多臂聚恶唑啉和与其相关的组合物、系统和方法与流程

多臂聚恶唑啉和与其相关的组合物、系统和方法
相关申请的交叉引用
1.本技术要求题为“多臂聚恶唑啉和与其相关的组合物、系统和方法”并且于2019年8月28日提交的美国临时专利号62/892,791的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
2.本发明涉及多臂聚恶唑啉、包含多臂聚恶唑啉的组合物、制作多臂聚恶唑啉的方法和使用多臂聚恶唑啉的方法等。本发明的多臂聚恶唑啉可用于例如各种生物医学应用中。


背景技术：

3.可生物蚀解的可注射水凝胶是一类新出现的具有多种医学用途的材料。
4.作为一个具体示例，一种基于多臂peg基的长期可生物蚀解的可注射水凝胶，这种产物被用于在组织之间创建或维持空间，以便减少脱靶放射治疗的副作用。参见2016年10月27日的imaging technology news(成像技术新闻)“augmenix announces positive three-year spaceoar clinical trial results”。作为另一个具体示例，augmenix已开发出水凝胶，一种主要由水和碘化交联聚乙二醇(peg)组成的可生物蚀解的可注射水凝胶合成水凝胶在ct、锥形束、超声和mr成像下可见并且可用作组织标记物(例如，用于靶向放射治疗)。参见2013年1月28日的businesswire(美国商业资讯)“augmenix获得fda批准销售其traceit
tm
组织标记物”。水凝胶在组织中保持稳定和可见三个月，足以进行放射治疗，之后其会被吸收并从体内清除。
5.生物医学领域持续需要更多的水凝胶，包括可生物蚀解的可注射水凝胶，需要这种水凝胶的前体，制作这种水凝胶和前体的方法，使用这种水凝胶和前体的方法以及形成这种水凝胶的系统等。


技术实现要素：

6.在一些方面，本发明涉及包括核和多个聚恶唑啉链段(或臂)的多臂聚合物，聚恶唑啉链段(或臂)具有共价附接至核的第一端和包括含有反应性端基的部分(moiety，片段，基团)的第二端。
7.在可以与上述方面结合使用的一些实施例中，聚恶唑啉链段包括一种或多种选自恶唑啉和2-烷基-2-恶唑啉的聚合单体。
8.在可以与上述方面结合使用的一些实施例中，多臂聚合物的核可以选自多元醇残基核和杯[n]芳烃核。
[0009]
在能够与上述方面和实施例中的任一个相结合使用的一些实施例中，其中反应性端基是亲电子基。例如，反应性端基可以选自n-羟基琥珀酰亚胺酯、咪唑酯、咪唑羧酸酯和苯并三唑酯等等。
[0010]
在能够与上述方面和实施例中的任一个相结合使用的一些实施例中，反应性端基
可以是亲核基。例如，反应性端基可以是胺基或硫醇基等等。
[0011]
在能够与上述方面和实施例中的任一个相结合使用的一些实施例中，包括反应性端基的部分(moiety，片段，基团)还可以包括可水解酯基团。
[0012]
在能够与上述方面和实施例中的任一个相结合使用的一些实施例中，包括反应性端基的部分可以包括二酯。例如，二酯可以选自丙二酸基二酯、琥珀酸基二酯、戊二酸基二酯和己二酸基二酯。
[0013]
在其他方面，提供了系统，其包括(a)第一组合物，第一组合物包括根据上述方面和实施例中任一个所述的多臂聚合物；以及(b)第二组合物，第二组合物包括多官能化合物，多官能化合物包括与多臂聚合物的反应性端基起反应的官能团。
[0014]
在可以与这些方面结合使用的一些实施例中，多臂聚合物的反应性基团可以选自亲电子基团和亲核基团中的一种，并且多官能化合物的官能团可以选自亲电子基团和亲核基团中的另一种。例如，在某些实施例中，反应性基团可以是亲电子基团，例如n-羟基琥珀酰亚胺酯基团，并且官能团可以是亲核基团，例如胺基或硫醇基。
[0015]
在能够与上述方面和实施例中的任一个相结合使用的一些实施例中，系统还可以包括输送装置。例如，输送装置可以包括第一贮存器，第一贮存器包含第一组合物；以及第二贮存器，第二贮存器包含第二组合物。
[0016]
在其他方面中，本发明提供了(a)根据上述方面和实施例中任一个所述的多臂聚合物和(b)根据上述方面和实施例中任一个所述的多官能化合物的交联反应产物。
[0017]
除了上述之外，本发明的另外的方面和实施例将在审阅下面的详细描述时变得显而易见。
附图说明
[0018]
图1是根据本发明的一个实施例的形成具有杯芳烃核和末端羟基的多臂聚恶唑啉的方法的示意图，该多臂聚恶唑啉随后被转换成用反应性琥珀酰亚胺戊二酸酯基团封端的多臂聚恶唑啉。
[0019]
图2是根据本发明的一个实施例的形成具有多元醇残基核和末端磺酸酯基团的多臂聚恶唑啉的方法的示意图，该多臂聚恶唑啉随后被转换成用反应性琥珀酰亚胺戊二酸酯基团封端的多臂聚恶唑啉。
[0020]
图3是根据本发明的一个实施例的制作反应性多臂聚恶唑啉的方法的示意图。
[0021]
图4是根据本发明的一个实施例的用多官能交联剂使反应性多臂聚恶唑啉交联的方法的示意图。
具体实施方式
[0022]
在本发明的各个方面，提供了多官能引发剂分子，其包括核和附接到该核的多个恶唑啉聚合基团。
[0023]
在各种实施例中，可以提供多官能引发剂分子，其包括杯芳烃核，例如，杯[n]芳烃核(calix[n]arene core)，其中n的范围是4-12，以及其他可能性，包括4-烷基杯[n]芳烃核，诸如4-叔丁基杯[n]芳烃核，其被衍生化为具有多个附接至核的恶唑啉聚合基团。例如，恶唑啉聚合基团可以包括多个卤代烷基，例如多个1-溴烷基，诸如多个ω-溴-c
4-c
18-烷基，
其可以通过合适的键，诸如酯或醚键附接到杯[n]芳烃核。在图1所示的特别的示例中，提供了多官能引发剂分子，其包括被八个ω-溴-c
10-烷基取代的4-叔丁基杯[8]芳烃核。
[0024]
在各种实施例中，多官能引发剂分子可以通过用多个恶唑啉聚合基团对多元醇进行衍生化来提供，所述多个恶唑啉聚合基团为，例如，多个磺酸酯，诸如甲苯磺酸酯(例如，通过甲苯磺酰氯与多元醇的反应形成)、烷基磺酸酯，诸如甲磺酸酯、或烷基磺酸酯衍生物，诸如三氟甲磺酸酯(例如，通过烷基磺酰氯或烷基磺酰氯衍生物与多元醇反应形成)。
[0025]
用于形成烷氧基胺分子的示范性多元醇包括，例如，直链、支链和环状脂肪族多元醇，包括直链、支链和环状多羟基烷烃；直链、支链和环状多羟基醚和多羟基聚醚；直链、支链和环状多羟基烷基醚和多羟基烷基聚醚；直链、支链和环状糖和糖醇，诸如甘油、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、白雀木醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、赤藓糖醇、阿多糖醇、半乳糖醇、岩藻糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、甘露糖、吡喃糖、阿卓糖、塔罗糖、塔格糖、吡喃糖苷、蔗糖、乳糖或麦芽糖；直链、支链和环状糖和糖醇，包括上述糖和糖醇，的低聚物(在本文中被定义为二至十个单元，包括二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体或十聚体)和聚合物(在本文中被定义为十一或更多的单元)、淀粉、直链淀粉、糊精、环糊精；多羟基冠醚或多羟基烷基冠醚；和芳香族多元醇，包括1,1,1-三(4
’‑
羟基苯基)烷烃，诸如1,1,1-三(4-羟基苯基)乙烷和2,6-双(羟基烷基)甲酚等。在某些优选的实施例中，多元醇是糖醇，诸如甘油、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇或赤藓糖醇的低聚物。一般而言，可以选择包含至少两个羟基，例如在某些实施例中在3和12之间的羟基的多元醇。
[0026]
参考图2的第一步，可通过多元醇(具体地说，三季戊四醇)与磺酰氯反应制备聚磺酸酯，尤其是具有多元醇残核，具体地说是三季戊四醇残核的聚甲苯磺酸酯，具体地，对甲苯磺酰氯形成包含核和多个恶唑啉聚合基团的多官能引发剂分子。
[0027]
然后，可以经由选自恶唑啉和2-恶唑啉的一种或多种恶唑啉单体，包括2-烷基-2-恶唑啉，诸如2-甲基-2-恶唑啉、2-乙基-2-恶唑啉、2-丙基-2-恶唑啉或2-丁基-2-恶唑啉等的开环聚合来将上述和其他多官能引发剂分子用于形成多臂(例如，具有2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个臂)聚恶唑啉，包括多臂聚(2-恶唑啉)，例如多臂聚(2-烷基-2-恶唑啉)。
[0028]
使用上述和其他技术，可以形成多臂聚恶唑啉，其包括核(例如，多元醇残基核或杯[n]芳烃核)和多个聚恶唑啉链段，其各自具有第一端和第二端，并且各自由至少一种类型的恶唑啉单体的聚合形成，其中第一端链接至核，并且第二端包括羟基。例如，如从图1看出的，卤代烷基取代的杯[8]芳烃可以用于引发恶唑啉单体具体地2-甲基-2-恶唑啉的聚合，以形成具有八个羟基封端的聚(2-甲基-2-恶唑啉)臂的杯[8]芳烃核。还请参见ten’kovtsev,a.v.,trofimov,a.e.,shcherbinskaya,l.i.,thermoresponsive star-shaped poly(2-isopropyl-2-oxazolines)based on octa-tert-butylcalix[8]arene.polym sci ser b+2012,54(3-4),142-148。作为另一个示例，如从图2看出的，多元醇的聚磺酸酯，具体地三季戊四醇的甲苯磺酸酯可以用于引发恶唑啉单体，具体地2-甲基-2-恶唑啉的聚合，以形成具有八个羟基封端的聚(2-甲基-2-恶唑啉)臂的杯[8]芳烃核。还请参见ten’kovtsev,a.v.,trofimov,a.e.,shcherbinskaya,l.i.,thermoresponsive star-shaped poly(2-isopropyl-2-oxazolines)based on octa-tert-butylcalix[8]arene.polym sci ser b+2012,54(3-4),142-148.。
[0029]
上述和其他多臂聚恶唑啉的形成在图3中示意性地示出，其中多官能分子110(例如，多元醇、杯[n]芳烃或具有促进活性阳离子聚合的多个官能团的任何其他分子)用于形成具有多个聚合基团120的多官能引发剂分子(例如，包括多个卤代烷基或多个磺酸酯基团的引发剂分子)。随后，恶唑啉单体125的聚合从多官能引发剂分子进行以形成多臂聚恶唑啉，其包括核110(例如，多元醇残基、杯[n]芳烃核等)和多个从其延伸的聚恶唑啉链段130，该聚恶唑啉链段各自具有第一端和第二端，其中第一端链接至核110。在所示的实施例中，每个聚恶唑啉链段130的第二端包括羟基120(例如烷氧基胺基)。
[0030]
在各种实施例中，可以形成反应性多臂聚恶唑啉，其包括核(例如，多元醇残基或杯[n]芳烃核等)和多个聚恶唑啉链段，多个链段各自具有第一端和第二端，并且各自由至少一种类型的恶唑啉单体形成，其中第一端链接至核，并且第二端包括反应性基团。例如，如图3示意性所示，可以在每个聚恶唑啉链段130的第二端提供包括反应性基团140的部分(片段)。在某些实施例中，该部分还包括位于反应性基团140和聚恶唑啉链段之间的可水解酯基团。
[0031]
反应性多臂聚恶唑啉的反应性基团可以是例如亲电子基团或亲核基团。在某些实施例中，反应性多臂聚恶唑啉的反应性基团可以是选自咪唑酯、咪唑羧酸盐、苯并三唑酯和酰亚胺酯，包括n-羟基琥珀酰亚胺酯等的亲电子基团。在某些实施例中，反应性多臂聚恶唑啉的反应性基团可以是选自胺基和硫醇基等的亲核基团。
[0032]
在具体实施例中，反应性多臂聚恶唑啉可以通过使(a)聚恶唑啉，其包括核(例如，多元醇残基或杯[n]芳烃核等)和多个由至少一种类型的恶唑啉单体形成的聚恶唑啉链段，其各自具有第一端和第二端，其中第一端链接至核并且第二端包括羟基，与(b)环酸酐(例如，戌二酸酐、琥珀酸酐、丙二酸酐等)起反应以形成呈包括核和多个聚恶唑啉链段的聚恶唑啉形式的反应产物(c)而形成，其中聚恶唑啉链段的第一端链接至核，并且第二端包括含有羧酸基团和位于羧酸基团和聚恶唑啉链段之间的可水解酯基团的部分。随后，反应产物(c)可以用偶联剂(例如，碳二亚胺偶联剂，诸如n，n
’‑
二环己基碳二亚胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edc)、n-羟基苯并三唑(hobt)、bop试剂和/或另一种偶联剂)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)处理以产生包括琥珀酰亚胺端基的多臂聚恶唑啉，特别地包括核和多个聚恶唑啉链段的聚恶唑啉，其中聚恶唑啉链段的第一端联接至核，并且第二端包括含有可水解酯基团和琥珀酰亚胺酯基团的部分。
[0033]
如上所述形成的反应性多臂聚恶唑啉可以是水溶性的。此外，如上所述形成的反应性多臂聚恶唑啉可以在体内或在体外用合适的交联剂交联，以形成交联的水凝胶。
[0034]
在某些实施例中，反应性多臂聚恶唑啉可以用具有与多臂聚恶唑啉的反应性基团有反应性的官能团的多官能化合物交联。例如，在一些实施例中，反应性多臂聚恶唑啉的反应性基团是亲核基团并且多官能化合物基团的官能团是亲电子基团。在一些实施例中，反应性多臂聚恶唑啉的反应性基团是亲电子基团，并且多官能化合物基团的官能团是亲核基团。
[0035]
例如，多官能化合物的官能团可以是选自咪唑酯、咪唑羧酸盐、苯并三唑酯和酰亚胺酯，包括n-羟基琥珀酰亚胺酯的亲电子基团。作为另一个示例，多官能化合物的官能团可以是选自胺基和/或硫醇基的亲核基团。
[0036]
在一些实施例中，反应性多臂聚恶唑啉的反应性基团和多官能化合物的官能团经
由酰胺偶联反应彼此反应。
[0037]
在各个方面，本发明涉及一种可交联系统，其包括：(a)第一流体组合物，其包括如上所述的反应性多臂聚恶唑啉，其包括核(例如，多元醇残基或杯[n]芳烃核等)以及多个聚恶唑啉链段，其各自具有第一端和第二端，并且各自由至少一种类型的恶唑啉单体形成，其中第一端链接至核，并且第二端包括反应性基团及，任选地，位于反应性基团和聚恶唑啉链段之间的可水解酯基，以及(b)第二流体组合物，其包括如上所述的多官能化合物，其具有与上述反应性端基起反应的官能团。在一些实施例中，反应性多臂聚恶唑啉的反应性基团是亲电子基团，而多官能化合物基团的官能团是亲核基团。在一些实施例中，反应性多臂聚恶唑啉的反应性基团和多官能化合物的官能团经由酰胺偶联反应彼此反应。
[0038]
除了反应性多臂聚恶唑啉之外，第一流体组合物还可以包括，例如，治疗剂和/或造影剂等。除了多官能化合物之外，第二流体组合物还可以包括，例如，治疗剂和/或造影剂等。
[0039]
在各种实施例中，该系统将包括一个或多个用于将第一和第二流体组合物输送至受试者的输送装置。例如，该系统可以包括输送装置，其包括包含第一流体组合物的第一贮存器和包含第二流体组合物的第二贮存器。在操作期间，第一和第二流体组合物从第一和第二贮存器进行分配，于是第一和第二流体组合物相互作用并且彼此交联以形成水凝胶。
[0040]
在具体实施例中，该系统可以包括输送装置，其包括双筒注射器，双筒注射器包括具有第一筒出口的第一筒，具有第二筒出口的第二筒，可在第一筒中移动的第一柱塞和可在第二筒中移动的第二柱塞，第一筒包含第一流体组合物，并且第二筒包含第二流体组合物。在一些实施例中，装置还可以包括混合部，混合部具有与第一筒出口流体连通的第一混合部入口、与第二筒出口流体连通的第二混合部入口、以及混合部出口。
[0041]
在一些实施例中，该装置还可以包括插管或导管，其被配置为从第一和第二筒接收第一和第二流体组合物。例如，插管或导管可以被配置为通过将插管或导管附接(例如，经由合适的流体连接器，诸如鲁尔接头)到混合部的出口而形成与混合部出口的流体连接。
[0042]
作为另一个示例，导管可以是多腔导管，其包括第一腔和第二腔，第一腔的近端被配置为形成与第一筒出口的流体连接，并且第二腔的近端被配置为形成与第二筒出口的流体连接。在一些实施例中，多腔导管可以包括混合部，其具有与第一腔的远端流体连通的第一混合部入口、与第二腔的远端流体连通的第二混合部入口、以及混合段出口。
[0043]
在操作期间，当第一和第二柱塞被压下时，第一和第二流体组合物从第一和第二筒进行分配，于是第一和第二流体组合物相互作用并且交联以形成水凝胶，其被施用到受试者的组织上或组织中。
[0044]
例如，第一和第二流体组合物可以从第一和第二筒经由第一和第二混合部入口进入混合部，于是第一和第二流体组合物混合以形成混合物，该混合物经由混合部出口离开混合部。在一些实施例中，插管或导管被附接到混合部出口，从而允许将混合物经过插管或导管之后施用至受试者。
[0045]
作为另一个示例，第一流体组合物可以从第一筒出口进入多腔导管的第一腔，并且第二流体组合物可以从第二筒出口进入多腔导管的第二腔。在一些实施例中，第一和第二流体组合物可以分别经由第一和第二混合部入口从第一和第二腔进入在多腔导管的远端处的混合部，于是第一和第二流体组合物在混合部中混合以形成混合物，该混合物经由
混合部出口离开混合部。
[0046]
在另外的方面，本发明涉及以下物质的交联产物：(a)如上所述的反应性多臂聚恶唑啉，其包括核(例如，多元醇残基或杯[n]芳烃核等)以及多个聚恶唑啉链段，其各自具有第一端和第二端，并且各自由至少一种类型的恶唑啉单体形成，其中第一端链接至核，并且第二端包括具有反应性基团的部分，和，任选地，位于反应性基团和聚恶唑啉链段之间的可水解基团，以及(b)包括与上述反应性端基起反应的官能团的多官能化合物。这种交联产物可以在体内形成(例如，使用如上所述的输送装置)或这种交联产物可以在体外形成并且随后被施用至受试者。
[0047]
在各种实施例中，多官能化合物的官能团与反应性多臂聚合物的反应性端基的反应产物包含酰胺键。
[0048]
在某些有益的实施例中，用于上述系统的第一流体组合物并用于形成上述交联产物的反应性多臂聚恶唑啉的反应性基团可以选自咪唑基酯、苯并三唑酯、酰亚胺酯(包括n-羟基琥珀酰亚胺酯)和咪唑基酯、苯并三唑酯等。
[0049]
在某些有益的实施例中，用于上述系统的第二流体组合物并用于形成上述交联产物的多官能化合物可以是多胺。一般而言，适用于本发明的多胺包括例如，小分子多胺(例如，包含至少两个胺基，例如，在某些实施例中，3至20个胺基或更多)、具有胺侧基的梳形聚合物以及具有胺端基的支链聚合物，包括具有胺端基的树枝状聚合物。
[0050]
可以用作多官能化合物的多官能胺的具体示例包括：三赖氨酸、亚乙基三胺、二亚乙基三胺、六亚甲基三胺、二(七亚甲基)三胺、二(三亚甲基)三胺、双(六亚甲基)三胺、三亚乙基四胺、三亚丙基四胺、四亚乙基五胺、六亚甲基七胺、五亚乙基六胺、二甲基辛胺、二甲基癸胺和可从huntsman corporation购得的jeffamine聚醚胺等。多官能胺另外的特别示例包括多肽，包括聚(l-赖氨酸)、壳聚糖和聚(烯丙基胺)等。
[0051]
如图4示意性所示，如上所述的反应性多臂聚恶唑啉210(例如，包括核，诸如多元醇残基或杯[n]芳烃核，和多个聚恶唑啉链段，每个聚恶唑啉链段以琥珀酰亚胺基封端)与包括能与多臂聚恶唑啉210的反应性基团起反应的官能团的多官能化合物220交联以形成交联产物230。
[0052]
包括如本文所述的多臂聚恶唑啉的组合物，以及包括本文所述的交联聚恶唑啉的组合物(即，本文所述的多臂聚恶唑啉与如本文所述的多官能化合物的交联产物)可以用于各种生物医学应用，包括医疗装置、植入物和药物组合物中。
[0053]
在各种实施例中，可以形成组合物，其包括本文所述的多臂聚恶唑啉以及一种或多种附加剂。在各种实施例中，可以形成组合物，其包括本文所述的交联聚恶唑啉以及一种或多种附加剂。
[0054]
这种附加剂的示例包括治疗剂和成像剂等。
[0055]
成像剂的示例包括(a)荧光染料，诸如荧光素、吲哚菁绿或荧光蛋白(例如，绿色、蓝色、青色荧光蛋白)，(b)用于与磁共振成像(mri)结合使用的造影剂，包括包含形成顺磁性离子的元素，诸如gd(iii)、mn(ii)、fe(iii)和含有其的化合物，诸如与二亚乙基三胺五乙酸螯合的钆离子的造影剂，(c)与超声成像结合使用的造影剂，包括有机和无机回声颗粒(即，导致反射超声能量增加的颗粒)或有机和无机回声透亮颗粒(即，导致反射超声能量降低的颗粒)，(d)与x射线透视结合使用的造影剂，包括金属和金属化合物(例如，金属盐、金
属氧化物等)，例如钡化合物、铋化合物和钨等，以及碘化化合物等，(e)放射性造影剂，诸如基于临床重要同位素99mtc的那些，以及其他伽马发射体，诸如
123
i、
125
i、
131
i、
111
in、
57
co、
153
sm、
133
xe、
51
cr、
81m
kr、
201
tl、
67
ga和
75
se等，(f)正电子发射体，诸如
18
f、
11
c、
13
n、
15
o和
68
ga等，可以用于产生官能化的放射性示踪剂涂层，以及(g)与近红外(nir)成像结合使用的的造影剂，其可以被选择用于将近红外荧光赋予本发明的涂层，从而允许深层组织成像和装置标记，例如，nir-敏感的纳米颗粒，诸如金纳米壳、碳纳米管(例如，用羟基或羧基衍生化的纳米管，例如，部分氧化的碳纳米管)、含染料的纳米颗粒，诸如掺杂染料的纳米纤维和包封染料的纳米颗粒，以及半导体量子点等。nir敏感染料包括花青染料、方酸菁、酞菁、卟啉衍生物和硼二吡咯甲烷(bodipy)类似物等。
[0056]
根据本发明的组合物包括用于医疗应用的润滑组合物、用于治疗剂释放的组合物(例如，通过在交联聚恶唑啉的基质中包括一种或多种治疗剂，通过使用交联聚恶唑啉包封一种或多种治疗剂等)、可以在体外或体内形成的植入物(例如，用作组织标记物的组合物、用作间隔物以减少脱靶放射疗法的副作用的组合物等)。