生物过程系统的制作方法

1.本发明涉及一种生物过程系统。


背景技术：

2.生物过程系统通常包括多个入口、出口、泵、阀门、传感器和到所连接的生物处理装置的流连接，比方说例如分离单元，比方说例如色谱柱或过滤单元。系统中用于流体连接的管道通常焊接到不同的部件上。系统常常很大，并且需要放置在洁净室里。此外，它们需要能够消毒和检修。管道和部件之间的连接管和焊缝可能会降低卫生效率，并增加系统中的滞留体积(hold up volume)。


技术实现要素：

3.本发明的目的是提供一种改进的生物过程系统。
4.本发明的另一个目的是提供一种占地面积小的有效的生物过程系统。
5.这例如通过根据权利要求1的生物过程系统而被解决。
6.根据本发明的一个方面，提供了一种生物过程系统，其包括流动路径，流动路径包括：多个入口；至少一个生物处理装置入口连接和至少一个生物处理装置出口连接；多个出口；以及包括在生物过程系统中的至少一些活动部件(active component)的流动路径部分；以及所述活动部件的活动零件，其中生物过程系统的流动路径在生物过程系统内中心地定位且沿竖直方向，由此活动零件位于流动路径周围，可从生物过程系统外部接近，并且每个活动零件都与活动部件的对应流动路径部分连接。
7.由此，通过在生物过程系统内中心地并沿竖直方向提供流动路径，系统的占地面积可以保持较小，并且系统中的空气的净化将被改善。此外，通过在流动部分周围中心地提供流动路径和活动部件的活动零件，可以很容易地从生物过程系统外部接近活动零件。由此方便了检修。
8.在本发明的一个实施例中，流动路径以多个节段或以一个节段进行3d打印。
9.在本发明的一个实施例中，流动路径至少在一些程度上是自支撑的。
10.在本发明的一个实施例中，流动路径是3d打印的，具有适于使得流动路径至少在一些程度上是自支撑的厚度，对于流动路径的不同部分，该厚度可以不同，和/或其中流动路径是与额外的外部支撑结构一起3d打印的。
11.在本发明的一个实施例中，所述活动部件包括多个阀门，并且还可能包括一个或多个泵和一个或多个传感部件。
12.在本发明的一个实施例中，所述流动路径由耐腐蚀金属进行3d打印。
13.在本发明的一个实施例中，生物过程系统还包括支撑结构，该支撑结构是设置在流动路径内的中心脊或部分围绕流动路径的框架，并且其包括用户界面和管连接。
附图说明
14.图1a是根据本发明的一个实施例的生物过程系统的第一侧的视图。
15.图1b是从第二侧的视图，该第二侧与如图1a中所示的同一生物过程系统的第一侧相对。
16.图1c是如图1a中所示的同一生物过程系统的第一侧的透视图。
17.图1d是如图1a中所示的同一生物过程系统的第二侧的透视图。
18.图2a和2b是根据本发明的一个实施例的生物过程系统的第一侧的两个不同的透视图。
19.图2c和2d是第二侧的两个不同的透视图，该第二侧与如图2a和2b中所示的同一生物过程系统的第一侧相对。
20.图3a和3b是根据本发明的一个实施例的生物过程系统的两个不同的透视图。
21.图4a-4d以透视图显示了如图1a-1d中所示的生物过程系统的流体路径的两个独立部分。
22.图5是根据本发明的另一个实施例的生物过程系统的透视图。
具体实施方式
23.根据本发明的一个实施例的生物过程系统1在图1a-1d中示出。图1a是从第一侧的视图，图1b是从第二侧的视图，第二侧与第一侧相对，且图1c和1d是透视图。生物过程系统1包括流动路径3和多个活动部件5a、5b、5c、5d、5e。所述活动部件包括多个阀门5a、5c、5d，并且可能还包括至少一个泵5a和多个传感部件5e。每个活动部件都包括流动路径部分5a’、5b’、5c’、5d’、5e’和活动零件5a”、5b”、5c”、5d”、5e”。活动零件可以是泵的驱动器5a”、阀门的致动零件5b”、5c”、5d”或传感器的传感零件5e”。生物过程系统1也可以包括将在下文描述的其他部件。
24.流动路径3包括多个入口7、至少一个生物处理装置入口连接9a、至少一个生物处理装置出口连接9b和多个出口11。流动路径3还包括活动部件5a、5b、5c、5d、5e的流动路径部分5a'，5b'，5c'，5d'，5e'。
25.在本发明的此实施例中，每个入口7设置一个入口阀5b，且每个出口11设置一个出口阀5d。此外，每个生物处理装置入口和出口连接9a、9b都设有生物处理装置阀门5c。
26.根据此实施例的生物过程系统1中设置的其他部件是过滤器21和气泡收集器23。还提供阀门25用于控制所述过滤器21和所述气泡收集器23。然而，并非所有实施例中这些部件和阀门都是必需的。此外，在此实施例中提供了一些流量计26和传感器27，它们可能并不总是必需的，和/或可能在系统中不同地定位。生物处理装置，比方说例如分离或流体处理装置，比方说例如色谱柱、过滤器或病毒灭活室（反应器），可以连接到生物处理装置入口和出口连接9a、9b，并且是根据本发明的生物过程系统1的一部分，或者是单独的部分。
27.根据本发明，生物过程系统1的流动路径3基本上中心地定位在生物过程系统1内，并沿基本上竖直朝向。此外，活动零件5a”、5b”、5c”、5d”、5e”基本上位于流动路径3周围，可从生物过程系统外部接近，并且每个活动零件都与活动部件5a、5b、5c、5d、5e的对应流动路径部分5a’、5b’、5c’、5d’、5e’连接。由于流动路径3的中心和竖直定位，活动部件5a、5b、5c、5d、5e可以从生物过程系统1的外部方便地接近以进行检修。此外，流动路径3的入口7设置
在生物过程系统1的底部，而出口11设置在生物过程系统的顶部。因此，且由于流动路径3的竖直朝向，在生物过程系统1中可以保持向上流动，这将改善来自系统的空气的净化。
28.根据本发明，流动路径3至少部分地3d打印。整个流动路径3可以3d打印成一个部分，或者其可以打印成多个节段。用于3d打印流动路径3的材料可以是耐腐蚀金属，例如不锈钢，或具有高耐化学性的聚合物，比方说例如聚丙烯或聚醚醚酮。由于流动路径3的3d打印，流动路径可以比现有技术系统中制造得紧凑得多。可以避免不同部件之间的焊缝和tc连接，这将既节省空间，还改善消毒。此外，连接管可以打印为具有任何程度的弯曲，这将允许部件彼此放置得更近。此外，3d打印的部件可以比用其他生产方法制造得更小且更紧凑。因此，根据本发明的3d打印的流动路径3可以比任何现有技术系统中的流动路径制造得更紧凑得多。部件将被提供得更近，从而使生物过程系统中的部件密度更高。此外，通过在生物过程系统1中提供中心和竖直的流动路径3，可以保持较小的占地面积。
29.例如，在各种实施例中，生物过程系统的流动路径3使用较少的单个3d打印部件有效地替代了许多传统零件（连接器、夹具、密封件、螺纹、焊缝等）。因此，零件的3d打印有助于使得能够减少所用连接器的数量，并且还提供了提供紧凑系统的进一步优点，该系统既易于组装和维护，并且其也降低了组装过程中污染物无意中进入生物过程系统的机会。因此，传统零件与提供流动路径3所需的连接器数量相比的替代率较低。例如，在各种实施例中，十个零件可以有效地组合成一个，并且只需要两个连接器就可以放置到生物过程系统中。因此，本发明的实施例可以提供》2:1、》3:1、》5:1、》10:1等的零件替代率。
30.由于生物过程系统1的创造性设计，与现有技术系统相比，生物过程系统将更小，并提供较低的滞留体积，这对于提高生物制药行业中的处理效率是一大优势。较小的滞留体积减少了处理所需的缓冲物和溶液的消耗和体积。典型地，生物过程包括更多的过程循环，每个循环向分离或流体处理装置应用一系列不同的流体，以实现处理步骤的目标。这些流体经由生物过程系统的不同入口提供，备选地，流体和/或流体性质可能已经在上游处理步骤和/或连接到生物过程系统1的一个或多个入口的系统中改变。这些流体的转换意味着流体和流体体积的浪费，因为转换效率与生物过程系统和部件的滞留体积直接相关。利用根据本发明的生物过程系统，滞留体积大幅降低，且从而提高了分离质量和处理效率，并降低了处理成本。由于较大的滞留体积通常会对用色谱装置可获得的分离分辨率产生不利影响，因此通过较小的滞留体积可提高分离质量。因此，通过较小的滞留体积的较高的分离质量提高了色谱中的纯度和产量。提高的纯度和产量又导致提高的工艺、设备、制造设施和操作的效率。减少的滞留体积也减少了处理和泵送流体所需的时间以及待处理的液体体积，从而也提高了处理效率。因此，根据本发明的系统提供了更高的分离和处理质量和/或更高的处理效率，从而最终提供了提供给患者的更低的药物和治疗成本。
31.例如，已知各种常规生物过程系统具有5l至1000l的容量，其具有20cm
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21cm至1.6m
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1.5m变化的占地面积。然而，本发明的各种实施例可用于使得能够减少生物过程系统的占地面积，例如少至少30%（例如，50%或甚至70%或更多）。因此，本发明的实施例对于具有从5l到1000l容量的生物过程系统可具有从约17cm
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17cm（约0.03m2）到1.3m
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1.3m（约1.7m2）变化的占地面积（减少30%）；对于具有从5l到1000l容量的生物过程系统，从约14cm
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14cm（约0.02m2）到1.1米
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1.1米（约1.2m2）变化的占地面积（减少50%）；或者，对于具有从5l到1000l容量的生物过程系统，从约11cm
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11cm（约0.01m2）到85cm
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85cm（约0.8m2）变化
的占地面积（减少70%）。
32.因此，本发明的实施例可以为工作台系统和更大的基于洁净室的系统提供占地面积更小的生物过程系统。例如，可以将占地面积从用于系统的2.1 m
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1.3 m和用于泵车的1.1 m
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0.61 m减少到用于系统的1.1 m
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1.1 m，或者甚至对于系统和泵车两者一起减少。这种尺寸更小且占地面积更小的系统也更容易移动，更适合通过更小的门等，并且更容易集成到更小的洁净室模块中。根据本发明的生物处理系统所提供的减少的滞留体积和减少的占地面积的另一个优点是，与现有技术的生物处理系统相比，需要更少的洁净室空间。因此，由于洁净室空间昂贵，可以实现降低的药品/产品制造成本。
33.减少的占地面积和滞留体积的另一个优点是，根据本发明的生物过程系统将多单元操作和系统的集成和连接改善成了完整的处理序列和制造装置。尽管迄今为止所述的生物处理系统代表单个单元操作，例如分离或流体处理系统，但此系统通常与单元操作上游和下游的其他设备相连。在独立单元操作和处理装置中，典型地与原料药的批处理相关，可连接入口和出口罐以供应和接收流体。如已描述的那样，根据本发明的生物处理系统提供了减少的滞留体积、占地面积和处理空间的上述优点。在另一个实施例中，根据本发明的生物过程系统可以是连接和/或连续过程装置的一部分，其中至少两个单元操作和/或生物处理系统（通常为用于不同处理操作的装置）相互连接，以提高整体过程效率，减少处理时间，减少占地面积和/或提供或多或少连续制造装置和产品处理，其消除了否则在连续和分离的批处理装置中运行过程时需要的中间储液罐，后者对应于通过一系列隔离和受限的单元操作来移动产品（原料药），其甚至可能在不同的设施和/或洁净室中实际运行。因此，根据本发明的生物处理系统在批处理、连接和（半）连续处理装置中提高了过程效率并减少了占地面积。
34.在本发明的另一个实施例中，生物处理系统被划分为流体处理部分和控制系统部分，其中控制系统部分可位于流体处理系统的面积和处理占地面积之外，位于包括流体处理系统的洁净室的占地面积之外。在一个示例中，系统控制部分（例如包括电气、气动或电子装置，比方说传感器变送器、泵驱动控制器、阀门控制器、总线系统、控制计算机、处理器（plc）等）可与流体流动路径分开定位，或位于相同洁净室内的单独机柜中，从而不会妨碍流体处理装置的占地面积，或位于洁净室外的相邻典型地非机密房间中。可能设置在流体处理部分和控制系统部分之间的壁可以包括用于连接流体处理部分和控制系统部分的电缆和连接器。系统的某些部分也可能位于云中，即计算装置，以实现处理系统和过程的控制和分析。
35.提供低滞留体积的根据本发明的生物处理系统的另一个优点是，可以以更高的效率和更少的所需流体体积执行所需的清洁程序。为了清洁，典型地使用苛性和侵蚀性清洁溶液，比方说腐蚀剂或氧化剂。这些流体在生产和处置过程中都很昂贵，并且需要在清洁操作后进行大量清洗。根据本发明的系统所需的减少的流体体积将因此在需要更少的能源和自然资源（比方说水）的消耗方面减少成本和环境足迹。需要指出的是，生物处理所需的水需要通过反渗透或蒸馏进行预处理，且因此需要付出很大的努力和能耗才能获得用于生物处理中使用所需的wfi(注射用水)质量。
36.除了其低滞留体积之外，根据本发明的生物处理系统还提高了消毒效率。这是通过紧凑的设计实现的，该设计具有较低的滞留体积，需要较低的消毒液量。此外，这是通过
系统设计及其流体路径的竖直布置来实现的，从而避免流体路径中截留的空气，否则需要用额外的流体体积将其冲洗出来。部件中的截留空气可能会限制清洁液接近流体流动路径的所有内表面，并从而降低清洁效率。例如，在更换或重新连接容器时，可能会在处理系统的入口处引入空气。然而，在该过程中，通过对流体进行脱气，也会产生空气，从而导致在流动路径中缓慢积聚和产生气穴，假如流动路径未优化，且在流动方向上对水平轴线有足够的物理倾斜，使得空气被向系统出口输送，从而耗尽系统中的空气。
37.此外，根据本发明的一些实施例，至少在一些程度上，流动路径3被提供为自支撑流动路径3。在本发明的一些实施例中，还提供了附加支撑结构，例如，作为将参照图2和图3描述的支撑框架，或作为将参照图5描述的支撑脊。然而，在本发明的一些实施例中，流动路径3可以作为完全自支撑结构提供。这可以通过用合适的厚度并用合适的材料打印流动路径3来实现。厚度对于流动路径的不同部分可以变化。此外，在本发明的一些实施例中，流动路径3的3d打印可以包括打印流动路径3外部的一些支撑结构，这些支撑结构将提供额外的支撑。
38.所有入口和出口7、9、11都可设置在生物过程系统1的相同侧上，如图2b中所示。然而，入口和出口的其他布置当然是可能的。
39.在图2a-2d中，根据本发明的一个实施例的生物过程系统1’以不同的透视图示出。如关于图1a-1d所述，生物过程系统1’与生物过程系统1几乎相同。然而，此生物过程系统1’还包括呈部分围绕框架形式的支撑结构31。流动路径3可以连接到支撑结构31并由支撑结构31支撑。此外，支撑结构31可包括用于控制生物过程系统1’的用户界面33。在本发明的此实施例中，在支撑结构31的一侧上提供了用户界面33，并且在相对侧上提供了到流动路径3的入口7和出口11的入口和出口流体连接35a、35b。
40.在图3a和3b中，如图2a-2d中所示的生物过程系统1’设有门41a、41b。这些门可以通过使它们向上滑动或通过一侧上的铰链附接它们并使它们向外摆动来打开。门41a、41b可以是透明的。
41.如图1a-1d中所示的流动路径3可以3d打印成一个或多个节段。在图4a-4d中，如图1a-1d中所示的流动路径3被示出为分为两个节段，上部流动路径节段3a和下部流动路径节段3b。从第一和第二侧的透视图如图4a-4d中所示。流体路径3也可以打印为一个单独的部分或多于两个部分。流动路径3包括如上所述的多个入口7、至少一个生物处理装置入口连接9a、至少一个生物处理装置出口连接9b和多个出口11。流动路径3还包括上述生物过程系统1中提供的活动部件的流动路径部分5a'，5b'，5c'，5d'，5e'，以及这些所述部件之间的流体路径。整个流动路径3或流动路径3的至少一部分可以如上所述适当地进行3d打印。流动路径3的一些部分可能以另一种方式生产。
42.根据本发明，可以提供流动路径3的分离节段，以便在组装生物过程系统1时被连接。因此，可以以不同的方式组合不同类型的节段，以允许提供不同类型和不同尺寸的系统。例如，可以在节段中提供不同数量的入口和出口。
43.图5显示了根据本发明的一个实施例的生物过程系统101的一部分的示意图。这里，支撑结构131在生物过程系统101的中间竖直地设置为支撑脊。流动路径103设置在支撑结构131周围，且活动部件105的活动零件105a”安装在流动路径103周围，并且易于从生物过程系统101外部接近。可在支撑结构131内提供用于活动部件的电气或气动控制的电缆
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