或改善mglur4介导的疾病和障碍(诸如癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、厌食症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病)的mglur4 nam，以及治疗此类疾病和障碍的制剂、治疗和疗法。


技术实现要素：

14.本发明的第一个目的是一种式(i)化合物
[0015][0016]
其中
[0017]
l为键或-c≡c-；
[0018]
r1为任选地被1或2个独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基；或者
[0019]
任选地被卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷基取代的吡啶基；或者
[0020]
任选地被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷基取代的吡唑基；
[0021]
r2为任选地被1至3个选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基或烷氧基烷基的取代基取代的苯基；或者
[0022]
任选地被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基或烷氧基烷基取代的杂芳基基团，选自
[0023][0024]
r3和r4为卤素、卤代烷基、低级烷基或低级烷氧基；
[0025]
或其药用盐。
[0026]
本发明的另一个目的是一种用于制备如本文所述的式(i)化合物或其药用盐的方法，其包括使胺1
[0027][0028]
与磺酰氯2反应
[0029][0030]
其中r1、r2、r3和r4如上所定义，以形成所述式(i)化合物，并且如果需要，将所获得的化合物转化为其药用盐。
[0031]
本发明的另一个目的是一种如本文所述的化合物或其药用盐，其根据如上所述的方法制备。
[0032]
本发明的另一个目的是一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0033]
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)化合物或其药用盐以及药用赋形剂。
[0034]
本发明的另一个目的是一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗性和/或预防性治疗癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病。
[0035]
本发明的另一个目的是如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗性和/或预防性治疗癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病的用途。
[0036]
本发明的另一个目的是如本文所述的式(i)化合物或其药用盐在用于制备用于治疗性和/或预防性治疗癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病的药物中的用途。
[0037]
本发明的另一个目的是一种用于治疗性和/或预防性治疗癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0038]
人们惊奇地发现，本发明的化合物是mglur4 nam。
附图说明
[0039]
图1示出了mglu4 nam ca
2+
动员筛选测定的实验概要以及ec
50
和％emax值的确定。
具体实施方式
[0040]
本说明书中使用的一般术语的以下定义适用，
[0041]
无论所讨论的术语是单独出现还是与其他基团组合出现。
[0042]
术语“低级烷基”单独或与其他基团组合是指具有单个或多个分支的饱和直链或支链烷基基团，其中烷基基团通常包含1至7个碳原子(“c
1-7-烷基”)，例如甲基(me)、乙基(et)、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基(仲丁基)、叔丁基、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特定的低级烷基基团具有1至4个碳原子(“c
1-4-烷基”)。
[0043]
术语“烷氧基”单独或组合表示式“烷基-o
‑”
的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。特定的“烷氧基”是甲氧基和叔丁氧基。
[0044]
术语“低级烷氧基”表示如上所定义的其中烷基残基经由氧原子附接的烷基基团。
[0045]
术语“卤素”或“卤代”单独使用或组合表示氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”与另一基团组合表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素、特别是一至四个卤素即一个、两个、三个或四个卤素取代。
[0046]
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例是三氟甲基和三氟乙基。
[0047]
术语“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团代替的烷基基团。优选地，“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子、最优选一个氢原子已被烷氧基基团代替的烷基基团。烷氧基烷基的特别优选但非限制性的实例是2-甲氧基乙基。
[0048]
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和特性的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别地盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰基半胱氨酸形成。
[0049]
式(i)化合物的特别优选的药用的盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
[0050]
术语“保护基团”(pg)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点选择性发生化学反应的基团。可以在适当的点去除保护基团。示例性保护基团是氨基保护基团、羧基保护基团或羟基保护基团。特定的保护基团是叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、芴基甲氧基羰基(fmoc)和苄基(bn)。进一
步特定的保护基团是叔丁氧基羰基(boc)和芴基甲氧基羰基(fmoc)。更特定的保护基团是叔丁氧基羰基(boc)。示例性保护基团及其在有机合成中的应用描述于例如t.w.greene和p.g.m.wutts，protective groups in organic chemistry，第5版，2014，john wiley&sons，n.y.。
[0051]
术语“不对称碳原子”和“不对称中心”意指具有四个不同取代基的碳原子。根据cahn-ingold-prelo约定，不对称碳原子可以是“r”或“s”构型。
[0052]
本发明的化合物
[0053]
在第一方面，本发明提供了一种式(i)化合物
[0054][0055]
其中
[0056]
l为键或-c≡c-；
[0057]
r1为任选地被1或2个独立地选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷基的取代基取代的苯基；或者
[0058]
任选地被卤素、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷基取代的吡啶基；或者
[0059]
任选地被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷基取代的吡唑基；
[0060]
r2为任选地被1至3个选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基或烷氧基烷基的取代基取代的苯基；或者
[0061]
任选地被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基或烷氧基烷基取代的杂芳基基团，选自
[0062][0063]
r3和r4为卤素、卤代烷基、低级烷基或低级烷氧基；
[0064]
或其药用盐。
[0065]
在一个实施例中，l为-c≡c-。
[0066]
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r1为选自以下项的基团：
[0067][0068]
其中
[0069]
r5为氢或卤素；
[0070]
r6为氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
[0071]
r7为氢或卤素；
[0072]
r8为氢、羟基或低级烷基。
[0073]
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r1为选自以下项的苯基或吡啶基：
[0074][0075]
其中
[0076]
r5为氢或卤素；
[0077]
r6为氢、卤素或羟基；
[0078]
r7为氢或卤素。
[0079]
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r1为选自以下项的苯基或吡啶基：
[0080][0081]
其中
[0082]
r5为氢或氟；
[0083]
r6为氢、氟、氯或羟基；
[0084]
r7为氢或氟。
[0085]
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r2为选自以下项的基团：
[0086][0087]
其中
[0088]
r9为卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基或烷氧基烷基；
[0089]r10
为氢、卤素或低级烷基；
[0090]
n为1、2或3；
[0091]
或其药用盐。
[0092]
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r2为选自以下项的苯基或吡唑基：
[0093][0094]
其中
[0095]
r9为卤素、低级烷基或低级烷氧基；
[0096]
n为1、2或3。
[0097]
在另一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r2为选自以下项的苯基或吡唑基：
[0098][0099]
其中
[0100]
r9为氯、氟、甲基或甲氧基；
[0101]
n为1、2或3。
[0102]
在另一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r3和r4为氟。
[0103]
在一个优选实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r3和r4为氟。
[0104]
在另一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中
[0105]
l为-c≡c-；
[0106]
r1为选自以下项的基团：
[0107][0108]
其中
[0109]
r5为氢或卤素；
[0110]
r6为氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；
[0111]
r7为氢或卤素；
[0112]
r8为氢、羟基或低级烷基；
[0113]
r2为选自以下项的基团：
[0114][0115]
其中
[0116]
r9为卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或烷氧基烷基；
[0117]r10
为氢、卤素或低级烷基；
[0118]
n为1、2或3；
[0119]
r3和r4为卤素。
[0120]
在另一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中
[0121]
l为-c≡c-；
[0122]
r1为选自以下项的苯基或吡啶基：
[0123][0124]
其中
[0125]
r5为氢或卤素；
[0126]
r6为氢、卤素或羟基；
[0127]
r7为氢或卤素；
[0128]
r2为选自以下项的苯基或吡唑基：
[0129][0130]
其中
[0131]
r9为卤素、低级烷基或低级烷氧基；
[0132]
n为1、2或3；
[0133]
r3和r4为卤素。
[0134]
在另一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中
[0135]
l为-c≡c-；
[0136]
r1为选自以下项的苯基或吡啶基：
[0137][0138]
其中
[0139]
r5为氢或氟；
[0140]
r6为氢、氟、氯或羟基；
[0141]
r7为氢或氟；
[0142]
r2为选自以下项的苯基或吡唑基：
[0143][0144]
其中
[0145]
r9为氯、氟、甲基或甲氧基；
[0146]
n为1、2或3；
[0147]
r3和r4为氟。
[0148]
式(i)化合物或其药用盐可含有一个或多个不对称中心并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体诸如外消旋体的混合物、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物等形式存在。
[0149]
在另一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物，其选自：
[0150]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]苯磺酰胺；
[0151]
2，3-二氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]苯磺酰胺；
[0152]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[0153]
2，5-二氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]苯磺酰胺；
[0154]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；
[0155]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氟-苯磺酰胺；
[0156]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡啶-3-磺酰胺；
[0157]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]苯磺酰胺；
[0158]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]苯磺酰胺；
[0159]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡啶-2-磺酰胺；
[0160]
2，4-二氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]苯磺酰胺；
[0161]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]苯磺酰胺；
[0162]
2，3-二氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]苯磺酰胺；
[0163]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]苯磺酰胺；
[0164]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-甲氧基-苯磺酰胺；
[0165]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-甲基-苯磺酰胺；
[0166]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺；
[0167]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲氧基-苯磺酰胺；
[0168]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-苯磺酰胺；
[0169]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；
[0170]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[0171]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡啶-3-磺酰胺；
[0172]
5-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡啶-3-磺酰胺；
[0173]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-氟吡啶-3-磺酰胺；
[0174]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1h-吡唑-5-磺酰胺；
[0175]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡唑-3-磺酰胺；
[0176]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺；
[0177]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[0178]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-吡啶-3-磺酰胺；
[0179]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0180]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-吡啶-3-磺酰胺；
[0181]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(甲氧基甲基)苯磺酰胺；
[0182]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
[0183]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，3-苯并噁唑-7-磺酰胺；
[0184]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氟-苯磺酰胺；
[0185]
n-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3-甲基苯磺酰胺；
[0186]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-氟-2-甲基-苯磺酰胺；
[0187]
n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
[0188]
n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-甲基-吡唑-3-磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
[0189]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0190]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
[0191]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；
[0192]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；
[0193]
3-氯-n-[4-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-2，6-二氟-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；
[0194]
n-[2，6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0195]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-氟-2-甲氧基-苯磺酰胺；
[0196]
n-[2，6-二氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0197]
n-[4-[2-(3-氯苯基)乙炔基]-2，6-二氟-苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0198]
n-[4-[2-(3，5-二氟苯基)乙炔基]-2，6-二氟-苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0199]
n-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0200]
n-[2，6-二氟-4-[2-(间甲苯基)乙炔基]苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0201]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；
[0202]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；
[0203]
3-氯-n-(2，6-二氟-4-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-2，5-二甲基苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
[0204]
3-氯-n-(4-((5-氯吡啶-3-基)乙炔基)-2，6-二氟苯基)-2-甲基苯磺酰胺；
[0205]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-甲基-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-甲基-苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸；
[0206]
n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3-氟-2-甲基-苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸；
[0207]
n-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-2-氯-苯磺酰胺；
[0208]
n-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺；
[0209]
n-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-3，5-二氯-苯磺酰胺；以及
[0210]
n-[2，6-二氟-4-[2-(3-羟基苯基)乙炔基]苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0211]
或其药用盐。
[0212]
在另一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(i)化合物，其选自：
[0213]
2，3-二氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]苯磺酰胺；
[0214]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]苯磺酰胺；
[0215]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-甲氧基-苯磺酰胺；
[0216]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺；
[0217]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-苯磺酰胺；
[0218]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；
[0219]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1h-吡唑-5-磺酰胺；
[0220]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-氟-2-甲基-苯磺酰胺；
[0221]
n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐；
[0222]
n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
[0223]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-2-甲基-苯磺酰胺；
[0224]
n-[2，6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺；
transformations：a guide to functional group preparations，第2版，richard c.larock.john wiley&sons，new york，ny.1999。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内进行上述反应。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常将足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，而是取决于起始物质及其相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。
[0242]
如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
[0243]
在一个实施例中，如本文所述的式(i)化合物或其药用盐可通过包括以下步骤的过程来制备：使胺1
[0244][0245]
与磺酰氯2反应
[0246][0247]
其中r1、r2、r3和r4如本文所述，以形成所述式(i)化合物，并且如果需要，将所获得的化合物转化为其药用盐。
[0248]
在另一个实施例中，根据本发明的过程可以在碱性条件下(例如，使用吡啶或lihmds)进行。
[0249]
在一个实施例中，式(i)化合物(其中r1、r2、r3和r4如本文所述)及其中间体可类似于文献程序制备并且/或者分别在例如方案1至7中描绘。
[0250]
如本文所述的式(i)化合物或其药用盐可通过使式1的胺与式2的磺酰氯在碱性条件下(例如，使用吡啶作为溶剂(如果需要，可以使用高温或亲核催化)(例如，dmap))，或者使用低温的lihmds在thf中的溶液(方案1))反应来制备。使用这些方法也可以生成更简单的磺酰胺结构单元，诸如4。
[0251]
[0252]
方案1
[0253]
另选地，在l＝炔烃三键的情况下，式(i)化合物可以使用过渡金属催化的交叉偶联反应(诸如sonogashira条件(x＝h，y＝br、i)或者sila-sonogashira或hiyama条件(x＝sime3，y＝br、i))使用炔烃衍生物3和适当官能化的芳基前体4来制备(方案2)。
[0254][0255]
方案2
[0256]
另选地，交叉偶联的方向性可以互换，使得式(i)化合物可以使用过渡金属催化的交叉偶联反应(诸如sonogashira条件(x＝h，y＝br、i)或者sila-sonogashira或hiyama条件(x＝sime3，y＝br、i))由(杂)芳基卤化物衍生物5和炔烃衍生物6生成(方案3)。
[0257][0258]
方案3
[0259]
芳基炔基硅烷结构单元(诸如3和6，其中x＝sime3)可以在pd催化(sonogashira条件)下由合适的芳基卤结构单元(诸如4或5，y＝br、i)和三甲基甲硅烷基乙炔生成。
[0260]
另选地，在l＝键并且r1＝(取代的)n-连接的杂芳基的情况下，式(i)化合物可以使用n-h杂环与合适的芳基碘衍生物4的金属催化的交叉偶联(例如，buchwald条件或铜催化的交叉偶联)来生成。另选地，n-连接的杂芳基r1可以使用标准杂环合成技术来构建。
[0261]
在l＝键并且r1＝(取代的)n-连接的吡唑的情况下，式(i)化合物可以通过二醛衍生物10与肼基衍生物9的缩合反应来生成。肼基衍生物9可以由胺衍生物8经由重氮化和还原制备，并且胺可以由硝基衍生物7经由还原(例如，使用铁粉)制备(方案4)。如在方案1中，硝基衍生物7可以经由合适的硝基苯胺与合适的磺酰氯衍生物2在碱性条件下的反应生成。
[0262][0263]
方案4
[0264]
式1的结构单元可使用金属催化的交叉偶联反应由合适的芳基碘化物合成。特别地，在l＝炔烃并且r1＝(杂)芳基的情况下，式1的结构单元可在sonogashira条件下由芳基碘化物和(杂)芳基炔烃合成。(方案5)
[0265][0266]
方案5
[0267]
式2的非商业(杂)芳基磺酰氯可以由合适的芳基卤化物(x＝br、i)例如通过在钯催化下与苄基硫醇反应以形成苄基硫烷基(benzylsulfanyl)衍生物11(其可以被氧化成磺酰氯)(例如，使用n-氯代琥珀酰亚胺在acoh中的溶液)来生成。另选地，(杂)芳基卤化物可经由金属-卤素交换(例如，nbuli或iprmgcl)然后与so2或dabso(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)加合物)反应和氧化(例如，用磺酰氯或n-氯琥珀酰亚胺)直接转化为(杂)芳基磺酰氯2。(方案6)
[0268][0269]
方案6
[0270]
另选地，式2的(杂)芳基磺酰氯可以由合适的硝基芳基化合物12经由还原为苯胺13(例如，使用sncl2)并在sandmeyer条件下转化为磺酰氯(即，使用nano2转化为重氮盐，然后与so2和cucl反应)来生成。(方案7)
[0271][0272]
方案7
[0273]
药物组合物和施用
[0274]
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)化合物或其药用盐以及药用赋形剂。
[0275]
式(i)化合物及其药用盐可以以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。但是，施用也可以通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如，以注射溶液的形式)实施。施用也可以局部实施，例如经皮施用，或以滴眼剂或滴耳剂的形式施用。
[0276]
式(i)化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以生产药物制备物，诸如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊、注射溶液或局部制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的此类载体。
[0277]
适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。然而，根据活性物质的特性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。
[0278]
适用于生产溶液和糖浆的载体是例如水、醇、多元醇、蔗糖、葡萄糖、转化糖、植物油等。
[0279]
适用于注射溶液的载体是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
[0280]
适用于栓剂的载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0281]
适用于局部眼用制剂的液体是例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
[0282]
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
[0283]
含有式(i)化合物或其药用盐以及药用赋形剂的药物及其生产过程也是本发明的目的，该过程包括使一种或多种式(i)化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种药用赋形剂一起形成盖伦制剂施用形式。
[0284]
剂量可以在很宽的限值内变化，当然，必须根据每种特定情况下的个体需要进行调整。一般而言，在口服施用的情况下，日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重0.5mg至4mg(例如，每人约300mg)(优选地分为1-3个单独的剂量，这些剂量可以由例如相同的量组成)应当是合适的。在局部施用的情况下，该制剂可以含有按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可以介于0.1mg与25mg之间，并可以按每天或每周单次剂量或者按每天多次剂量(2至4次)或者按每周多次剂量施用。但是，显而易见的是，如果显示标明了本文中给出的上限或下限，则可超过该上限或下限。
[0285]
根据本发明的药物组合物可如下制备。
[0286]
包含本发明化合物的药物组合物的制备
[0287]
片剂制剂(湿法制粒)
[0288][0289]
制备程序：
[0290]
1.将成分1、2、3和4混合并用纯净水制粒。
[0291]
2.在50℃下干燥颗粒。
[0292]
3.让颗粒通过合适的研磨设备。
[0293]
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
[0294]
胶囊制剂
[0295][0296]
制备程序：
[0297]
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
[0298]
2.添加成分4和5并混合3分钟。
[0299]
3.填充到合适的胶囊中。
[0300]
注射溶液
[0301]
成分mg/注射溶液式(i)化合物3聚乙二醇400150乙酸适量添加至ph为5.0注射溶液用水添加至1.0ml
[0302]
制备程序：
[0303]
将式(i)化合物溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将ph调节
至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当的过量投料(overage)将其填充到小瓶中并灭菌。
[0304]
适应症
[0305]
本发明的另一个目的是一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0306]
如上所述，式(i)化合物及其药用盐可用作mglur4负别构调节剂。
[0307]
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗性和/或预防性治疗与mglur4相关的疾病，诸如癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病。
[0308]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗性和/或预防性治疗与mglur4相关的疾病(诸如癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病)的用途。
[0309]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐在用于制备用于治疗性和/或预防性治疗与mglur4相关的疾病(诸如癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病)的药物中的用途。
[0310]
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗性和/或预防性治疗与mglur4相关的疾病(诸如癌症、焦虑症、呕吐、强迫症、孤独症、神经保护、帕金森病、抑郁症和2型糖尿病)的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0311]
实例
[0312]
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实例的范围。
[0313]
1)制备实例
[0314]
如果没有另外说明，所有反应实例和中间体在氩气氛下制备。
[0315]
缩写
[0316]
acoh＝乙酸，acn＝乙腈，bn＝苄基，binap＝(2，2
′‑
双(二苯基膦基)-1，1
′‑
联萘)，boc＝叔丁氧基羰基，cas rn＝化学文摘登记号，cbz＝苄氧基羰基，cs2co3＝碳酸铯，co＝一氧化碳，cucl＝氯化铜(i)，cucn＝氰化铜(i)，cui＝碘化铜(i)，dabco＝1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；三乙烯二胺，dast＝(二乙基氨基)三氟化硫，dbu＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，dead＝偶氮二羧酸二乙酯，diad＝偶氮二羧酸二异丙酯，dibal-h＝二异丁基氢化铝，dmap＝4-二甲基氨基吡啶，dme＝二甲氧基乙烷，dmeda＝n，n
’‑
二甲基乙烯二胺，dmf＝n，n-二甲基甲酰胺，dipea＝n，n-二异丙基乙胺，dppf＝1，1-双(二苯基膦基)二茂铁，edc.hcl＝n-(3-二甲基氨基丙基)-n
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐，ei＝电子轰击，esi＝电喷雾电离，etoac＝乙酸乙酯，etoh＝乙醇，h＝小时，fa＝甲酸，h2o＝水，h2so4＝硫酸，hatu＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，hbtu＝o-苯并三唑-n，n，n’，n
’‑
四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐，hcl＝氯化氢，hobt＝1-羟基-1h-苯并三唑；hplc＝高效液相色谱法，iprmgcl＝异丙基氯化镁，i2＝碘，ipa＝2-丙醇，isp＝离子喷雾正(模式)，isn＝离子喷雾负(模式)，k2co3＝碳酸钾，khco3＝碳酸氢钾，ki＝碘化钾，koh＝氢氧化钾，k3po4＝磷酸三钾，lialh4或lah＝氢化铝锂，lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，lioh＝氢氧化锂，mcpba＝间氯过氧苯甲酸，mgso4＝硫酸镁，min＝分钟，ml＝毫升，
mplc＝中压液相色谱法，ms＝质谱，nbuli＝正丁基锂，nabh3cn＝氰基硼氢化钠，nah＝氢化钠，nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺，nahco3＝碳酸氢钠，nano2＝亚硝酸钠，nabh(oac)3＝三乙酰氧基硼氢化钠，naoh＝氢氧化钠，na2co3＝碳酸钠，na2so4＝硫酸钠，na2s2o3＝硫代硫酸钠，nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺，nbuli＝正丁基锂，net3＝三乙胺(tea)，nh4cl＝氯化铵，nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮，oac＝乙酰氧基，t3p＝丙基膦酸酐，pe＝石油醚，pg＝保护基团，pd-c＝活性炭载钯，pdcl2(dppf)-ch2cl2＝1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物，pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，pd(oac)2＝乙酸钯(ii)，pd(oh)2＝氢氧化钯，pd(pph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)，ptsa＝对甲苯磺酸，r＝任何基团，rp＝反相，rt＝室温，sfc＝超临界流体色谱法，s-phos＝2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二甲氧基联苯，tbai＝碘化四丁基铵，tea＝三乙胺，tfa＝三氟乙酸，thf＝四氢呋喃，tmeda＝n，n，n
′
，n
′‑
四甲基乙二胺，zncl2＝氯化锌，hal＝卤素，制备型tlc＝制备型薄层色谱法
[0317]
实例1
[0318]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]苯磺酰胺
[0319][0320]
将2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯胺(a.1)(100mg，436μmol，当量：1.00)与吡啶(1.5ml)混合，得到黄色溶液。添加2-氯苯-1-磺酰氯(cas：2905-23-9)(113mg，72.8μl，524μmol，当量：1.20)。将反应混合物加热至22℃并搅拌20小时。将粗反应混合物真空浓缩并通过快速柱色谱法纯化，用etoac的庚烷溶液(0-30％)洗脱，得到初始产物，通过制备型hplc进行进一步纯化该初始产物，得到标题化合物(27mg，15％)，为白色固体。ms(esi)：m/z＝402.2[m-h]-。
[0321]
下表的实例2至15使用苯胺和磺酰氯结构单元类似于实例1制备。在一些情况下，将反应加热至50℃，或添加dmap作为催化剂。
[0322]
[0323]
[0324][0325]
[0326]
实例16
[0327]
2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-甲基-苯磺酰胺
[0328][0329]
在-78℃下向2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(70.0mg，0.3mmol)和2-氯-3-甲基苯-1-磺酰氯(cas：1191545-47-7)(103.2mg，0.5mmol)在thf(2ml)中的搅拌溶液中添加lihmds(在thf中为1m)(0.3ml，0.3mmol)，并在相同温度下搅拌1小时。之后，使反应混合物在1小时内达到25℃的温度。通过添加水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经na2so4干燥，并减压蒸发得到粗物质。通过制备型hplc方法纯化粗物质，得到标题化合物2-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3-甲基苯-1-磺酰胺(72.0mg，56％)，为灰白色固体。ms(esi)：m/z＝416.2[m-h]-。
[0330]
下表的实例17至41使用苯胺和磺酰氯结构单元类似于实例16制备。
[0331]
[0332]
[0333]
[0334]
[0335][0336]
实例42
[0337]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]-2-甲基-苯磺酰胺
[0338][0339]
将3-乙炔基苯甲醚(89mg，0.680mmol)、3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺(b.8)(200mg，0.450mmol)、碘化亚铜(9mg，0.050mmol)、pd(dppf)cl2(16.5mg，0.020mmol)和三乙胺(0.09ml，0.680mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液在80℃下搅拌12小时。将混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc(fa)纯化残余物并冻干，得到3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]-2-甲基-苯磺酰胺(130mg，0.290mmol，64.3％收率)，为浅黄色固体。ms(esi+)：m/z＝448.2[m+h]
+
[0340]
下表的实例43至51使用磺酰胺结构单元b.x和以下炔烃结构单元类似于实例42制备。
[0341]
[0342]
[0343][0344]
实例52
[0345]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-甲基-苯磺酰胺
[0346][0347]
在25℃下向3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺(b.8)(100mg，0.230mmol，1当量)在dmf(3ml)和水(0.600ml)中的溶液中添加2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷(1.27ml，0.340mmol)、碘化铜(i)(4.29mg，0.020mmol)、氟化铯(0.02ml，0.680mmol，3当量)和[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(8.25mg，0.010mmol)。将混合物加热至90℃并在n2下搅拌16小时。向反应混合物中添加etoac(6ml)，然后将溶液用盐水(10ml
×
3)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到粗产物，为黑褐色油状物。通过制备型tlc(pe∶etoac＝2∶1)纯化粗产物，得到所需产物，为浅黄色固体(20.9mg，20.9％收率，98.6％纯度)。ms(esi)：m/z＝437.0[m+h]
+
。
[0348]
步骤a)2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷
[0349][0350]
在25℃下向3-氟-5-碘吡啶(1.0g，4.48mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基乙炔(1.27ml，8.97mmol)、碘化铜(i)(85.4mg，0.450mmol)、三乙胺(1.88ml，13.5mmol)和双(三苯基膦基)二氯化钯(ii)(314.77mg，0.450mmol)。将混合物在n2下在25℃下搅拌16小时。向溶液中添加h2o(10ml)，然后用etoac(15ml)萃取，用盐水(15ml
×
2)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到粗产物，为黄色油状物。通过柱色谱法(pe∶etoac＝1∶0至50∶1)纯化粗产物，得到标题化合物(被etoac污染)，为黄色油状物(1.15g，132％收率)，无需进一步纯化即可用于下一步骤。ms(esi)：m/z＝194.2[m+h]
+
[0351]
实例53
[0352]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺
[0353][0354]
在25℃下向3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺(400mg，0.870mmol)和2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷(334mg，1.73mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中添加碘化亚铜(8.25mg，0.040mmol)、pd(dppf)cl2(63.4mg，0.090mmol)和氟化铯(0.1ml，2.6mmol)。将混合物在80℃搅拌15小时。向混合物中添加20ml水，并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，并将级分减压冷冻干燥。得到标题化合物3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺(123mg，0.270mmol，31％收率)，为黄色固体。ms(esi+)：m/z＝455.0[m+h]
+
[0355]
步骤a)1-苄基硫烷基-3-氯-5-氟-2-甲基-苯
[0356][0357]
在n2下，在25℃下向1-溴-3-氯-5-氟-2-甲基-苯(1.33g，5.95mmol)和苄基硫醇(1.48g，11.9mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(272mg，0.300mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(344mg，0.600mmol)和三乙胺(1.24ml，8.93mmol)。然后将混合物在100℃下搅拌15小时。将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(pe∶ea＝10∶1至5∶1)纯化残余物，得到1-苄基硫烷基-3-氯-5-氟-2-甲基-苯(1.4g，5.25mmol，88％收率)，为白色固体。1h nmr(400mhz，chloroform-d)δ7.35(m，5h)，6.91-6.97(m，2h)，4.12(s，2h)，2.36(s，3h)。
[0358]
步骤b)3-氯-5-氟-2-甲基-苯磺酰氯
[0359][0360]
在25℃下向1-苄基硫烷基-3-氯-5-氟-2-甲基-苯(1.0g，3.75mmol)在乙酸(18ml)和水(6ml)中的混合物中添加n-氯代琥珀酰亚胺(2.0g，15.0mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌3小时。向混合物中添加20ml水，并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到粗化合物3-氯-5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(900mg，3.7mmol，98％收率)，为无色油状物，无需任何纯化即可直接使用。
[0361]
步骤c)3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺
[0362][0363]
在-70℃下向2，6-二氟-4-碘苯胺(1.42g，5.55mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(5.55ml，5.55mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1小时，然后添加3-氯-5-氟-2-甲基苯磺酰氯(900mg，3.7mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。向混合物中添加20ml水，并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，并将级分真空浓缩。得到化合物3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺(900mg，1.95mmol，收率53％)，为褐色固体。ms(esi+)：m/z＝483.8[m+na]
+
[0364]
实例54
[0365]
3-氯-n-(2，6-二氟-4-((5-氟吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-2，5-二甲基苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
[0366][0367]
向3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺(20.0mg，0.040mmol)在1，4-二噁烷(1ml)中的溶液中添加na2co3(9.26mg，0.090mmol)、双(三苯基膦基)二氯化钯(ii)(30.7mg，0.040mmol)、2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷(8.45mg，0.040mmol)和cui(8.32mg，0.040mmol)。将混合物加热至90℃并在n2下搅拌3小时。添加2ml h2o，然后用etoac(5ml
×
3)萃取，并将有机物用5ml盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物(69mg)，为黄色油状物，通过制备型hplc tfa纯化该粗产物并冷冻干燥，得到3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸(8.8mg，0.020mmol，35.7％收率)，为白色固体。ms(esi)：m/z＝451.0[m+h]
+
[0368]
步骤a)3-氯-2，5-二甲基苯胺
[0369][0370]
向1-氯-2，5-二甲基-3-硝基-苯(400mg，2.16mmol)在etoac(10ml)中的溶液中添加sncl2*2h2o(972mg，4.31mmol，2当量)，并将混合物在90℃下搅拌3小时。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(用(pe∶ea＝20∶1
→
10∶1
→
5∶1)洗脱)纯化残余物，得到3-氯-2，5-二甲基-苯胺(120mg，0.770mmol，35.8％收率)，为黄色油状物。ms＝156.0，158.1[m+h]
+
[0371]
步骤b)3-氯-2，5-二甲基苯-1-磺酰氯
[0372][0373]
将3-氯-2，5-二甲基-苯胺(80.0mg，0.510mmol，1当量)添加到装有hcl水溶液(0.4ml，4n)的三颈烧瓶中，置于冰浴中，温度控制在约0℃，缓慢滴加1ml nano2(53.2mg，0.770mmol，1.5当量)溶液(在h2o为6.0mol/l)，保持温度低于5℃，搅拌60分钟，得到重氮盐溶液。添加饱和so2的丙酮溶液(2ml)，然后添加cucl(101.79mg，1.03mmol，2当量)，在室温下搅拌60分钟后，用dcm(10ml
×
3)萃取。将合并的有机相用10ml饱和盐水洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩，残余物无需任何纯化即可直接使用，为黄色固体。
[0374]
步骤c)3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘苯基)-2，5-二甲基苯磺酰胺
[0375][0376]
在-70℃下向2，6-二氟-4-碘苯胺(100mg，0.390mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加limhds(0.86ml，0.860mmol，2.2当量)，将混合物在-70℃下搅拌30分钟，添加3-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯(93.8mg，0.390mmol)。将混合物加热至20℃并在n2下搅拌30分钟。lcms显示出所需的ms，通过减压除去溶剂，通过制备型tlc(pe∶etoac＝5∶1)纯化残余物，得到3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-2，5-二甲基-苯磺酰胺(20mg，0.040mmol，11.14％收率)，为黄色油状物。ms＝457.9[m+h]
+
。
[0377]
实例55
[0378]
3-氯-n-(4-((5-氯吡啶-3-基)乙炔基)-2，6-二氟苯基)-2-甲基苯磺酰胺
[0379][0380]
在25℃下向碘化铜(i)(39.8mg，0.210mmol)在acn(10ml)中的溶液中添加三乙胺(0.87ml，6.26mmol)、双(三苯基膦基)二氯化钯(ii)(147mg，0.210mmol)、2-(5-氯-3-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷(100mg，0.480mmol)和碘化铜(i)(39.8mg，0.210mmol)、3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺(实例b.8)(212mg，0.480mmol)。将混合物加热至60℃并在n2下搅拌4小时。向溶液中添加5ml h2o，然后将混合物用5ml etoac萃取三次，然后将合并的有机物用15ml盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥。过滤后，真空浓缩滤液，得到粗产物(169mg)，为黄色油状物，通过制备型hplc(nh3.h2o)纯化该粗产物并冷冻干燥，得到3-氯-n-[4-[2-(5-氯-3-吡啶基)乙炔基]-2，6-二氟-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸(14.2mg，0.030mmol，6.46％收率)，为白色固体。ms(esi)：m/z＝452.9[m+h]
+
[0381]
步骤a)3-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶
[0382][0383]
在25℃下向3-氯-5-碘-吡啶(500mg，2.09mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.59ml，4.18mmol)、碘化铜(i)(39.8mg，0.210mmol)、三乙胺(0.87ml，6.26mmol)和双(三苯基膦基)二氯化钯(ii)(147mg，0.210mmol)。将混合物加热至25℃并在n2下搅拌3小时。向溶液中添加5ml h2o，将溶液用etoac(5ml
×
3)萃取，并将有机物用15ml盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥。过滤后，真空浓缩滤液，得到粗产物(169mg)，为黄色油状物。通过制备型tlc(pe∶ea＝3∶1)纯化粗产物，得到标题化合物2-(5-氯-3-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷(260mg，1.24mmol，59.4％收率)，为无色油状物。ms(esi)：m/z＝293.0，210.1[m+h]
+
。
[0384]
实例56
[0385]
3-氯-n-[2，6-二氟-4-[2-(5-甲基-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-2-甲基-苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸
[0386][0387]
在25℃下向3-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-2-甲基-苯磺酰胺(67.0mg，0.160mmol)在dmf(1ml)和水(0.200ml)中的溶液中添加3-溴-5-甲基吡啶(27.8mg，0.160mmol，1当量)、碘化铜(i)(3.08mg，0.020mmol)、氟化铯(73.8mg，0.490mmol)和[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(5.92mg，0.010mmol)。将混合物加热至90℃并在n2下搅拌16小时。向溶液中添加etoac(3ml)，并将所得溶液用盐水(3ml
×
3)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到粗产物，为黑褐色油状物。通过制备型tlc(pe∶etoac＝1∶1)纯化所有批次的粗产物，然后通过制备型hplc(tfa)纯化，得到所需产物，为白色固体(6.3mg，7.1％收率，99.7％纯度)。ms(esi)：m/z＝433.0[m+h]
+
。
[0388]
步骤a)3-氯-n-[2，6-二氟-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-2-甲基-苯磺酰胺
[0389][0390]
在25℃下向3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺(b.8)(300mg，0.680mmol)在thf(4ml)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.19ml，1.35mmol)、碘化铜(i)(12.9mg，0.070mmol)、三乙胺(0.28ml，2.03mmol)和双(三苯基膦基)二氯化钯(ii)
(47.5mg，0.070mmol)。将混合物在n2下在25℃下搅拌16小时。向溶液中添加h2o(5ml)，然后将所得溶液用etoac(5ml
×
2)萃取，并将合并的有机物用盐水(15ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到粗产物，为黄色油状物。通过制备型tlc(pe∶etoac＝5∶1)纯化粗产物，得到所需产物，为黄色油状物(117mg，39.8％收率)。ms(esi)：m/z＝414.1[m+h]
+
。
[0391]
实例57
[0392]
n-[2，6-二氟-4-[2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3-氟-2-甲基-苯磺酰胺2，2，2-三氟乙酸
[0393][0394]
在25℃下向n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-3-氟-2-甲基-苯磺酰胺(100mg，0.230mmol)在dmf(4ml)和水(0.800ml)中的溶液中添加2-(5-氟-3-吡啶基)乙炔基-三甲基-硅烷(45.25mg，0.230mmol)、碘化铜(i)(4.46mg，0.020mmol)、氟化铯(107mg，0.700mmol)和[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(8.56mg，0.010mmol)。将混合物加热至90℃并在n2下搅拌16小时。向溶液中添加etoac(10ml)，然后用盐水(10ml
×
3)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到粗产物，为黑褐色油状物。通过制备型tlc(pe∶etoac＝2∶1)纯化粗产物，然后通过制备型hplc(tfa)纯化，得到所需产物，为白色固体(26.4mg，26.7％收率，99.7％纯度)。ms(esi)：m/z＝421.0[m+h]
+
[0395]
步骤a)n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-3-氟-2-甲基-苯磺酰胺
[0396][0397]
将2，6-二氟-4-碘苯胺(300.0mg，1.18mmol)在四氢呋喃(3ml)中的混合物冷却至-70℃，滴加lihmds(在thf中为1m)(1.76ml，1.76mmol)，保持温度不高于-60℃，然后搅拌1小时。滴加3-氟-2-甲基-苯磺酰氯(cas：875166-92-0)(589.1mg，2.82mmol，2.4当量)在四氢呋喃(0.500ml)中的溶液，保持内部温度不高于-60℃，然后将其在-70℃下再搅拌4小时。向溶液中添加nh4cl溶液(5ml)，然后用etoac(5ml
×
3)萃取。将有机物用盐水(10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到粗产物，为黑褐色油状物。通过制备型tlc(pe∶etoac＝4∶1)纯化粗产物，得到所需产物，为浅黄色油状物(233.0mg，44.4％收率)。ms(esi)：m/z＝449.9[m+na]
+
。
[0398]
实例58
[0399]
n-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-2-氯-苯磺酰胺
[0400][0401]
将2-氯-n-(2，6-二氟-4-肼基-苯基)苯磺酰胺(50mg，0.150mmol)和2-叔丁基丙二醛(19.2mg，0.150mmol)在1-丁醇(0.5ml)中的溶液在120℃下搅拌12小时。通过制备型hplc纯化反应并冻干，得到n-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-2-氯-苯磺酰胺(2mg，3％收率)，为白色固体。ms(esi+)：m/z＝425.9[m+h]
+
。
[0402]
步骤a)2-氯-n-(2，6-二氟-4-硝基-苯基)苯磺酰胺
[0403][0404]
在-75℃下向2，6-二氟-4-硝基苯胺(1.0g，5.74mmol)在thf(10ml)中的混合物中添加1m lihmds的thf溶液(6.32ml，6.32mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟，然后添加2-氯苯磺酰氯(1.33g，6.32mmol)，将混合物在25℃下连续搅拌11.5小时。将反应用20ml饱和氯化铵溶液猝灭，然后用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml
×
2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(pe∶ea＝100∶1至5∶1)纯化残余物，得到2-氯-n-(2，6-二氟-4-硝基-苯基)苯磺酰胺(1.1g，3.15mmol，55％收率)，为黄色固体。
[0405]
步骤b)n-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)-2-氯-苯磺酰胺
[0406][0407]
向2-氯-n-(2，6-二氟-4-硝基-苯基)苯磺酰胺(1.1g，3.15mmol)、氯化铵(337mg，6.31mmol)在乙醇(10ml)和水(2ml)中的混合物中添加铁粉(352mg，6.31mmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到n-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)-2-氯-苯磺酰胺(1g，3.14mmol，99％收率)，为浅褐色固体。
[0408]
步骤c)2-氯-n-(2，6-二氟-4-肼基-苯基)苯磺酰胺
[0409][0410]
以在氮气氛下加热n-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)-2-氯-苯磺酰胺(500mg，1.57mmol)、37％hcl水溶液(2ml)和水(1ml)的搅拌混合物，以形成完全溶液(约70℃)。然后将溶液冷却至-5℃，并添加亚硝酸钠(130mg，1.88mmol，1.2当量)在水(1ml)中的溶液。将反应混合物在-5℃下搅拌1小时。然后将混合物冷却至-20℃，并添加二氯化锡(ii)二水合物(1.06g，4.71mmol)在37％hcl水溶液(2ml)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将
苯磺酰胺(实例47)(426mg，0.960mmol)在dcm(4.5ml)中的溶液中添加bbr3(0.27ml，2.87mmol)。将溶液在15℃下搅拌4小时。在0℃下向溶液中添加饱和nahco3溶液(4ml)，然后用etoac(4ml
×
3)萃取，并将有机物用盐水(10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到粗产物，为褐色油状物。通过制备型hplc(tfa)纯化粗产物，得到所需产物，为浅褐色固体(99.7mg，23.8％收率，98.7％纯度)。ms(esi)：m/z＝449.0[m+nh4]
+
[0421]
结构单元的合成
[0422]
实例a.1
[0423]
2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯胺
[0424][0425]
向2，6-二氟-4-碘-苯胺(3.0g，11.8mmol)在thf(30ml)中的溶液中添加苯乙炔(2.6ml，23.5mmol)和et3n(3.4ml，23.5mmol)，并用氮气吹扫20分钟。然后添加pd(pph3)2cl2(495.0mg，0.7mmol)和cui(67mg，0.4mmol)，并将溶液再次脱气10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃并浓缩。通过硅胶柱色谱法(30-40％etoac/己烷)纯化所得粗产物，得到2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(2.2g，82％)，为浅黄色固体。ms(esi)：m/z＝230.1[m+h]
+
[0426]
实例a.2
[0427]
2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
[0428][0429]
向2，6-二氟-4-碘苯胺(10.0g，39.22mmol)在thf(150ml)中的溶液中添加3-乙炔基吡啶(12.1g，117mmol)和e
t3
n(10.9ml，78.4mmol)，并用氮气吹扫10分钟。然后添加pd(pph3)2cl2(1.67g，2.35mmol)和cui(0.22g，1.18mmol)，并再次脱气10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌6小时。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化所得粗品，得到2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(9.2g，40.0mmol，96.8％收率)，为黄色固体。ms(esi)：m/z＝230.8[m+h]
+
[0430]
实例a.3
[0431]
2，6-二氟-4-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-苯胺
[0432][0433]
向2，6-二氟-4-碘-苯胺(1.5g，5.9mmol)在thf(30ml)中的溶液中添加3-乙炔基-5-氟-吡啶(2.2g，17.7mmol)和et3n(1.6ml，11.7mmol)，并用氮气吹扫10分钟。然后添加pd(pph3)2cl2(250.0mg，0.35mmol)和cui(34.0mg，0.17mmol)，并再次脱气10分钟。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。tlc监测确认起始物质完全消耗。然后蒸发溶剂，并通过柱色谱法(用20％etoac己烷洗脱)纯化所得粗品，得到2，6-二氟-4-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-苯胺
(1.1g，75％)，为黄色固体。
[0434]
实例b.1
[0435]
2-氯-3-甲氧基苯磺酰氯
[0436][0437]
通过以下方式制备so2/cucl/acoh的溶液：在0℃下将so2气体鼓入acoh(11.0ml)溶液中持续10分钟，然后添加cucl(190.0mg，1.9mmol)，然后在相同的温度下再次鼓入so2气体持续5分钟。在单独的烧瓶中，将nano2(660mg，9.5mmol)在h2o(9.5ml)中的水溶液添加到预冷(0℃)的2-氯-3-甲氧基苯胺(cas：113206-03-4)(1.0g，6.3mmol)在浓hcl(9.5ml)中的溶液中。搅拌1小时后，在0℃下将反应混合物添加到so2/cucl/acoh溶液中，并使其升温至25℃。在该温度下，反应继续2小时。之后添加水并滤出白色沉淀。将白色固体冻干，得到所需产物2-氯-3-甲氧基-苯磺酰氯(1.3g，粗品)，为灰白色固体，无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
[0438]
实例b.2
[0439]
2-甲基-3-(三氟甲基)苯磺酰氯
[0440][0441]
通过以下方式制备so2/cucl/acoh的溶液：在0℃下将so2气体鼓入acoh(11.0ml)溶液中持续10分钟，然后添加cucl(190.0mg，1.9mmol)，然后在相同的温度下再次鼓入so2气体持续5分钟。在单独的烧瓶中，将nano2(660mg，9.5mmol)在h2o(9.5ml)中的水溶液添加到预冷(0℃)的2-氯-3-甲氧基苯胺(cas：113206-03-4)(1.0g，6.3mmol)在浓hcl(9.5ml)中的溶液中。搅拌1小时后，在0℃下将反应混合物添加到so2/cucl/acoh溶液中，并使其升温至25℃。在该温度下，反应继续2小时。之后添加水并滤出白色沉淀。将白色固体冻干，得到所需产物2-氯-3-甲氧基-苯磺酰氯(1.3g，粗品)，为灰白色固体，无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
[0442]
实例b.3
[0443]
2-甲基吡啶-3-磺酰氯
[0444][0445]
在-70℃下向3-溴-2-甲基吡啶(500mg，2.91mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加正丁基锂(1.74ml，4.36mmol)。然后将混合物在-70℃下搅拌1小时，并添加dabco-双(二氧化硫)(1.05g，4.36mmol)。将混合物在-70℃下再搅拌1小时。然后向混合物中添加磺酰氯(1.96g，14.53mmol，5当量)，并使反应混合物缓慢升温至25℃并搅拌2小时。向混合物中添加20ml水，并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到粗化合物2-甲基吡啶-3-磺酰氯(500mg，2.61mmol，90％收率)，为褐色油状物。
[0446]
实例b.4
[0447]
4-甲基吡啶-3-磺酰氯
[0448][0449]
步骤a)3-苄基硫烷基-4-甲基-吡啶
[0450][0451]
在25℃下向苄基硫醇(3.25g，26.16mmol，1.5当量)和3-溴-4-甲基吡啶(3.0g，17.4mmol，1当量)在n，n-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(800mg，0.870mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(1.01g，1.74mmol)和三乙胺(3.65ml，26.16mmol)。然后将混合物在100℃下搅拌15小时。然后向混合物中添加20ml水，并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水(15ml
×
3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(pe/ea＝20/1至5/1)纯化残余物。得到化合物3-苄基硫烷基-4-甲基-吡啶(400mg，1.86mmol，11％收率)，为褐色油状物。ms(esi+)：m/z＝216.1[m+h]
+
[0452]
步骤b)4-甲基吡啶-3-磺酰氯
[0453][0454]
在25℃下向3-苄基硫烷基-4-甲基-吡啶(400mg，1.86mmol)在乙酸(6ml)和水(6ml)中的混合物中添加n-氯代琥珀酰亚胺(992mg，7.43mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌3小时。向混合物中添加20ml水，并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到粗化合物4-甲基吡啶-3-磺酰氯(300mg，1.57mmol，84％收率)，为无色油状物，无需任何纯化即可直接使用。
[0455]
实例b.5
[0456]
3-氯-2-(甲氧基甲基)苯磺酰氯
[0457][0458]
步骤a)(2-溴-6-氯-苯基)甲醇
[0459][0460]
在0℃下向2-溴-6-氯苯甲醛(3.0g，13.67mmol)在甲醇(50ml)中的混合物中缓慢
添加硼氢化钠(776mg，20.5mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用50ml水猝灭，并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物(2-溴-6-氯-苯基)甲醇(2.5g，11.29mmol，82％收率)(为白色固体)无需进一步纯化即可用于下一反应中。
[0461]
步骤b)1-溴-3-氯-2-(甲氧基甲基)苯
[0462][0463]
在0℃下向(2-溴-6-氯-苯基)甲醇(2.5g，11.3mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物中添加氢化钠(677mg，16.9mmol)，并搅拌1小时。然后在0℃下向混合物中添加碘甲烷(1.05ml，16.9mmol)。最后将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用30ml水猝灭，并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(用100％石油醚洗脱)纯化残余物。得到化合物1-溴-3-氯-2-(甲氧基甲基)苯(2.5g，10.6mmol，94％收率)，为无色油状物。1h nmr(400mhz，chloroform-d)δ7.53(d，j＝8.0hz，1h)，7.39(d，j＝8.0hz，1h)，7.14(t，j＝8.0hz，1h)，4.77(s，2h)，3.47(s，3h)
[0464]
步骤c)3-氯-2-(甲氧基甲基)苯磺酰氯
[0465][0466]
在-40℃下向1-溴-3-氯-2-(甲氧基甲基)苯(300mg，1.27mmol)在thf(15ml)中的溶液中添加异丙基氯化镁(1.47ml，1.91mmol，1.5当量)。然后将混合物在-40℃下搅拌1小时，并添加dabco-双(二氧化硫)(459mg，1.91mmol)。将混合物在-40℃下再搅拌1小时。然后向混合物中添加n-氯琥珀酰胺(258mg，1.91mmol)，并使其缓慢升温至25℃并搅拌2小时。将混合物用20ml水猝灭，并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到粗化合物3-氯-2-(甲氧基甲基)苯磺酰氯(200mg，0.780mmol，61％收率)，为无色油状物。
[0467]
实例b.6
[0468]
2-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰氯
[0469][0470]
在-70℃下向1-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯(500mg，1.93mmol)在thf(50ml)中的溶液中添加异丙基氯化镁(2.89ml，2.89mmol)。然后将混合物在-70℃下搅拌1小时，并添加dabco-双(二氧化硫)(695mg，2.89mmol)。将混合物在-70℃下再搅拌1小时。然后向混合物中添加n-氯代琥珀酰亚胺(386mg，2.89mmol)，并使其缓慢升温至25℃并搅拌2小时。将混合物用20ml水猝灭，并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真
空浓缩。得到粗化合物2-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰氯(500mg，1.79mmol，93％收率)，为黄色固体，无需任何进一步纯化。
[0471]
实例b.7
[0472]
苯并[d]噁唑-7-磺酰氯
[0473][0474]
步骤a)7-苄基硫烷基-1，3-苯并噁唑
[0475][0476]
在25℃下向苄基硫醇(1.88g，15.2mmol)和7-溴-1，3-苯并噁唑(2.0g，10.1mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(462mg，0.500mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(584mg，1.01mmol)和三乙胺(2.1lml，15.2mmol)。然后将混合物在100℃下搅拌15小时。向混合物中添加20ml水，并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。合并有机层，用盐水(10ml
×
3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱柱(pe/ea＝50/1至10/1)纯化残余物。得到化合物7-苄基硫烷基-1，3-苯并噁唑(2g，8.29mmol，82％收率)，为红色油状物。
[0477]
步骤b)苯并[d]噁唑-7-磺酰氯
[0478][0479]
在25℃下向7-苄基硫烷基-1，3-苯并噁唑(1.0g，4.14mmol)和乙酸(4ml)在dcm(20ml)中的混合物中添加磺酰二氯(4.0g，29.7mmol，7.15当量)和水(0.8ml)。然后将混合物在25℃下搅拌4小时。向混合物中添加20ml水，并用dcm(20ml
×
3)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗化合物1，3-苯并噁唑-7-磺酰氯(500mg，2.3mmol，55％收率)无需任何纯化即可使用。
[0480]
实例b.8
[0481]
3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺
[0482][0483]
将2，6-二氟-4-碘苯胺(10.0g，39.2mmol)在thf(150ml)中的混合物冷却至-70℃，然后滴加lihmds(47.1ml，在thf中为1m，47.1mmol)，保持温度不高于-60℃，然后搅拌1小时，添加3-氯-2-甲基苯磺酰氯(10.6g，47.1mmol，1.2当量)在thf(50ml)中的溶液。最后将混合物在-65℃下再搅拌4小时。将反应通过饱和nh4cl水溶液(100ml)猝灭，并用etoac
(200ml
×
2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(pe/ea＝100/0至5/1)纯化粗品，得到3-氯-n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-2-甲基-苯磺酰胺(9.6g，21.6mmol，55％收率)，为灰色固体。1h nmr(400mhz，chloroform-d)δ7.88(d，j＝8hz，1h)，7.65(d，j＝8hz，1h)，7.24-7.30(m，3h)，6.37(br，1h)，2.79(s，3h)。
[0484]
实例b.9
[0485]
3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰氯
[0486][0487]
步骤a)1-溴-3-氟-2，5-二甲基-苯
[0488][0489]
在-70℃下向3-溴-5-氟甲苯(5.0g，26.5mmol)在thf(50ml)中的溶液中滴加lda(14.6ml，29.1mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下向混合物中添加碘甲烷(3.75g，26.45mmol)的thf(5ml)溶液。将混合物在25℃下搅拌6小时。将溶液用饱和nh4cl水溶液(30ml)猝灭，然后用etoac(30ml
×
2)萃取，并将有机物用盐水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到粗产物，为黄色油状物。通过柱色谱法(pe∶etoac＝1∶0)纯化粗产物，得到标题化合物，为无色油状物(5.34g，99.4％收率)，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0490]
步骤b)3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰氯
[0491][0492]
在-70℃下向1-溴-3-氟-2，5-二甲基-苯(500mg，2.46mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加正丁基锂溶液(1.48ml，3.69mmol)。将混合物在-70℃下搅拌0.5小时。将二氧化硫(158mg，2.46mmol)通过所得溶液10分钟(内部温度保持在10℃以下)，并使其缓慢升温至25℃并搅拌0.5小时。在10℃下向混合物中添加n-氯代琥珀酰亚胺(394mg，2.95mmol)的dcm(5ml)溶液，然后将溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物用水(1ml)猝灭，并经na2so4干燥。将混合物过滤并用etoac(6ml
×
2)洗涤。真空浓缩有机层，得到粗产物，为浅黄色油状物(564mg，102.9％收率)。粗产物直接用于下一步骤。
[0493]
实例b.10
[0494]
n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰胺
[0495][0496]
将2，6-二氟-4-碘苯胺(300mg，1.18mmol)在四氢呋喃(3ml)中的混合物冷却至-70℃，滴加lihmds(1.41ml，1.41mmol)，保持温度不高于-60℃，然后搅拌0.5小时。滴加3-氟-2，5-二甲基-苯磺酰氯(b.9)(563mg，2.53mmol，2.15当量)在四氢呋喃(1ml)中的溶液，保持内温不高于-60℃，然后将反应混合物在-70℃下再搅拌4小时。向溶液中添加饱和nh4cl水溶液(3ml)，并将所得溶液用etoac(3ml
×
3)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到粗产物，为黄色油状物。通过制备型tlc(pe∶etoac＝4∶1)纯化粗产物，得到所需产物，为黄色固体(100mg，17.2％收率)。ms(esi)：m/z＝459.0[m+nh4]
+
。
[0497]
实例b.11
[0498]
n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-3-氟-2-甲氧基-苯磺酰胺
[0499][0500]
步骤a)3-氟-2-甲氧基-苯磺酰氯
[0501][0502]
在-70℃下向2-溴-6-氟苯甲醚(500.0mg，2.44mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加正丁基锂溶液(在己烷中为2.5m)(1.46ml，3.66mmol，1.5当量)。将混合物在-70℃下搅拌0.5小时。将二氧化硫(156mg，2.44mmol)通过所得溶液10分钟(保持内部温度低于-40℃)，并在25℃下搅拌0.5小时。在25℃下向混合物中添加n-氯代琥珀酰亚胺(391mg，2.93mmol)，然后将溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物用水(1ml)猝灭，并经na2so4干燥。将溶液过滤并用etoac(5ml
×
2)洗涤。真空浓缩有机层，得到粗产物，为黄色固体(555mg，101.3％收率)。粗产物直接用于下一步骤。
[0503]
步骤b)n-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-3-氟-2-甲氧基-苯磺酰胺
[0504][0505]
将2，6-二氟-4-碘苯胺(300mg，1.18mmol)在四氢呋喃(3ml)中的混合物冷却至-70℃，滴加lihmds(在thf中为1m)(1.76ml，1.76mmol)，保持温度不高于-60℃，然后搅拌1小时。滴加3-氟-2-甲氧基-苯磺酰氯(555mg，2.47mmol)在四氢呋喃(0.500ml)中的溶液，保持内温不高于-60℃，然后将其在-70℃下再搅拌4小时。在0℃下向溶液中添加nh4cl水溶液
(3ml)，然后将混合物用etoac(3ml
×
3)萃取，并将有机物用盐水(9ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到粗产物，为黑褐色油状物。通过制备型tlc(pe∶etoac＝4∶1)纯化粗产物，得到所需产物，为浅黄色油状物(196mg，32.2％收率)。ms(esi)：m/z＝444.0[m+h]
+
。
[0506]
2)生物实例
[0507]
2.1)细胞内ca
2+
动员测定(flipr)
[0508]
产生用编码人mglu4受体的cdna稳定转染的单克隆hek-293细胞系。根据标准方案(freshney，2000)在含有高葡萄糖的杜尔贝科改良伊格尔培养基(dulbecco
′
s modified eagle medium)中培养细胞，该培养基补充有lmm谷氨酰胺、10％(体积/体积)热灭活小牛血清、青霉素/链霉素、50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素均来自瑞士巴塞尔的invitrogen)。
[0509]
实验前约24小时，将5
×
104个细胞/孔接种在多聚-d-赖氨酸包被的黑色/透明底96孔板中。在37℃下将细胞用2.5μm fluo-4am的上样缓冲液(1xhbss，20mm hepes)上样1小时，并用上样缓冲液洗涤五次。将细胞转移到functional drug screening system 7000(法国巴黎的hamamatsu)中，在37℃下添加11个半对数系列稀释的测试化合物，并将细胞孵育10-30分钟，在线记录荧光。在该预孵育步骤之后，将激动剂(2s)-2-氨基-4-膦酰基丁酸(l-ap4)以对应于ec80的浓度添加到细胞中，在线记录荧光；为了解释细胞响应的日常变化，在每个实验之前立即通过记录l-ap4的完整剂量-反应曲线来确定l-ap4的ec80。
[0510]
将响应测量为荧光峰值增加减去基础值(即，不添加l-ap4时的荧光)，归一化为用饱和浓度的l-ap4获得的最大刺激效果。使用xlfit(一种曲线拟合程序，使用levenburg marquardt算法迭代绘制数据)用％最大刺激绘制图表。使用的单一位点竞争分析方程是y＝a+((b-a)/(1+((x/c)d)))，其中y是％最大刺激效果，a是最小的y，b是最大的y，c是ic50，x是竞争化合物浓度的log10，d是曲线的斜率(希尔系数)。根据这些曲线计算ic50(由于在实验中添加l-ap4而实现的50％的受体激活被抑制的药物浓度)、希尔系数以及最大响应(以在饱和浓度的l-ap4的情况下获得的最大刺激效果的％表示)(参见图1)。
[0511]
2.2)结果
[0512]
下表显示了用于flipr测定的所有化合物的数据。
[0513]
[0514]
[0515]
[0516]