1.本发明涉及一种用于通过在碱的存在下使单烷基硫化物与至少一种烷基卤化物反应来制备不对称二烷基硫化物的改进方法。
背景技术：
2.此类不对称二烷基硫化物是由其可以生成锍盐的试剂，锍盐进而可以有利地用于环氧化反应，如科里-柴可夫斯基(corey-chaykovsky)反应。通过这些环氧化反应可以获得中间体，这些中间体可用于合成药物活性成分例如氟康唑，或植物保护的活性成分例如环唑醇。
3.用于生产不对称二烷基硫化物的化学方法已经是已知的。例如，c.kimura等人，yuki gosei kagaku kyokaishi(1977)，35(8)，669-71，披露了通过在相转移催化剂(例如三十二烷基乙基溴化铵)的存在下，以及在氢氧化钠的存在下，使辛硫醇与溴乙烷反应制备乙基辛基硫化物。在此，将两种反应物(氢氧化钠水溶液和相转移催化剂)组合并在0℃至30℃下在剧烈混合下进行反应。
4.jp 2010285408 a披露了一种用于在相转移催化剂四丁基溴化铵的存在下在80℃的温度下由十二烷基硫醇和甲硫醇钠以至少95％的产率制备十二烷基甲基硫化物的方法。
5.jp 2010285378 a和ep 2441751 a1披露了一种用于在碱(例如氢氧化钠)、还原剂(例如硼氢化钠)和相转移催化剂(例如四丁基溴化铵)的存在下，在从0℃至50℃的温度下由烷基卤化物(例如2-溴丙烷)和烷基硫醇盐(例如乙硫醇钠)以至少95％的产率制备二烷基硫化物(例如乙基异丙基硫化物)的方法，该乙硫醇钠是由乙硫醇和氢氧化钠溶液获得的。在此，还原剂用于避免形成烷基二硫化物。
6.ep 2351735 a1披露了一种用于在碱(例如氢氧化钠)、还原剂(例如硼氢化钠)和相转移催化剂(例如四丁基溴化铵)的存在下，在从0℃至50℃的温度下由烷基卤化物(例如1-溴-2-甲基丙烷)和烷基硫醇盐(例如丁硫醇钠)制备二烷基硫化物(例如丁基异丁基硫化物)的方法，该丁硫醇钠是由丁硫醇和氢氧化钠溶液获得的。这些没有进行分离，而是直接被氧化成相应的砜。
7.尽管这些方法以非常好的产率提供了所希望的产物，但以较大规模(例如20至100升规模)使用时，它们具有决定性的缺点。例如，如在c.kimura等人中，如果将反应的所有反应物，即烷基硫化物、烷基卤化物、碱和相转移催化剂在室温或高温(例如50℃)下同时组合，则所产生的反应热可能容易使反应混合物的温度达到高于100℃的温度。此外，通过这个程序，由于碱的高度过剩，碱和烷基硫化物的盐可能在更大程度上形成并结晶析出。在工业规模上，这两者都可能是不可控制的。另一方面，烷基卤化物与烷基硫醇钠(其是可商购的或在反应前制备的)的反应，和/或另外的反应物(如还原剂)的添加，导致生产成本增加和/或方法支出增加。生产成本的增加和/或方法的复杂性还由于使用除水以外的溶剂，这些溶剂在反应后可能必须作为废物处置掉。
8.因此，仍然需要并且因此目的是一种廉价、低废物且简单的用于制备不对称二烷
基硫化物的方法，该方法一方面即使在工业规模上也能提供现有技术的方法的高产率，并且另一方面不具有它们的缺点。
技术实现要素：
9.现在发现了一种用于制备式(i)的不对称二烷基硫化物的改进方法，
10.r
1-s-r2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(i)，
11.该方法包括以下项的反应：式(ii)的烷基硫化物，
12.h-s-r2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(ii)，
13.与式(iii)的烷基卤化物，
14.r
1-x
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii)，
15.其中在式(i)、(ii)和(iii)中
16.r1是c
1-c
3-烷基，优选甲基，
17.r2是c
4-c
12
烷基，
18.x是卤素，优选氯化物、溴化物、碘化物，特别优选氯化物，
19.该反应至少在碱的存在下，优选在碱金属氢氧化物的存在下，其中形成了反应混合物，并且在该反应期间该反应混合物的温度在从15℃至100℃、优选从15℃至50℃、特别优选从25℃至40℃的范围内。
20.在根据本发明的方法中，该反应优选是在水和相转移催化剂、优选式(iv)的季铵盐的存在下进行的，
21.r3r
43n+
y-ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iv)，
22.其中
23.r3是氢或甲基，优选甲基，
24.r4是c
4-c
12
烷基，优选辛基和/或癸基，
25.x是卤素，优选氯化物、溴化物或碘化物。
26.式(i)和式(ii)中的r2优选是正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。式(i)和式(ii)中的r2特别优选是正丁基。
27.在根据本发明的方法中，优选地向式(ii)的烷基硫化物和相转移催化剂(优选式(iv)的季铵盐)以及任选地水的混合物中同时添加碱、优选碱金属氢氧化物以及式(iii)的烷基卤化物。
28.反应混合物的温度优选不由外部热供应来调节，而是由碱、优选碱金属氢氧化物的添加速率来调节。由于碱、优选碱金属氢氧化物与式(ii)的烷基硫化物反应形成式(ii)的烷基硫化物的相应的盐是放热的，所以反应混合物的温度可以通过添加碱、优选碱金属氢氧化物的速率容易且安全地调节并保持在15℃至100℃、优选15℃至50℃、特别优选25℃至40℃的所需温度范围。
29.如果在反应开始时，在将式(iii)的烷基卤化物添加到反应混合物中之前，将基于1.0mol的式(ii)的烷基硫化物从0.01至0.05mol、优选0.02至0.04mol的碱、优选碱金属氢氧化物添加到式(ii)的烷基硫化物、任选地相转移催化剂(优选式(iv)的季铵盐)以及任选地水的混合物中，对根据本发明的方法是有利的。其结果是，从反应一开始，一定比例的式(ii)的烷基硫化物就作为碱、优选碱金属氢氧化物的盐存在，其可以直接与添加的式(iii)
的烷基卤化物反应。
30.在反应的进一步过程中，将碱、优选碱金属氢氧化物添加到反应混合物中。在这种情况下，如果将式(iii)的烷基卤化物(特别优选呈气态)与碱、优选碱金属氢氧化物一起添加到反应混合物中，对根据本发明的方法是有利的。特别优选将式(iii)的烷基卤化物与碱、优选与碱金属氢氧化物一起添加到反应混合物中，其方式为使得在反应期间反应体系中始终存在足够的式(iii)的烷基卤化物，以便尽可能迅速地进行到式(i)的二烷基硫化物的转化。在优选的实施例中，这是这样实现的，即反应在封闭反应器中进行。在这种情况下，本领域技术人员将基于其专业技能使反应器的密封性和耐压性的限度适应相应的要求。优选地，在包含式(ii)的烷基硫化物、任选地相转移催化剂(优选式(iv)的季铵盐)、任选地水和基于1.0mol的式(ii)的烷基硫化物从0.01至0.05mol、优选0.02至0.04mol的碱(优选碱金属氢氧化物)的混合物的反应器中，反应开始时反应器中的压力设定为从500至1500hpa，并且然后以气态形式计量加入式(iii)的烷基卤化物直到反应器中的压力与起始压力相比增加100至700hpa、优选从150至300hpa。因此，在反应期间，反应器中优选存在100至1500hpa、优选100至700hpa的式(iii)的烷基卤化物的分压，其是在反应器内液体反应混合物上方的气体空间中测量的。由于式(iii)的烷基卤化物溶解在反应混合物中并在反应期间被消耗，所以反应器中的压力(其是在反应器内液体反应混合物上方的气体空间中测量的)将下降，而无需进一步添加式(iii)的烷基卤化物。因此，在开始添加碱、优选碱金属氢氧化物后，通过进一步计量添加式(iii)的烷基卤化物将式(iii)的烷基卤化物的分压调节在从100至1500hpa、优选从100至700hpa的范围内。通过调节反应器中的增压而调整式(iii)的烷基卤化物的添加确保在反应期间反应体系中始终存在足够的式(iii)的烷基卤化物。在这个优选的实施例中，对所添加的式(iii)的烷基卤化物的质量的测量被进一步用来确定何时达到所需的式(iii)的烷基卤化物的质量并且然后终止添加。
31.在碱(优选碱金属氢氧化物)和式(iii)的烷基卤化物的优选组合计量添加期间，在每种情况下，只有最初装入的部分式(ii)的烷基硫化物转化为碱(优选碱金属氢氧化物)的相应的盐，并通过同样计量加入的式(iii)的烷基卤化物迅速转化为式(i)的二烷基硫化物。这个优选实施例避免了在反应期间形成较大比例的碱(优选碱金属氢氧化物)和/或式(ii)的烷基硫化物的盐。
32.进一步优选的实施例可以涉及将两种反应物a)碱、优选碱金属氢氧化物，和b)式(iii)的烷基卤化物不连续地或连续地添加到式(ii)的烷基硫化物和任选地相转移催化剂、优选式(iv)的季铵盐和任选地水的混合物中。根据本发明，“连续添加”定义为意指其不间断地进行。根据本发明，“不连续添加”意指添加有中断地进行，例如以两个或更多个离散的部分。在不连续添加的情况下，有可能同时存在不连续添加的时期和连续添加的时期。
33.在下文中更详细地描述了根据本发明的方法。
34.可以使用的碱是例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属醇盐，如醇钠或醇钾。在根据本发明的方法中，优选使用一种或多种碱金属氢氧化物，特别优选氢氧化钠或氢氧化钾、或其混合物作为碱。尤其优选使用氢氧化钠作为碱。这可以是例如氢氧化钠，呈固体形式、优选作为小片或粉末，或作为溶液。
35.碱的量优选是基于1mol的式(ii)的烷基硫化物从0.9至2mol、优选从1.0至1.2mol。
36.式(iii)的烷基卤化物的量优选是基于1mol的式(ii)的烷基硫化物从0.9至3mol、优选从1.1至1.5mol。
37.根据本发明的方法优选在没有附加的有机溶剂的情况下进行，这意味着在不存在有机溶剂的情况下，例如醚类，例如四氢呋喃或1,4-二噁烷，醇类，例如甲醇或乙醇，酮类，例如丙酮，酯类，例如乙酸乙酯，烃类，例如环己烷，卤代烃类，例如二氯甲烷或氯苯，或者腈类，例如乙腈。在根据本发明的方法中，另一方面，水可以优选作为溶剂。由于所使用的两种反应物(式(ii)的烷基硫化物和式(iii)的烷基卤化物)以及产物(式(i)的二烷基硫化物)仅在有限的程度上溶于水或根本不溶于水，所以反应以两个阶段进行。因此，优选在添加式(iii)的烷基卤化物之前、期间和之后将反应混合物以机械或液压方式混合，其方式为使得反应物的反应在不到24小时内、优选在不到12小时内完成至少90％。混合不够会不必要地延长反应时间。作为水或碱、优选碱金属氢氧化物的溶液添加到反应混合物中的水的量典型地是基于1kg的式(ii)的烷基硫化物从1至20kg、优选从3至15kg。
38.在根据本发明的方法中，使用相转移催化剂已被证明是有利的。在根据本发明的方法的上下文中，相转移催化剂是例如季铵盐，如苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、三十六烷基乙基氯化铵、三十二烷基甲基氯化铵、三癸基甲基氯化铵、三辛基三甲基氯化铵、三辛基三甲基溴化铵、四正丁基溴化铵、四乙基氯化铵或三辛基甲基溴化铵；以及还有季鏻盐，如六十二烷基三乙基溴化鏻、十六烷基三丁基氯化鏻或四正丁基氯化鏻。优选使用式(iv)的季铵盐，
39.r3r
43n+
y-ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iv)，
40.其中
41.r3是甲基，
42.r4是辛基和/或癸基，
43.x是氯化物或溴化物。
44.相转移催化剂、优选式(iv)的季铵盐的量典型地是基于1mol的式(ii)的烷基硫化物从0.001至0.05mol、优选从0.0015至0.01mol。优选在将碱、优选碱金属氢氧化物和式(ii)的烷基硫化物添加到反应混合物中之前，将相转移催化剂、优选式(iv)的季铵盐添加到反应混合物中。此外，相转移催化剂还可在反应期间或在反应之前由较简单的起始材料制备。
45.根据本发明的用于制备式(i)的不对称二烷基硫化物的方法，其包括式(ii)的烷基硫化物与式(iii)的烷基卤化物的反应，优选在从15℃至100℃、优选从15℃至50℃、更优选从25℃至40℃的温度下进行。如果反应期间的温度太低，则反应减慢和/或式(i)的二烷基硫化物的产率下降。如果温度太高，则式(iii)的烷基卤化物在反应混合物中的溶解度降低，这减慢反应和/或降低式(i)的二烷基硫化物的产率和/或可能形成不想要的次要组分。
46.在将式(iii)的烷基卤化物添加到式(ii)的烷基硫化物、相转移催化剂(优选式(iv)的季铵盐)、以及任选地碱(优选碱金属氢氧化物)的期间，由于放热发展，反应混合物的温度升高。因此，一般可以省去向反应混合物的持续外部热供应。
47.在一个实施例中，通过任选的外部冷却，反应混合物的温度可以更快地保持在15℃至100℃、优选15℃至50℃、更优选25℃至40℃的所需温度范围内。如果较快地添加碱、优选碱金属氢氧化物和式(ii)的烷基硫化物导致反应混合物的温度上升超过预期，则这是有
必要的。在替代性实施例中，添加碱、优选碱金属氢氧化物使得在无需外部冷却的情况下可以保持所需温度范围。
48.可以将式(iii)的烷基卤化物，优选氯甲烷、溴甲烷、氯乙烷、溴乙烷、氯丙烷或溴丙烷，以液体或气体形式添加到反应混合物中。式(iii)的烷基卤化物特别优选地是氯甲烷。氯甲烷在环境压力下在-24℃下沸腾并且因此优选以气体形式引入反应混合物中，特别优选相对靠近液体表面，例如在反应体积的高度的从80％至95％范围内。如果从反应器底部到液体表面的反应体积，即反应器中液体与气相之间的界面具有例如1米的高度，式(iii)的烷基卤化物优选在从反应器基底的最低点计算的80至95cm的高度处引入，即液体表面下方5至20cm。在根据本发明的方法中，形成作为副产物的碱与作为阴离子的基团x的盐。因此，如果在根据本发明的方法中使用氢氧化钠作为碱和烷基氯化物作为式(iii)的烷基卤化物，则形成作为副产物的氯化钠。由于溶解度差，所产生的盐可能直接在入口点(例如入口管)附近沉淀，并可能堵塞开口。本领域技术人员可以根据所用反应器的形状和尺寸，通过简单的测试来确定入口点(例如入口管)的最佳尺寸和位置。在此唯一重要的是防止入口点(例如入口管)的堵塞，并且可以控制式(iii)的烷基卤化物的大量引入。
49.反应进程可以通过分析以与反应混合物相同的方式处理的反应混合物的样品来确定。反应物和产物的含量通常可以通过hplc或气相色谱法确定，在没有外标的情况下按面积百分比或在有外标的情况下按重量百分比。
50.反应结束后，可以通过终止反应混合物的液压或机械混合以及任选地将反应器内的压力调节到环境压力，将产物，即式(i)的不对称二烷基硫化物从反应混合物中分离出来。在这种情况下，反应混合物分离成第一上层有机相和第二下层水相。第一上层有机相通常包含式(i)的不对称二烷基硫化物，其含量为按重量计95％至99.9％。在分离出第二下层水相后，第一上层有机相可以从反应器中去除。式(i)的不对称二烷基硫化物以理论值的至少95％的产率获得。如此获得的式(i)的不对称二烷基硫化物通常无需进一步处理就可用作进一步反应的起始材料，例如在环氧化反应，如科里-柴可夫斯基反应中，作为药物活性成分(例如氟康唑)或植物保护的活性成分(例如环唑醇)的中间体。如果必须以更高的纯度生产式(i)的不对称二烷基硫化物，则可以例如通过蒸馏进行纯化。
51.出人意料地，在此提供了一种简单、有成本效益且安全的方法，通过该方法，根据本发明，由式(ii)的烷基硫化物和式(iii)的烷基卤化物以高纯度和产率获得了式(i)的不对称二烷基硫化物，并且该方法没有现有技术的缺点。
具体实施方式
52.实例
53.实例1：丁基甲基硫化物(本发明)
54.将5500g(59.76mol)丁硫醇在25℃下最初装入反应器中。向其中添加7625g水和60.1g(0.13mol)336(n-甲基-n,n,n-三辛基氯化铵和n-甲基-n,n,n-三癸基氯化铵的混合物)，由此产生双相混合物。然后将250g氢氧化钠水溶液(按重量计50％，3.14mol)在混合下首先添加到混合物中，温度保持在25℃与40℃之间。然后将3320g(65.76mol)氯甲烷在500hpa的初始压力下在液体表面下方计量加入到封闭反应器中，其方式为使得反应器中的压力不会升高到超过1200hpa。在添加氯甲烷的同时，将4767g氢氧化
钠水溶液(按重量计50％，59.58mol)在3小时的时间内计量加入，以便反应混合物的温度在25℃至40℃的范围内。在氯甲烷和氢氧化钠溶液的添加结束后，将反应混合物在25℃至40℃下再混合30分钟。反应结束后，反应器中存在双相混合物。首先将下层水相从反应器中排出并且然后从反应器中去除包含产物的上层相。如此获得了粗产物，其量为5995g且纯度为按重量计99％(56.95mol)，这相当于理论值的95％的产率。