作为反常破坏剂的新BRAF抑制剂的制作方法

作为反常破坏剂的新braf抑制剂
技术领域
1.本发明提供一种为braf抑制剂并确实具有反常破坏性质(paradox breaking property)的式(i)化合物，其制备、含有其的药物组合物及其作为治疗活性物质的用途。


技术实现要素：

2.本发明提供新颖的式(i)化合物
[0003][0004]
r1为c
1-6-烷基；
[0005]
x选自
[0006]
i)-nh-和
[0007]
ii)-o-；
[0008]
r2选自
[0009]
iii)h、
[0010]
iv)氰基和
[0011]
v)卤素；
[0012]
r3选自
[0013]
vi)nr4r5和
[0014]
vii)chr6r7；
[0015]
r4选自
[0016]
viii)c
1-6-烷基、
[0017]
ix)c
3-8-环烷基和
[0018]
x)c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基；
[0019]
r5选自
[0020]
xi)c
1-6-烷基、
[0021]
xii)c
3-8-环烷基和
[0022]
xiii)c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基；
[0023]
或r4及r5与其所连接的氮原子一起形成任选地经r8取代的杂环烷基，其中该杂环烷基选自吡咯烷基及哌啶基；
[0024]
r6选自
[0025]
xiv)c
1-6-烷基，
[0026]
xv)c
3-8-环烷基和
[0027]
xvi)c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基；
[0028]
r7选自
[0029]
xvii)c
1-6-烷基、
[0030]
xviii)c
3-8-环烷基和
[0031]
xix)c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基；
[0032]
或r6及r7与其所连接的碳原子一起形成任选地经r8取代的c
3-8-环烷基；和
[0033]
r8为卤素；
[0034]
附带条件为不包括n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0035]
或其药用盐。
[0036]
丝氨酸-苏氨酸激酶的快速加速纤维肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma，raf)类包含三个成员(araf、braf、raf1)，其构成map激酶信号通路的第一节点。尽管经过mek1及mek2的磷酸化，在信号传播中三种raf同种型明显冗余，但通常仅针对braf发现频繁的致癌激活突变。特别地，用谷氨酸或赖氨酸取代v600使该激酶高度活化，而导致mapk途径的过度刺激，而与外部刺激无关(cell.2015jun 18；161(7):1681
–
1696.)
[0037]
突变型braf为一种可靶向的致癌驱动因子，到目前为止，三种braf抑制剂(维莫非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)及康奈非尼(encorafenib))已上市，现已显示出对brafv600e阳性黑素瘤的功效。然而，快速获得耐药性是几乎普遍被观察到的，且靶向治疗的治疗效益持续时间仍然有限。
[0038]
此外，已开发的braf抑制剂在经brafv600e驱动的肿瘤中展现出抑制mapk信号传导的不可预期的“反常”能力，而相同的抑制剂在braf野生型(wt)模型中表现出mapk刺激活性(n engl j med 2012；366:271-273；和british journal of cancer volume 111，第640
–
645页(2014))。
[0039]
然后，针对raf反常进行机制研究证实了致癌性brafv600e以其单体细胞质形式磷酸化mek 1/2，而wt braf及raf1活化需要复杂的事件步骤，包括细胞膜易位及经活化的ras(kras、nras、hras)所促进的同源和/或异源二聚化作用(nature reviews cancer volume 14，第455
–
467页(2014))。
[0040]
如维莫非尼，达拉非尼或康奈非尼的抑制剂与wt braf或raf1单元体(protomer)的结合迅速诱导raf同源和/或异源二聚化作用以及新形成的raf二聚体的膜缔合。在二聚体构象中，一个raf原聚体变构诱导的第二个raf原聚体的构象变化而导致激酶活化状态，且重要的是，在不利于抑制剂结合的构象中。结果，经药物治疗所诱导的二聚体通过由未结合的原聚体所操作的催化作用与途径的高度活化而促进mek磷酸化。
[0041]
raf反常导致两个临床上相关的后果：1)brafi单一治疗后继发性肿瘤的生长加速(主要是角化棘皮瘤(keratochantoma)和鳞状细胞癌)(n engl j med 2012；366:271-273)和2)在brafi单一治疗及brafi+meki组合治疗中获得耐药性都是通过遗传驱动事件(包括ras突变、braf扩增、二聚体作用的braf剪接变体的表达)而呈现活化二聚体介导的raf信号
传导(nature reviews cancer volume 14，第455
–
467页(2014))。
[0042]
本发明涉及令人惊讶的发现，即式(i)的braf抑制剂显示相当少的mapk信号传导途径的反常活化，同时保持高效力。与诱导raf反常的化合物(并可称为反常诱导剂或raf反常诱导剂)相比，此化合物也可称为反常破坏剂或raf反常破坏剂。
具体实施方式
[0043]
术语“药用盐”意指保留游离碱或游离酸的生物有效性及特性，且并非在生物学上或在其他方面有不期望的盐。该盐是与如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、特别是盐酸的无机酸形成，和如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰半胱氨酸等的有机酸形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱添加至游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺、和叔胺的盐、取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、n-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。
[0044]
术语“保护基”(pg)在合成化学中通常与其相关的含义中表示一种基团，其选择性阻断多官能化合物中的反应位点，从而化学反应可在另一未保护反应位点处选择性进行。保护基可在适当时点移除。示例性的保护基为氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。具体的保护基为叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、芴基甲氧基羰基(fmoc)及苄基(bn)。进一步的特定保护基为叔丁氧基羰基(boc)及芴基甲氧基羰基(fmoc)。更具体的保护基为叔丁氧羰基(boc)。
[0045]
缩写um表示微摩尔，等同于符号μm。
[0046]
缩写ul表示微升，等同于符号μl。
[0047]
缩写ug表示微克，等同于符号μg。
[0048]
本文所述的式(i)化合物可包含几个不对称中心，且其形式可为光学上纯的对映异构体、对映异构体的混合物(例如外消旋体)、光学上纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物。
[0049]
依据cahn-ingold-prelog序列法则，不对称碳原子可为“r”或“s”构型。
[0050]
另外，本发明的实施例为如本文所述的根据式(i)化合物及药用盐，特别是如本文所述的根据式(i)化合物。
[0051]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中
[0052]
r1为c
1-6-烷基；
[0053]
x选自
[0054]
i)nh-和
[0055]
i)-o-；
[0056]
r2选自
[0057]
ii)h和
[0058]
iii)卤素；
[0059]
r3选自
[0060]
iv)nr4r5和
[0061]
v)chr6r7；
[0062]
r4选自
[0063]
vi)c
1-6-烷基、
[0064]
vii)c
3-8-环烷基和
[0065]
viii)c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基；
[0066]
r5选自
[0067]
ix)c
1-6-烷基、
[0068]
x)c
3-8-环烷基和
[0069]
xi)c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基；
[0070]
或r4及r5与其所连接的氮原子一起形成任选地经r8取代的杂环烷
[0071]
基，其中该杂环烷基选自吡咯烷基及哌啶基；
[0072]
r6选自
[0073]
xii)c
1-6-烷基、
[0074]
xiii)c
3-8-环烷基和
[0075]
xiv)c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基；
[0076]
r7选自
[0077]
xv)c
1-6-烷基、
[0078]
xvi)c
3-8-环烷基和
[0079]
xvii)c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基；
[0080]
或r6及r7与其所连接的碳原子一起形成任选地经r8取代的环戊基或环己基环；
[0081]
r8为卤素；
[0082]
附带条件为不包括(3r)-n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0083]
或其药用盐。
[0084]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中
[0085]
r1为甲基；
[0086]
x选自
[0087]
i)-nh-和
[0088]
ii)-o-；
[0089]
r2选自
[0090]
iii)h、
[0091]
iv)氯和
[0092]
v)氟；
[0093]
r3选自
[0094]
vi)nr4r5和
[0095]
vii)chr6r7；
[0096]
r4选自
[0097]
viii)甲基、
[0098]
ix)乙基、
[0099]
x)丙基、
[0100]
xi)环丙基和
[0101]
xii)环丙基甲基；
[0102]
r5选自
[0103]
xiii)甲基、
[0104]
xiv)乙基、
[0105]
xv)丙基、
[0106]
xvi)环丙基和
[0107]
xvii)环丙基甲基；
[0108]
或r4及r5与其所连接的氮原子一起形成任选地经r8取代的杂环烷基，其中该杂环烷基选自吡咯烷基及哌啶基；
[0109]
r6选自
[0110]
xviii)甲基、
[0111]
xix)乙基、
[0112]
xx)丙基、
[0113]
xxi)环丙基和
[0114]
xxii)环丙基甲基；
[0115]
r7选自
[0116]
xxiii)甲基、
[0117]
xxiv)乙基、
[0118]
xxv)丙基、
[0119]
xxvi)环丙基和
[0120]
xxvii)环丙基甲基；
[0121]
或r6及r7与其所连接的碳原子一起形成任选地经r8取代的环戊基或环己基环；
[0122]
r8为氟；
[0123]
附带条件为不包括(3r)-n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0124]
或其药用盐。
[0125]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r1为甲基；
[0126]
x选自
[0127]
i)-nh-和
[0128]
ii)-o-；
[0129]
r2选自
[0130]
iii)h、
[0131]
iv)氯和
[0132]
v)氟；
[0133]
r3选自
[0134]
vi)nr4r5和
[0135]
vii)chr6r7；
[0136]
r4为甲基；
[0137]
r5是乙基；
[0138]
或r4及r5与其所连接的氮原子一起形成任选地经r8取代的吡咯烷基环；
[0139]
r6为甲基；
[0140]
r7是乙基；
[0141]
或r6和r7与其所连接的氮原子一起形成环戊基或环己基环；
[0142]
r8为氟；
[0143]
附带条件为不包括(3r)-n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0144]
或其药用盐。
[0145]
本发明的特定实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r1为c
1-6-烷基。
[0146]
本发明的特定实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r1为甲基。
[0147]
本发明的特定实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r2选自
[0148]
i)h、
[0149]
ii)氯和
[0150]
iii)氟。
[0151]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r2选自h及氯。
[0152]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r3为nr4r5。
[0153]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r3为chr6r7。
[0154]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r4为甲基。
[0155]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r5为乙基。
[0156]
本发明的特定实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r4及r5与其所连接的氮原子一起形成任选地经r8取代的杂环烷基，其中杂环烷基选自吡咯烷基及哌啶基。
[0157]
本发明的特定实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r4及r5与其所连接的氮原子一起形成任选地经r8取代的吡咯烷基环。
[0158]
本发明的特定实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r4及r5与其所连接的氮原子一起形成未经取代的杂环烷基，其中该杂环烷基为吡咯烷基。
[0159]
本发明的特定实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r6及r7独立地选自
[0160]
i)甲基、
[0161]
ii)乙基、
[0162]
iii)丙基、
[0163]
iv)环丙基和
[0164]
v)环丙基甲基。
[0165]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r6为甲基。
[0166]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r7为乙基。
[0167]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r6及r7与其所连接的氮原子一起形成任选地经r8取代的环戊基或环己基环。
[0168]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r6及r7与其所连接的氮原子一起形成环戊基或环己基环。
[0169]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中r8为氟。
[0170]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中化合物选自
[0171]
6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0172]
6-[6-氯-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0173]
(3r)-n-[4-氯-2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
[0174]
n-[4-氯-2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0175]
6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0176]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0177]
(3r)-n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
[0178]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环戊烷磺酰胺；
[0179]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环己烷磺酰胺；
[0180]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]丁烷-2-磺酰胺；
[0181]
6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯胺基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0182]
(3r)-n-[2-氰基-3-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
[0183]
6-[6-氯-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯胺基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0184]
n-[4-氯-2-氰基-3-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0185]
n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0186]
n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环戊烷磺酰胺及
[0187]
6-[2-氰基-3-(二甲基氨磺酰基氨基)-6-氟-苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0188]
或其药用盐。
[0189]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中化合物选自
[0190]
6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0191]
6-[6-氯-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0192]
n-[4-氯-2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0193]
6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0194]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0195]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环戊烷磺酰胺；
[0196]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环己烷磺酰胺；
[0197]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]丁烷-2-磺酰胺；
[0198]
6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯胺基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0199]
6-[6-氯-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯胺基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0200]
n-[4-氯-2-氰基-3-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0201]
n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0202]
n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环戊烷磺酰胺及
[0203]
6-[2-氰基-3-(二甲基氨磺酰基氨基)-6-氟-苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0204]
或其药用盐。
[0205]
本发明的具体实施例提供如本文所述的根据式(i)化合物，其中化合物选自
[0206]
6-[6-氯-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0207]
n-[4-氯-2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0208]
6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0209]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0210]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环戊烷磺酰胺；
[0211]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环己烷磺酰胺；
[0212]
n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]丁烷-2-磺酰胺；
[0213]
6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯胺基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉；
[0214]
6-[6-氯-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯胺基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉和
[0215]
n-[4-氯-2-氰基-3-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺；
[0216]
或其药用盐。
[0217]
单独或组合使用的术语“c
1-6-烷基”表示1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。c
1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及戊基。具体的c
1-6-烷基为甲基、乙基、丙基及正丁基。更具体的c
1-6-烷基为甲基、乙基及丙基。
[0218]
单独或组合使用的术语“c
3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。双环意指由两个具有一个或两个共用碳原子的两个饱和碳环组成的环系统。单环c
3-8-环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。特别的单环环烷基为环丙基、环戊基和环己基。
[0219]
单独或组合使用的术语“c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基”表示-c
1-6-烷基基团，其中c
1-6-烷基的一个氢原子已被c
3-8-环烷基取代。c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、双环[2.2.2]辛基甲基及双环[2.2.2]辛基乙
基。c
3-8-环烷基-c
1-6-烷基的具体实例为环丙基甲基。
[0220]
单独或组合使用的术语“卤素”及“卤代”可在本文中互换使用，且表示氟、氯、溴或碘。卤素的具体实例为氯及氟。特定的卤素为氟。
[0221]
术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环系统，其包含选自n、o及s的1、2或3个环杂原子，而其余的环原子为碳。双环意指由具有一个或两个共用环原子的两个环组成。单环饱和杂环烷基的实例为4,5-二氢-噁唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基，异噁唑啶基，噻唑烷基，哌啶基、四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例为氧杂双环[2.2.1]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢哌喃基。具体的杂环烷基为吡咯烷基及哌啶基。
[0222]
用于制备如本文所述的式(i)化合物的方法也为本发明的目的。
[0223]
本发明的式(i)化合物的制备可依序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示于以下通用方案中。进行所得产物的反应及纯化所需的技术为本领域技术人员已知的。除非另有相反指示，否则用于以下方法的描述的取代基及指数具有本文中所给定的含义。
[0224]
更详细地，式(i)化合物可通过以下给定的方法、通过实例中所给定的方法或通过类似方法来制备。个别反应步骤的适当的反应条件为本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1中所呈现的顺序，然而，取决于起始材料及其相应反应性，反应步骤的顺序可自由改变。起始原料是可商购的，或可通过类似于下列给定的方法的方法、通过说明书或实例中所引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
[0225]
化合物的一般合成
[0226]
式(i)化合物可通过在例如cs2co3或nah的碱存在下，于例如dmf或nmp的溶剂中，使式a的芳基氟化物与磺酰胺(sulfonamide)或硫酰胺(sulfamide)b反应来制备(方案1)。
[0227][0228]
式(i)化合物还可通过在例如吡啶的碱存在下，在例如dcm的溶剂中，使苯胺c与磺酰氯或胺磺酰氯d反应来制备(方案2)。
[0229][0230]
当x＝nh时，式(i)化合物另可通过在例如cs2co3的碱、钯催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及配体(例如bippyphos)存在下，于溶剂(例如二恶烷)中，使溴化物e与苯胺f反应来制备(方案3)。
[0231][0232]
x＝o的中间体a可通过缩合2-氨基-5-羟基苯甲酸与n-烷基甲酰胺g来制备，例如在不存在溶剂的情况下加热，得到6-羟基-喹唑啉-4-酮h，其可在碱(例如nah或cs2co3)的存在下，于溶剂(例如dmf或nmp)中与氟苄腈i反应(方案4)。
[0233][0234]
中间体c可通过在例如2-丙醇的溶剂中将中间体a与氨水反应来制备(方案5)。
[0235][0236]
x＝nh的中间体c可通过在溶剂(例如甲醇和二恶烷的混合物)中将2,6-二硝基苄腈j以还原剂(例如含铁的hcl水溶液)还原来制备，获得2,6-二氨基苄腈k，随后在催化剂(例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、配体(例如bippyphos)及碱(例如cs2co3)的存在下，在溶剂(例如二恶烷)中与6-溴喹唑啉-4-酮e反应，得到中间体c(方案6)。
[0237][0238]
x＝nh的中间体c也可如方案7所示制备。例如通过在不存在溶剂的情况下加热，将2-氨基-6-硝基苯甲酸及n-烷基甲酰胺g缩合以形成6-硝基喹唑啉-4-酮l，然后例如通过使用氢和催化剂(例如钯碳催化剂)，在溶剂(例如甲醇和乙酸的混合物)中将其还原成6-氨基喹唑啉-4-酮m。在碱(例如三级丁醇钾)存在下，于溶剂(例如dmso)中与氟苄腈i反应，得到中间体n，在溶剂(例如dmf)中与叠氮化物盐(例如nan3)反应，得到叠氮化物o，其可被还原为胺c(例如，通过使用pei and wickham，tetrahedron lett.(1993),34,7509-7512中所述程序)。
[0239][0240]
中间体f可通过在碱(例如cs2co3)存在下，在溶剂(例如dmf)中以磺酰胺或硫酰胺b处理2,6-二硝基苄腈p来制备。可例如通过在溶剂(例如甲醇与thf的混合物)中，以催化剂(例如pd(oh)2)氢化来还原生成物硝基化合物q(方案8)。
[0241][0242]
r3为nr4r5类型的中间体b(即硫酰胺)若不可商购，可在存在或不存在碱(例如三乙胺)的情况下，由硫代二酰胺与胺r在二恶烷中反应制备(方案9)。
[0243][0244]
r3为chr6r7类型的中间体b(即磺酰胺)若不可商购，可通过过与氨水反应，由对应的磺酰氯s制备(方案10)。
[0245][0246]
r3为nrdre类型的中间体d(即胺磺酰氯)若不可商购，在碱(例如dipea)存在下，于溶剂(例如dcm)中，由仲胺t及硫酰二氯来制备(方案11)。
[0247][0248]
应当理解，本发明中的式(i)化合物可在官能基上衍生化以提供能够在活体内转化回母体化合物的衍生物。
[0249]
本发明还特别涉及：
[0250]
如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质；
[0251]
一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)化合物或其药用盐及治疗惰性载体；
[0252]
如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防癌症；
[0253]
如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，nsclc)；
[0254]
如本文所述的式(i)化合物或其药用盐的用途，其用于治疗或预防甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或nsclc；
[0255]
如本文所述的式(i)化合物或其药用盐的用途，其用于制备用于治疗或预防甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或nsclc的药物；及
[0256]
一种治疗或预防甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或nsclc的方法，其包含投予有此需要的患者施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0257]
本发明某些实施例涉及如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗和/或预防性治疗癌症的用途，特别是braf突变体驱动的癌症，更特别是甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或nsclc。
[0258]
本发明某些实施例涉及如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于制备用于治疗和/或预防性治疗癌症的药物，特别是braf突变体驱动的癌症，更特别地是甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或nsclc。
[0259]
本发明某些实施例涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)化合物或其药用盐以及药学上可接受的赋形剂。
[0260]
本发明某些实施例涉及用于治疗和/或预防性治疗癌症的方法，特别是braf突变体驱动的癌症，更特别地是甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或nsclc，其包含投予有此需要的患者施用有效量的式(i)化合物或其药用盐。
[0261]
本发明某些实施例涉及如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗和/或预防性治疗罹患braf突变体驱动的癌症病患的药物，特别是更特别地为甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或nsclc，包含确定在该病患中的braf突变状态，然后向该病患施用如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0262]
此外，在适用的情况下，本发明包括式(i)化合物的在其对应的氘化形式下所有取代物。
[0263]
本发明某些实施例涉及如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中至少一个取代基包含至少一个放射性同位素。放射性同位素的具体实例为2h、3h、
13
c、
14
c及
18
f。
[0264]
此外，在适用的情况下，本发明包括式(i)化合物的所有光学异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有其对应的对映异构体和/或互变异构物及其等溶剂化物。
[0265]
式(i)化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可存在外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及个别的非对映异构体。取决于分子上各种取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每个此类不对称中心将独立地产生两个光学异构体，且旨在混合物中及作为纯的或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构物及非对映异构体皆包括于本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有此类异构体形式。这些非对映异构体的独立合成或其层析分离可如本领域已知的通过适当修改本文所公开的方法来实现。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学测定，如果需要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂将其衍生化。如果需要，可分离化合物的外消旋混合物，从而分离出个别的对映异构体。可通过本领域已知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物耦合以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法，例如分级结晶作用或色谱法分离个别的非对映异构体。
[0266]
在提供光学上纯的对映异构体的实施例中，光学上纯的对映异构体意指化合物包含＞90％(重量)的所需异构体，特别是＞95％(重量)的所需异构体，或更特别是＞99％(重量)的所需异构体，该重量百分比基于化合物的异构体的总重量。手性纯的或手性富集的化合物可通过手性选择性合成或通过对映异构体分离来制备。对映异构体分离可在最终产物
上或在适当的中间体上进行。
[0267]
此外，当根据所述的任何一种方法制备时，本发明的实施例为如本文所述的式(i)化合物。
[0268]
测定程序
[0269]
材料
[0270]
补充有l-谷酰胺的dmem无酚红培养基购自(thermo fisher scientific)。胎牛血清(fbs)购自vwr。先进erk磷酸-t202/y204试剂盒-10,000测试购自cisbio cat#64aerpeh。a375及hct116细胞最初是从atcc获得，并由roche寄存库存储。384-孔微量多孔盘购自greiner bio-one 384-孔(带有盖子，hibase，低容量cat 784-080)。
[0271]
在a375或hct116细胞中用于p-erk测定的htrf测定法
[0272]
a375是表达v600e突变的braf的细胞癌模型，而hct116是表达wt braf的细胞癌模型。第一代braf抑制剂，例如达拉非尼对肿瘤细胞诱导出反常作用，因为其等抑制v600e突变的braf细胞(例如a375)的生长，而其却活化wt braf细胞(例如hct 116)的生长。以下报导erk 1,2磷酸化(mapk路径的磷酸化级联的末端成员)作为mapk途径活化状态的主要读数。
[0273]
在测定之前，将a375及hct116细胞系维持在补充有10％胎牛血清(fbs)的dmem无酚红培养基中。化合物处理后，通过测量fret萤光信号来测定p-erk水平，该信号是由上述试剂盒(cisbio cat#64aerpeh)中提供的2种抗体在thr202/tyr204处磷酸化时选择性结合在erk蛋白上所引起的。简而言之，将含8000个细胞/孔的12μl培养基/孔接种于384孔板中，并置于培养箱中(37℃，5％的co2湿润的空气)至过夜，次日，将平板以一式两份的测试化合物、达拉非尼及plx8394(后两者作为对照)于下列最终药物浓度处理：10μm-3μm-1μm-0.3μm-0.1μm-0.03μm-0,01μm-0.003μm-0.001μm，所有孔均进行dmso归一化，药物孵育1小时。然后，将试剂盒所附的4μl 4x裂解缓冲液添加至孔中，然后将平板离心30秒(300rcf)，并在室温下于平板振荡器上孵育1小时。
[0274]
孵育结束时，添加4μl/孔的先进p-erk抗体溶液(根据制造商的说明书制备)，然后将4μl/孔的穴状化合物(criptate)p-erk抗体溶液(根据制造商的说明书制备)(cisbio cat#64aerpeh)添加至测试孔中。
[0275]
为了获得适当的数据归一化对照，下表中所报告的未经药物处理的孔总是包含在每个平板中(根据制造商的说明书)：
[0276]
p-erk htrf孔组成物(μl)：
[0277][0278]
然后将平板在300rcf下离心30秒，密封以防止蒸发，并在黑暗中于室温下孵育过夜。
[0279]
然后分析平板，并通过pherastast fsx(bmg labtech)装置在665及620nm处收集萤光发射值。
[0280]
根据公式比率＝信号(620nm)/信号(625nm)*10000处理所获得的萤光值，然后将空白试样的平均值从所有数值中减去。
[0281]
在a375细胞(braf抑制)的情况下，将仅通过dmso处理的细胞所得出的比率(减去空白试样)平均值视为100％，并通过将10um达拉非尼处理的细胞所得出的比率(减去空白试样)的平均值视为0％，将数据归一化。将经归一化的点的平均值与s形曲线拟合并确定ic50。
[0282]
在hct116细胞(braf活化)的情况下，将仅通过dmso处理的细胞所得出的比率(减去空白试样)平均值视为0％，并通过将达拉非尼处理的细胞在提供最高信号的浓度所得出的比率(减去空白试样)的平均值视为100％，将数据归一化。将个别的点与s形或钟形曲线拟合，并确定相较于最大达拉非尼介导的活化的活化百分比。ec50为获得等于达拉非尼所达到的最大值50％的活化时的浓度。
[0283]
若活化未达到达拉非尼所达到的最大值的50％，则ec50计算并不适用。
[0284]
通过评估测试化合物在测试剂量范围内诱导其最大p-erk信号的百分比(以达拉非尼所产生的最高信号的百分比方式)，确定达拉非尼产生最大反常诱导作用的百分比。
[0285]
[0286][0287]
表1：实例1至17对raf激酶具有高亲和力。
[0288][0289][0290]
表2：表2的结果证实，本发明化合物在表达wt braf的hct-116癌细胞中破坏反常raf活化。当与达拉非尼或ar-25相比，所有实例的最大反常诱导效果实质上均降低超过25％。
[0291]
wo2012/118492公开了参考化合物ar-25作为实例25，ar-30作为实例30及ar-31作为实例31。
[0292]
式(i)化合物或其药用盐可用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可经内部施用，例如经口(例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬质及软质明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液的形式)、经鼻(例如以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如以栓剂的形式)或经眼部局部(例如以溶液、软膏、凝胶或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，给药也可以肠胃道外实行，例如肌肉内、静脉内或眼内(例如以无菌注射溶液的形式)。
[0293]
式(i)化合物或其药用盐可与医药上惰性、无机或有机佐剂一起加工，其用于制造片剂、包衣片、糖衣丸、硬质明胶胶囊、注射溶液或局部调配物，可将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐类等用作例如片剂、糖衣丸及硬质明胶胶囊的此类佐剂。
[0294]
软质明胶胶囊的适当佐剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质及液体多元醇等。
[0295]
用于产生溶液及糖浆的适合佐剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
[0296]
注射溶液的适合佐剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
[0297]
栓剂的适合佐剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0298]
用于局部眼用调配物的适当佐剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体及赋形剂。
[0299]
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可还含有其他治疗上有价值的物质。
[0300]
剂量可在较宽界限内变化且当然将适合各特定情况下的个别要求。一般而言，在口服给药的情况下，每公斤体重约0.1mg至20mg，优选为每公斤体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量优选分成1至3个单独剂量(其可由例如相同量组成)应该是适当的。在局部给药的情况下，调配物可包含按0.001％(重量)至15％(重量)的药物，且可在0.1至25mg之间的所需剂量可每天或每周单一剂量给药，或每天多剂量(2至4剂量)给药，或每周多剂量给药，然而，显而易见的是，当表明有指示时，可以超过本文给定的上限或下限。
[0301]
药物组合物
[0302]
式(i)化合物或其药用盐可用作治疗活性物质，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可经口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬质及软质明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，也可经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经胃肠外给药，例如以注射溶液的形式。
[0303]
式(i)化合物及其药用盐可与医药上惰性的无机或有机载体一起加工用于制备药物制剂。可将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐类等用作例如片剂、包衣片、糖衣丸及硬质明胶胶囊的此类载体。软质明胶胶囊的适当载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而，依据活性物质的性质，在软质明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于产生溶液及糖浆的适当载体为例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当载体为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半流质或液体多元醇等。
[0304]
此外，药物制剂可包含药学上可接受的辅助物质，例如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可还含有其他治疗上有价值的物质。
[0305]
本发明也提供包含式(i)化合物或其药用盐及治疗惰性载体的药物，以及其制备方法，包括促使一种或多种式(i)化合物和/或其药用盐，如果需要的话，与一种或多种其他有治疗价值的物质和一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦(galenical)给药形式。
[0306]
剂量可在较宽界限内变化，且当然在各种特定情况下都必需根据个人需要调整。在口服给药的情况下，成人的剂量可在每天约0.01mg至约1000mg的通式(i)化合物或其对应量的药用盐之间改变。每日剂量可以单一剂量或均分剂量给药，且此外，当发现有指示时，也可超过上限。
[0307]
以下实例举例说明本发明而非限制本发明，而仅作为其代表。药物制剂方便地含有约1～500mg，特别是1～100mg的式(i)化合物。根据本发明的组成物的实例为：
[0308]
实例a
[0309]
以下组成物的片剂以通常方法制备：
[0310][0311]
表1：可能的片剂组成物
[0312]
制造程序
[0313]
1.混合成分1、2、3及4，并以纯水制粒。
[0314]
2.于50℃干燥颗粒。
[0315]
3.使颗粒通过适当的研磨设备。
[0316]
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的加压机上压缩。
[0317]
实例b-1
[0318]
制备以下组成物的胶囊：
[0319][0320]
表2：可能的胶囊成分组成物
[0321]
制造程序
[0322]
1.在适当的混合器中将成分1、2及3混合30分钟。
[0323]
2.添加成分4及5，并混合3分钟。
[0324]
3.充填入适当胶囊中。
[0325]
将式(i)化合物、乳糖及玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合器；添加滑石于其中并充分混合。将混合物通过机器充填至适合的胶囊中，例如硬质明胶胶囊。
[0326]
实例b-2
[0327]
制备以下组成物的软质明胶胶囊：
[0328]
成分mg/胶囊式(i)化合物5黄蜡8
氢化大豆油8部分氢化植物油34大豆油110总计165
[0329]
表3：可能的软质明胶胶囊成分组成物
[0330]
成分mg/胶囊明胶75甘油85％32karion 838(干物质)二氧化钛0.4氧化铁黄1.1总计116.5
[0331]
表4：可能的软质明胶胶囊组成物
[0332]
制造程序
[0333]
将式(i)化合物溶于其他成分的温热熔融物中，并将混合物充填至适当大小的软质明胶胶囊中。根据通常程序处理经充填的软质明胶胶囊。
[0334]
实例c
[0335]
制备以下组成物的栓剂：
[0336][0337][0338]
表5：可能的栓剂组成物
[0339]
制造程序
[0340]
将栓剂在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并冷却至45℃，随后，添加经细粉化的式(i)化合物并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入适当大小的栓剂模具中，待冷却，然后将栓剂从模具中移出并单独包装于蜡纸或金属箔中。
[0341]
实例d
[0342]
制备以下组成物的注射溶液：
[0343]
成分mg/注射溶液。式(i)化合物3聚乙二醇400150乙酸q.s.ad ph 5.0注射溶液用水ad 1.0ml
[0344]
表6：可能的注射溶液组成物
[0345]
制造程序
[0346]
将式(i)化合物溶于聚乙二醇400及注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将ph调整
至5.0。通过添加剩余量的水将体积调整至1.0ml。过滤溶液，使用适当的增量充填至小瓶中并灭菌。
[0347]
实例e
[0348]
制备以下组成物的小药袋(sachet)：
[0349]
成分mg/小药袋式(i)化合物50乳糖，细粉1015微晶纤维素(avicel ph 102)1400羧甲基纤维素钠14聚乙烯吡咯烷酮k 3010硬脂酸镁10调味添加剂1总计2500
[0350]
表7：可能的小药袋组成物
[0351]
制造程序
[0352]
将式(i)化合物与乳糖、微晶纤维素及羧甲基纤维素钠混合，并与含聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁及调味添加剂混合，并充填入小药袋中。
[0353]
实例
[0354]
提供以下实例以说明本发明。其不应被视为限制本发明的范围，而仅为其的代表。
[0355]
缩写：
[0356]
acoh＝乙酸；dcm＝二氯甲烷；dipea＝二异丙基乙胺；dmap＝二甲基氨基吡啶；dmf＝二甲基甲酰胺；dmso＝二甲基亚砜；esi＝电喷洒游离；etoac＝乙酸乙酯；etoh＝乙醇；gtp＝鸟苷三磷酸；hatu＝六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲；hplc＝高效液相色谱法；meoh＝甲醇；ms＝质谱；nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮；nmr＝核磁共振；rt＝室温；thf＝四氢呋喃；tris＝三(羟甲基)氨基甲烷。
[0357]
中间体i1：6-羟基-3-甲基-喹唑啉-4-酮
[0358][0359]
将2-氨基-5-羟基苯甲酸(10g，65.3mmol，eq：1.0)及n-甲基甲酰胺(30g，29.9ml，503mmol，eq：7.7)于145℃加热21小时45分钟，然后冷却至室温。将反应混合物以50ml h2o稀释，并在室温下搅拌20分钟，过滤收集所产生的沉淀物。将浅棕色固体以20ml水洗涤3次。将固体吸收于甲苯中并蒸发至干燥(3
×
)。将固体在高真空下于40℃真空干燥过夜，得到呈浅棕色固体的标题化合物(10.3g，89％产率)。ms(esi)m/z：177.1[m+h]
+
。
[0360]
中间体i2：3,6-二氟-2-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苄腈
[0361]
[0362]
将碳酸铯(3.22g，9.79mmol，eq：1.15)在室温下添加至含i1(1500mg，8.51mmol，eq：1)的n,n-二甲基甲酰胺(35ml)的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2,3,6-三氟苄腈(1.47g，1.08ml，9.37mmol，eq：1.1)。1小时后，将反应在冰上冷却，并以水(120ml)稀释。过滤收集所产生的固体，以冰水(100ml)及庚烷(100ml)洗涤并吸气干燥。将固体吸收于甲苯中，并蒸发至干燥(3
×
)，然后真空干燥过夜，得到呈浅棕色固体的标题化合物(2.58g，97％产率)。ms(esi)m/z：314.1[m+h]+。
[0363]
中间体i3：2-氟-6-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苄腈
[0364][0365]
将nah(60％在矿物油中，285mg，6.53mmol，eq：1.15)于0℃添加至含i1(6-羟基-3-甲基喹唑啉-4-酮)(1.00g，5.68mmol，eq：1.0)的dmf(15ml)中。移除冷却浴，并将反应在室温下搅拌15分钟。将反应再次冷却至0℃，并添加含2,6-二氟苄腈(790mg，5.68mmol，eq：1.0)的dmf(2.5ml)。将反应温热至室温，并在氩气下搅拌2小时。2小时后，将反应物在冰上冷却，并添加水(100ml)。通过过滤收集所产生的沉淀物，并以水及庚烷洗涤，得到呈米色固体的标题化合物(1.62g，93％纯度，90％产率)。ms(esi)m/z：296.1[m+h]
+
。
[0366]
中间体i4：6-氨基-3-氯-2-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苄腈
[0367][0368]
步骤1：3-氯-6-氟-2-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苄腈
[0369][0370]
将含3-氯-2,6-二氟苯腈(200mg，1.15mmol，eq：1.0)、i1(6-羟基-3-甲基喹唑啉-4-酮)(203mg，1.15mmol，eq：1.0)及k2co3(319mg，2.3mmol，eq：2.0)的nmp(1.15ml)于100℃加热14小时，冷却至室温。以水(30ml)稀释反应物，并以etoac(2x30ml)萃取。合并的有机层以盐水洗涤(3x40ml)，干燥(na2so4)，过滤并在真空浓缩。通过快速色谱法纯化(20g二氧化硅，含50-100％etoac的庚烷)，得到呈无色固体的标题化合物(231mg，100％纯度，61％产率)。ms(esi)m/z:330.1[m+h]
+
。
[0371]
步骤2：6-氨基-3-氯-2-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苄腈
[0372][0373]
将3-氯-6-氟-2-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苄腈(550mg，1.67mmol，eq：
1.0)、氢氧化铵(25％于水中，2.7g，3ml，77mmol，eq：46.2)及2-丙醇(3ml)于密封的小瓶中用微波辐射于160℃加热25分钟。将反应冷却至室温，并过滤所产生的沉淀物，以水、异丙醇及二乙醚洗涤，得到呈无色固体的标题化合物(426mg，96％纯度，78％产率)。ms(esi)m/z：327.1[m+h]
+
。
[0374]
中间体i5：1-氨基-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯
[0375][0376]
步骤1：2-氰基-1-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-3-硝基-苯
[0377][0378]
将2,6-二硝基苄腈(1.46g，7.56mmol，eq：1.1)溶于dmf(15ml)中。添加cs2co3(2.46g，7.56mmol，eq：1.1)及[甲基(氨磺酰基)氨基]乙烷(1g，6.87mmol，eq：1.0)。将反应混合物于65℃搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收于2-甲基-thf中，并以水-盐水溶液洗涤，并将水层以2-甲基-thf萃取2次。合并有机层，以na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物以dcm稀释，用二氧化硅凝胶蒸发至干燥，并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(40g二氧化硅，含0-100％etoac的dcm)，得到呈浅红色粘性油状物的标题化合物(720mg，77％纯度)，其无需进一步纯化即可使用。ms(esi)m/z：285.1[m+h]
+
。
[0379]
步骤2：1-氨基-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯
[0380][0381]
将1-氨基-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯(703mg，1.9mmol，eq：1.0)溶于meoh(17ml)和thf(7ml)，然后添加pd(oh)2(皮尔曼催化剂(pearlman’s catalyst))，26.7mg，190μmol，eq：0.1)，并将反应混合物在氢气球下在室温下搅拌。1小时后，将反应混合物通过whatman spartan 30/0.45rc过滤器过滤，并蒸发滤液。残余物以etoac稀释并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(80g二氧化硅，含0-68％etoac的庚烷)，得到呈粘稠的橙色油状物的标题化合物(457mg，100％纯度，两步骤期间27％产率)。ms(esi)m/z：255.1[m+h]
+
。
[0382]
中间体i6：(3r)-n-(3-氨基-2-氰基-苯基)-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0383][0384]
步骤1：(3r)-n-(2-氰基-3-硝基-苯基)-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0385][0386]
将2,6-二硝基苯甲腈(900mg，4.66mmol，eq：1.0)溶于dmf(10ml)中。添加cs2co3(2.28g，6.99mmol，eq：1.5)及i9(1.18g，6.99mmol，eq：1.5)。将反应混合物于60℃搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收于2-甲基-thf中，并以nh4cl水溶液洗涤，并将水层以2-甲基-thf萃取1次。合并有机层，以na2so4干燥并在真空中浓缩。将残余物以dcm稀释，用二氧化硅凝胶蒸发至干燥，并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(40g二氧化硅，含0-100％etoac的dcm)，得到呈浅红色粘性油状物的标题化合物(795mg)。ms(esi)m/z：315.1[m+h]
+
。
[0387]
步骤2：(3r)-n-(3-氨基-2-氰基-苯基)-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0388][0389]
将(3r)-n-(2-氰基-3-硝基-苯基)-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(751mg，2.39mmol，eq：1.0)溶于meoh(13ml)及thf(6ml)，然后添加pd(oh)2(皮尔曼催化剂，33.6mg，239μmol，eq：0.1)，并将反应混合物在氢气球下在室温下搅拌。1小时后，将反应混合物通过whatman spartan 30/0.45rc过滤器过滤，并蒸发滤液。残余物以etoac稀释并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(80g二氧化硅，含0-79％etoac的庚烷)，得到呈粘稠的橙色油状物的标题化合物(560mg，100％纯度，两步骤期间42％产率)。ms(esi)m/z：285.1[m+h]
+
。
[0390]
中间体i7：2-氨基-6-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苄腈
[0391][0392]
步骤1：2,6-二氨基苄腈
[0393][0394]
将2,6-二硝基苄腈(3g，15.5mmol，eq：1.0)溶于甲醇(60ml)及二恶烷(35ml)的混合物中。将反应加热至75℃，然后逐滴添加hcl(37％aq，11g，9.29ml，111mmol，eq：7.16)，然后将铁(2.78g，49.7mmol，eq：3.2)分成4份于8分钟内加入，将反应混合物于64℃搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收于2-甲基-thf及冰中，并以饱和nahco3水溶液洗涤。将两层过滤，并将水层以2-甲基-thf反萃取。合并有机层，以盐水洗涤，在na2so4上干燥并真空浓缩。将残余物以dcm稀释，用二氧化硅凝胶蒸发至干燥，并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(80g二氧化硅，dcm)，得到标题化合物(268mg，13％产率)及2-氨基-6-硝基-苯甲腈
(465mg，18％产率)。2,6-二氨基苄腈：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δppm5.55(s,4h)5.89(d,j＝8.1hz,2h)6.89(t,j＝8.1hz,1h).2-氨基-6-硝基-苄腈：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δppm 6.74(brs,2h)7.20(dd,j＝8.3,1.0hz,1h)7.40-7.55(m,2h).
[0395]
步骤2：2-氨基-6-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苄腈
[0396][0397]
将6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(200mg，820μmol，eq：1.0)及2,6-二氨基苄腈(109mg，820μmol，eq：1.0)溶于二恶烷(10ml)，然后添加cs2co3(809mg，2.46mmol，eq：3.0)。将反应混合物以氩气冲洗，然后添加bippyphos(25.7mg，49.2μmol，eq：0.06)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(26mg，24.6μmol，eq：0.03)。再次以氩气冲洗反应物，并密封小瓶。将反应混合物加热至110℃并搅拌9.5小时。将反应混合物吸收于15ml 2-甲基-thf及冰中，并以4ml 1％柠檬酸水溶液洗涤。水层以1
×
15ml 2-甲基-thf反萃取。合并有机层，以盐水洗涤，在na2so4上干燥，过滤并于真空中浓缩。残余物以etoac稀释并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(40g二氧化硅，含0-100％etoac的庚烷)，得到呈浅黄色固体的标题化合物(21mg，97％纯度，8.6％产率)。ms(esi)m/z：292.1[m+h]
+
。
[0398]
中间体i8：6-氨基-3-氯-2-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苄腈
[0399][0400]
步骤1：6-硝基-3-甲基-喹唑啉-4-酮
[0401][0402]
将2-氨基-5-硝基苯甲酸(5g，27.5mmol，eq：1.0)及n-甲基甲酰胺(15.2g，15ml，257mmol，eq：9.35)在密封的管中于180℃加热4小时。然后将反应冷却至室温，倒入冰冷的水(150ml)中。通过过滤收集所产生的沉淀物，并进一步以冰冷的水洗涤。将固体从甲苯浓缩两次至干燥，然后在高真空下进一步干燥，得到呈黄棕色固体的标题化合物(3.17g，56％产率)。ms(esi)m/z:206.1[m+h]
+
。
[0403]
步骤2：6-氨基-3-甲基-喹唑啉-4-酮
[0404][0405]
将3-甲基-6-硝基喹唑啉-4-酮(1.00g，4.87mmol，eq：1.0)悬浮于甲醇(25ml)及acoh(1ml)中，添加钯碳催化剂(10重量％pd，100mg，940μmol，eq：0.193)，并将反应在氢气球下在室温下搅拌。14小时后，将反应通过硅藻土(celite)过滤(溶析液meoh)，并在真空中
浓缩。将残余物从甲苯浓缩两次，然后在高真空下进一步干燥，得到呈深棕色固体的标题化合物(821mg，96％产率)。该物质无需进一步纯化即可使用，但是可通过自沸水中再结晶，以冷水、异丙醇及二乙醚洗涤所产生的深棕色针状物来进一步纯化。ms(esi)m/z:176.1[m+h]
+
。
[0406]
步骤3：3-氯-6-氟-2-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苄腈
[0407][0408]
将6-氨基-3-甲基喹唑啉-4-酮(200mg，1.14mmol，eq：1.0)及3-氯-2,6-二氟苄腈(198mg，1.14mmol，eq：1.0)溶于dmso(3ml)。添加叔丁醇钾(141mg，1.26mmol，eq：1.1)，并将反应在室温下搅拌2小时。以水稀释反应，并以etoac萃取2次。合并的有机层以盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(24g，含0-5％meoh的dcm)，得到呈黄色固体的标题化合物(108mg，29％产率)。ms(esi)m/z:329.2[m+h]
+
。
[0409]
步骤4：6-叠氮基-3-氯-2-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苄腈
[0410][0411]
将3-氯-6-氟-2-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苄腈(320mg，973μmol，eq：1.0)、叠氮化钠(75.9mg，1.17mmol，eq：1.2)及干燥的dmf(4ml)在氮气下于120℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后以水稀释，并以etoac萃取2次。合并的有机层以盐水洗涤，在na2so4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(372mg，92％纯度，定量产率)。ms(esi)m/z:352.2[m+h]
+
。
[0412]
步骤5：6-氨基-3-氯-2-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苄腈
[0413][0414]
在含6-叠氮基-3-氯-2-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苄腈(372mg，1.06mmol，eq：1)的2-丙醇(10ml)溶液中，添加三乙胺(214mg，295μl，2.12mmol，eq：2)、1,3-丙二硫醇(80.1mg，74.9μl，740μmol，eq：0.7)及硼氢化钠(40mg，1.06mmol，eq：1)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，于真空中浓缩。将etoac及柠檬酸(10％水溶液)添加至残余物中，分离各相，并将水相以etoac萃取2次。合并的有机层以盐水洗涤，在na2so4上干燥，过滤并蒸发至干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(345mg，定量产率)。ms(esi)m/z:326.1[m+h]
+
。
[0415]
中间体i9：(3r)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
[0416]
[0417]
将(r)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1.8g，14.3mmol，eq：1.2)添加至含硫酰胺(1.148g，11.9mmol，eq：1.0)及三乙胺(2.42g，3.33ml，23.9mmol，eq：2.0)的二恶烷(10ml)溶液中。将反应在密封管中于115℃搅拌15.5小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物以dcm稀释，用二氧化硅凝胶蒸发至干燥，并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(40g二氧化硅，80％etoac)，得到呈白色结晶固体的标题化合物(1.82g，91％产率)。ms(esi)m/z：169.1[m+h]
+
。
[0418]
中间体i10：吡咯烷-1-磺酰胺
[0419][0420]
吡咯烷(1.78g，2.07ml，25mmol，eq：1.2)添加至含硫酰胺(2g，20.8mmol，eq：1.0)的二恶烷(20ml)溶液中。将反应在密封管中于115℃搅拌15.5小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物以meoh稀释，以硅凝胶蒸发至干燥，并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(40g二氧化硅，含0-100％etoac的庚烷)，得到呈白色固体的标题化合物(2.5g，80％产率)。ms(esi)m/z：151.1[m+h]
+
。
[0421]
中间体i11：环戊烷磺酰胺
[0422][0423]
将环戊烷磺酰基氯(675mg，619μl，4mmol，eq：1.0)在室温下逐滴添加至氢氧化铵溶液(30-33％于水中，10.8g，12ml，92.5mmol，eq：23.1)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。20.5小时后，逐滴添加hcl(25％水溶液)直至溶液的ph值为7。将反应混合物以etoac萃取3次，合并的有机层以盐水洗涤1次，在na2so4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在高真空下干燥，得到呈浅棕色固体的标题化合物(658mg，91％纯度，100％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δppm 1.42-1.74(m,4h)1.76-1.95(m,4h)3.33-3.45(m,1h)6.69(s,2h).
[0424]
中间体i12：(rs)-丁烷-2-磺酰胺
[0425][0426]
依据i11所述的程序，从丁烷-2-磺酰氯(626mg，4mmol)获得呈浅黄色油状物的标题化合物(397mg，73％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δppm 1.06(t,j＝7.5hz,3h)1.41(d,j＝6.9hz,3h)1.49-1.68(m,1h)1.98-2.27(m,1h)2.85-3.12(m,1h)4.44(br s,2h).
[0427]
中间体i13：环己烷磺酰胺
[0428][0429]
依据i11所述的程序，从环己烷磺酰氯(568mg，2.8mmol)获得呈白色固体的标题化合物(371mg，81％产率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δppm 1.14-1.41(m,5h)1.55-1.69(m,1h)1.72-1.86(m,2h)2.06(br d,j＝10.7hz,2h)2.63-2.89(m,1h)6.61(s,2h).
[0430]
中间体i14：(r)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯
[0431][0432]
在500ml的4颈烧瓶(以氩气吹扫；配有温度计及滴液漏斗)中，将(r)-3-氟吡咯烷盐酸盐(7g，55.7mmol，eq：1.0)在恒定的氩气流下与dcm(200ml)合并。添加dipea(21.6g，29.2ml，167mmol，eq：3.0)以获得浅黄色溶液，并将反应混合物冷却至-70℃。缓慢添加含硫酰二氯(15g，9.01ml，111mmol，eq：2.0)的dcm(20ml)通过滴液漏斗缓慢加入，同时保持温度于-70℃，将反应混合物于-70℃搅拌1小时，然后使其在1小时内达到室温。将反应混合物倒入锥形瓶中的冰水中。将混合物转移到分液漏斗中，并分离各相。有机层以1n hcl水溶液(100ml)洗涤。以另外两份dcm(各80ml)萃取水层。合并有机层，在na2so4上干燥，过滤并蒸发至干燥，然后在高真空下干燥1小时，得到呈褐色固体的标题化合物(11.0g，定量产率)，其在使用前储存于4℃。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δppm 1.97-2.60(m,2h)3.53-3.92(m,4h)5.04-5.64(m,1h)
[0433]
中间体i15：吡咯烷-1-磺酰氯
[0434][0435]
依据中间体i14所述的程序，从吡咯烷(2.17g，2.5ml，30.4mmol，eq：1.0)及硫酰二氯(8.22g，4.92ml，60.9mmol，eq：2.0)获得呈棕色液体的标题化合物(4.4g，85％产率)。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δppm 1.90-2.14(m,4h)3.36-3.63(m,4h).
[0436]
实施例1：6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]-6-氟-苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉
[0437][0438]
将[甲基(氨磺酰基)氨基]乙烷(185mg，1.34mmol，eq：2.1)溶于nmp(8ml)中。于0℃添加nah(60％于矿物油中，61.3mg，1.4mmol，eq：2.2)，移除冷却浴，并将反应混合物于50℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后添加含i2(200mg，638μmol，eq：1.0)的nmp(2ml)溶液。将反应混合物于125℃搅拌1小时。将反应冷却至室温，并将反应混合物吸收于10ml 0.1m naoh水溶液、冰及etoac。分离水溶液层，并再次以etoac萃取。将水溶液层以2m hcl水溶液酸化至ph 4，并以etoac萃取2次，合并的有机层以水洗涤3次，以盐水洗涤1次，然后在na2so4上干燥，过滤并蒸发。将残余物以dcm稀释，用二氧化硅凝胶蒸发至干燥，并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(40g二氧化硅，含0-100％etoac的庚烷)，得到呈白色固体的标题化合物(161mg，97％纯度，57％产率)。ms(esi)m/z：432.2[m+h]
+
。
[0439]
实施例2：6-[6-氯-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉
[0440]
[0441]
将i4(45mg，138μmol，eq：1.0)在密封的管中溶于dcm(275μl)。将吡啶(490mg，501μl，6.2mmol，eq：45)、dmap(1.68mg，13.8μmol，eq：0.1)及n-乙基-n-甲基-胺磺酰氯(65mg，413μmol，eq：3.0)在室温下加入。将管密封，并将反应于80℃加热。24小时后，将反应冷却至室温，以dcm(20ml)稀释，以10％柠檬酸水溶液(2
×
20ml)、水(20ml)及盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗制混合物干燥装载至isolute上，并通过快速色谱法纯化(含50-100％etoac的庚烷)。所产生的物质通过反相hplc进一步纯化，得到呈无色冻干固体的标题化合物(20mg，100％纯度，32％产率)。ms(esi)m/z：448.2,450.1[m+h]
+
。
[0442]
实例3：(3r)-n-[4-氯-2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0443][0444]
依据实例2所述的程序，从i4(55mg，168μmol，eq：1.0)及i14(129mg，688μmol，eq：4.1)在反相hplc纯化后，获得呈灰白色冻干固体的标题化合物(7mg，98％纯度，8.5％产率)。ms(esi)m/z：478.0759[m+h]
+
。
[0445]
实例4：n-[4-氯-2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
[0446][0447]
依据实例2所述的程序，从i4(100mg，306μmol，eq：1.0)及i15(156mg，918μmol，eq：3.0)在快速色谱法(含1-6％meoh的dcm)后，获得呈灰白色固体的标题化合物(25mg，98％纯度，17％产率)。ms(esi)m/z：460.2,462.2[m+h]
+
。
[0448]
实例5：6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉
[0449][0450]
将[甲基(氨磺酰基)氨基]乙烷(98.3mg，711μmol，eq：2.1)溶于dmf(4ml)中。于0℃添加nah(60％于矿物油中，32.5mg，745μmol，eq：2.2)，移除冷却浴，并将反应混合物于50℃搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后添加i3(100mg，339μmol，eq：1.0)。将反应混合物于100℃搅拌21小时，然后在真空中浓缩。将残余物悬浮于饱和nh4cl水溶液(40ml)中，并以dcm(3x 40ml)萃取。合并的有机层以盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。通过sfc纯化，得到呈无色固体的标题化合物(60mg，98％纯度，42％产率)。ms(esi)m/z：414.2[m+h]
+
。
[0451]
实例6：n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰
胺
[0452][0453]
依据实例5所述的程序，从i3(100mg，339μmol，eq：1.0)及i10(107mg，711μmol，eq：2.1)在sfc纯化后，得到呈无色固体的标题化合物(48mg，100％纯度，33％产率)。ms(esi)m/z：426.3[m+h]
+
。
[0454]
实例7：(3r)-n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0455][0456]
依据实例5所述的程序，从i3(100mg，339μmol，eq：1.0)及i9(120mg，711μmol，eq：2.1)在sfc纯化后，得到呈无色固体的标题化合物(80mg，93％纯度，50％产率)。ms(esi)m/z：444.2[m+h]
+
。
[0457]
实例8：n
‑‑
[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环戊烷磺酰胺
[0458][0459]
依据实例5所述的程序，从i3(75mg，254μmol，eq：1.0)及i11(79.6mg，533μmol，eq：2.1)在反相hplc纯化后，得到呈无色固体的标题化合物(63mg，100％纯度，58％产率)。ms(esi)m/z：425.3[m+h]
+
。
[0460]
实例9：n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环己烷磺酰胺
[0461][0462]
依据实例5所述的程序，从i3(75mg，254μmol，eq：1.0)及i13(87.1mg，533μmol，eq：2.1)在反相hplc纯化后，得到呈无色固体的标题化合物(71mg，98％纯度，63％产率)。ms(esi)m/z：439.3[m+h]
+
。
[0463]
实例10：(rs)-n-[2-氰基-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]丁烷-2-磺酰胺
[0464][0465]
依据实例5所述的程序，从i3(75mg，254μmol，eq：1.0)及i12(73.2mg，533μmol，eq：2.1)在反相hplc纯化后，得到呈无色固体的标题化合物(51mg，100％纯度，49％产率)。ms(esi)m/z：413.3[m+h]
+
。
[0466]
实例11：6-[2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯胺基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉
[0467][0468]
将6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(21mg，86.1μmol，eq：1.0)及i5(21.9mg，86.1μmol，eq：1.0)溶于二恶烷(1.6ml)，然后添加cs2co3(85mg，258μmol，eq：3.0)。将反应混合物以氩气冲洗，然后添加bippyphos(2.7mg，5.16μmol，eq：0.06)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(2.73mg，2.58μmol，eq：0.03)。再次以氩气冲洗反应物，并密封小瓶。将反应混合物加热至110℃并搅拌1小时。将反应混合物吸收于15ml的2-甲基-thf及冰中，并以4ml 1％柠檬酸水溶液洗涤。水层以1
×
15ml 2-甲基-thf反萃取。合并有机层，以盐水洗涤，在na2so4上干燥并真空浓缩。残余物以etoac稀释并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(40g二氧化硅，100％etoac)，之后通过制备性反相hplc纯化，得到呈白色固体的标题化合物(13mg，94％纯度，53％产率)。ms(esi)m/z：413.2[m+h]
+
。
[0469]
实例12：(3r)-n-[2-氰基-3-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
[0470][0471]
将i7(20.5mg，70.4μmol，eq：1.0)溶于dcm(150μl)。在室温下，添加吡啶(256mg，260μl，3.24mmol，eq：46)、dmap(877μg，7.04μmol，eq：0.1)及i14(39.6mg，211μmol，eq：3.0)。将反应混合物于75℃搅拌21.5小时。将反应混合物吸收于2-甲基-thf、冰及1％柠檬酸水溶液中。将水层以2-甲基-thf反萃取2次。合并有机层，以盐水洗涤，在na2so4上干燥并真空浓缩。将残余物以dcm稀释，用二氧化硅凝胶蒸发至干燥，并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(25g二氧化硅，100％etoac)，得到呈浅黄色固体的标题化合物(5.1mg，95％纯度，16％产率)。ms(esi)m/z：443.2[m+h]
+
。
[0472]
实例13：6-[6-氯-2-氰基-3-[[乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]苯胺基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉
[0473][0474]
将i8(75mg，230μmol，eq：1)在小瓶中溶于吡啶(1ml)及dcm(1ml)中。将含乙基(甲基)胺磺酰氯(90.7mg，576μmol，eq：2.5)及dmap(1.41mg，11.5μmol，eq：0.05)的dcm(1ml)添加至反应混合物中，并将小瓶密封。将反应混合物于60℃搅拌两天，将反应混合物以水猝滅，以dcm稀释，并以柠檬酸(10％水溶液)洗涤2次。将水层以dcm萃取2次。合并有机层，在na2so4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(12g二氧化硅，含0-5％meoh的dcm)，得到呈橙色固体的标题化合物(25mg，95％纯度，24％产率)。ms(esi)m/z：447.1[m+h]
+
。
[0475]
实例14：n-[4-氯-2-氰基-3-[(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氨基]苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
[0476][0477]
依据实例13所述的程序，从i8(75mg，230μmol，eq：1.0)及i15(122mg，576μmol，eq：2.5)在制备型反相hplc纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(10mg，100％纯度，9％产率)。ms(esi)m/z：459.2[m+h]
+
。
[0478]
实例15：n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]吡咯烷-1-磺酰胺
[0479][0480]
将i10(50.3mg，335μmol，eq：2.1)及碳酸铯(114mg，351μmol，eq：2.2)在热干燥反应管中合并。将该管置于氩气下，并添加dmf(456μl)。将混合物于50℃搅拌30分钟，然后，使反应冷却至室温。添加含i2(50mg，160μmol，eq：1.0)的dmf(1.14ml)。将管密封，并将反应于100℃搅拌16小时。将混合物吸收于饱和nh4cl水溶液(10ml)及etoac(10ml)中。分离各相，并将水层进一步以3
×
10ml etoac萃取。合并的有机层以水(30ml)及盐水(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物以dcm稀释并转移至管柱中。通过快速色谱法纯化(12g二氧化硅，0-3％meoh/dcm)，得到呈无色固体的标题化合物(40mg，100％纯度，56.5％产率)。ms(esi)m/z：444.2[m+h]
+
。
[0481]
实例16：n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]环戊烷磺酰胺
[0482][0483]
依据实例15所述的程序，从i11(50mg，335μmol，eq：2.1)及i2(50mg，160μmol，eq：1.0)在快速色谱法及sfc纯化后，获得呈无色固体的标题化合物(43mg，100％纯度，61％产率)。ms(esi)m/z：443.2[m+h]
+
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[0484]
实例17：6-[2-氰基-3-(二甲基氨磺酰基氨基)-6-氟-苯氧基]-3-甲基-4-氧代-喹唑啉
[0485][0486]
依据实例15所述的程序，从n,n-二甲基硫酰胺(41.6mg，335μmol，eq：2.1)及i2(50mg，160μmol，eq：1.0)在快速色谱法后，获得呈白色泡沫状的标题化合物(34mg，100％纯度，51％产率)。ms(esi)m/z：418.2[m+h]
+
。