技术特征：
1.组合物，其包含：(1)异源二聚体fc融合蛋白，其包含：a)第一单体，其包含第一cid结构域和igg的第一fc结构域，其中所述第一cid结构域与所述第一fc结构域共价连接，和b)第二单体，其包含所述igg的第二fc结构域；(2)融合蛋白部分，其包含第二cid结构域和治疗部分，其中所述第二cid结构域在n或c端与所述治疗部分共价连接，其中在cid小分子的存在下，所述第一cid结构域和所述cid第二结构域形成所述第一cid结构域-所述cid小分子-所述第二cid结构域的复合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述cid小分子选自fk1012、利米多赛(rimiducid)、fk506、fkcsa、雷帕霉素、雷帕霉素类似物、香豆霉素、赤霉素、haxs、tmp标签、abt-737。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述第一cid结构域-所述cid小分子-所述第二cid结构域的所述复合物选自由fkbp-fk1012-fkbp、变体fkbp-利米多赛-变体fkbp、fkbp-fk506-钙调磷酸酶、fkbp-fkcsa-cyp-fas、fkbp-雷帕霉素-frb、变体fkbp-雷帕霉素类似物-变体frb、gyrb-香豆霉素-gyrb、gai-赤霉素-gid1、snap标签-haxs-halotag、edhfr-tmp标签-halotag和az1-abt-737-bcl-xl组成的复合物组，其中所述第一cid结构域和所述第二cid结构域可以交换在所述复合物中的位置。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一cid结构域包含重链可变结构域和轻链可变结构域，并且所述第二cid结构域包含能够与所述第一cid结构域和所述cid小分子之间形成的复合物结合的重链可变结构域和轻链可变结构域。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述小分子是甲氨蝶呤。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一cid结构域是bcl-2或其变体，所述cid小分子是abt-199或abt-263，并且所述第二cid结构域包含能够与所述第一cid结构域和所述cid小分子之间形成的复合物结合的重链可变结构域和轻链可变结构域。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述第一cid结构域是bcl-2或bcl-2(c158a)，所述cid小分子是abt-199，并且所述第二cid结构域包含：a)可变重结构域(vh)，其包含：i)包含seq id no：1的vhcdr1；ii)包含seq id no：72的vhcdr2；和iii)包含seq id no：129的vhcdr3；以及b)可变轻结构域(vl)，其包含：i)包含seq id no：310的vlcdr1；ii)包含seq id no：311的vlcdr2；和iii)包含seq id no：233的vlcdr3。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一cid结构域是bcl-xl的abt-737结合结构域，所述cid小分子是abt-737，并且所述第二cid结构域包含能够与所述第一cid结构域和所述cid小分子之间形成的复合物结合的重链可变结构域和轻链可变结构域。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一cid结构域是fkbp的雷帕霉素结合结构域，所述cid小分子是雷帕霉素，并且所述第二cid结构域包含能够与所述第一cid结构域和所述cid小分子之间形成的复合物结合的重链可变结构域和轻链可变结构域。10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一cid结构域是ciap1的gdc-0152、lcl161、at406、cudc-427或比瑞那帕(birinapant)结合结构域，所述cid小分子是gdc-0152、lcl161、at406、cudc-427或比瑞那帕，并且所述第二cid结构域包含能够与所述第一cid结构域和所述cid小分子之间形成的复合物结合的重链可变结构域和轻链可变结构域。11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一cid结构域是cereblon的沙利度胺结合结构域，所述小分子是沙利度胺、来那度胺或泊马度胺，并且所述第二cid结构域包含能够与所述第一cid结构域和所述cid小分子之间形成的复合物结合的重链可变结构域和轻链可变结构域。12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述治疗部分选自抗体、抗体片段、细胞因子、激素、肽和抗体药物缀合物。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述治疗部分是双特异性抗体。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述治疗部分是双特异性t细胞接合器部分。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述双特异性t细胞接合器部分包含t细胞抗原结合结构域和肿瘤相关抗原结合结构域。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述t细胞抗原是cd3并且所述肿瘤相关抗原是cd19。17.根据权利要求12所述的组合物，其中所述治疗部分是人白介素分子。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述治疗部分是人il-2。19.根据权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中所述第一cid结构域经由第一接头与所述第一fc结构域连接。20.根据权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中所述第二cid结构域经由第二接头与所述治疗部分连接。21.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中所述igg是人igg1。22.根据权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中所述第一fc结构域是第一变体fc结构域，并且所述第二fc结构域是第二变体fc结构域。23.一种用于在患者中延长治疗部分的血清半衰期的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用根据权利要求1-22中任一项所述的包含所述治疗部分的所述组合物；b)向所述患者施用根据权利要求1-22中任一项所述的所述cid小分子；其中在所述患者中所述第一cid结构域和所述第二cid结构域与所述小分子形成复合物，并且从而延长所述治疗部分的血清半衰期。24.一种从患者中清除治疗部分的方法，其中所述患者已经被施用根据权利要求1-22中任一项所述的包含所述治疗部分和所述cid小分子的所述组合物，所述方法包括停止向所述患者施用所述cid小分子，使得所述治疗部分从所述患者的血液中清除。25.组合物，其包含：(1)异源二聚体fc融合蛋白，其包含：
a)第一单体，其包含第一cind结构域和igg的第一fc结构域，其中所述第一cind结构域与所述第一fc结构域共价连接，和b)第二单体，其包含igg的第二fc结构域；(2)融合蛋白部分，其包含第二cind结构域和第二治疗部分，其中所述第二cind结构域在n或c端与所述第二治疗部分共价连接，其中所述第一cind结构域与所述第二cind结构域结合形成复合物，并且其中所述复合物可以被cind小分子破坏。26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述第一cind结构域或所述第二cind结构域包含抗体部分。27.根据权利要求25或26所述的组合物，其中所述第一cind结构域经由第一接头与所述第一fc结构域连接。28.根据权利要求25-27中任一项所述的组合物，其中所述第二cind结构域经由第二接头与所述治疗部分连接。29.根据权利要求25-28中任一项所述的组合物，其中所述igg是人igg1。30.根据权利要求25-29中任一项所述的组合物，其中所述第一fc结构域是第一变体fc结构域，并且所述第二fc结构域是第二变体fc结构域。31.根据权利要求25-30中任一项所述的组合物，其中所述第二治疗部分选自抗体、抗体片段、细胞因子、激素、多肽和抗体药物缀合物。32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述第二治疗部分是双特异性抗体。33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述第二治疗部分是双特异性t细胞接合器部分。34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述双特异性t细胞接合器部分包含t细胞抗原结合结构域和肿瘤相关抗原结合结构域。35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述t细胞抗原是cd3并且所述肿瘤相关抗原是cd19。36.根据权利要求31所述的组合物，其中所述第二治疗部分是人白介素分子。37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述第二治疗部分是人il-2。38.根据权利要求25-31中任一项所述的组合物，其中所述第二单体还包含与所述第二fc结构域共价连接的第一治疗部分。39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述第一治疗部分选自抗体、抗体片段、细胞因子、激素、多肽和抗体药物缀合物。40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述第一治疗部分是t细胞抗原结合结构域并且所述第二治疗部分是肿瘤相关抗原结合结构域，或其中所述第一治疗部分是肿瘤相关抗原结合结构域并且所述第二治疗部分是t细胞抗原结合结构域。41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述t细胞抗原是cd3并且所述肿瘤相关抗原是cd19。42.组合物，其包含：(1)同源二聚体fc融合蛋白，其包含两个相同单体，其中所述两个单体各自包含与igg
的fc结构域共价连接的第一cind结构域；(2)融合蛋白部分，其包含第二cind结构域和治疗部分，其中所述第二cind结构域在n或c端与所述治疗部分共价连接，其中所述第一cind结构域与所述第二cind结构域结合形成复合物，并且其中所述复合物可以被cind小分子破坏。43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述第一cind结构域或所述第二cind结构域包含抗体部分。44.根据权利要求42或43所述的组合物，其中所述第一cind结构域经由第一接头与所述第一fc结构域连接。45.根据权利要求42-44中任一项所述的组合物，其中所述第二cind结构域经由第二接头与所述治疗部分连接。46.根据权利要求42-45中任一项所述的组合物，其中所述igg是人igg1。47.根据权利要求42-46中任一项所述的组合物，其中所述治疗部分选自抗体、抗体片段、细胞因子、激素、多肽和抗体药物缀合物。48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述治疗部分是双特异性抗体。49.根据权利要求48所述的组合物，其中所述治疗部分是双特异性t细胞接合器部分。50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述双特异性t细胞接合器部分包含t细胞抗原结合结构域和肿瘤相关抗原结合结构域。51.根据权利要求50所述的组合物，其中所述t细胞抗原是cd3并且所述肿瘤相关抗原是cd19。52.根据权利要求47所述的组合物，其中所述治疗部分是人白介素分子。53.根据权利要求52所述的组合物，其中所述治疗部分是人il-2。54.一种用于在患者中延长治疗部分的血清半衰期的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求25-53中任一项所述的组合物。55.一种从患者中清除治疗部分的方法，其中所述患者先前已经被施用根据权利要求25-53中任一项所述的组合物，所述方法包括施用根据权利要求25-53所述的所述cind小分子，从而所述治疗部分从所述异源二聚体或同源二聚体fc融合蛋白中分离。56.组合物，其包含：(a)第一单体，其包含：i)第一cid结构域；ii)任选的结构域接头；和iii)人血清白蛋白(hsa)结合结构域；以及(b)第二单体，其包含：i)第二cid结构域；ii)任选的结构域接头；和iii)t细胞接合器，其包含：a)cd3抗原结合结构域(abd)；b)任选的结构域接头；和c)肿瘤相关抗原(taa)abd(taa-abd)；
其中在cid小分子的存在下，所述第一cid结构域和所述第二cid结构域形成所述第一cid结构域-所述cid小分子-所述第二cid结构域的复合物。57.根据权利要求56所述的组合物，其中所述cid小分子选自fk1012、利米多赛、fk506、fkcsa、雷帕霉素、雷帕霉素类似物、香豆霉素、赤霉素、haxs、tmp标签、abt-737。58.根据权利要求57所述的组合物，其中所述第一cid结构域-所述cid小分子-所述第二cid结构域的所述复合物选自由fkbp-fk1012-fkbp、变体fkbp-利米多赛-变体fkbp、fkbp-fk506-钙调磷酸酶、fkbp-fkcsa-cyp-fas、fkbp-雷帕霉素-frb、变体fkbp-雷帕霉素类似物-变体frb、gyrb-香豆霉素-gyrb、gai-赤霉素-gid1、snap标签-haxs-halotag、edhfr-tmp标签-halotag、az1-abt-737-bcl-xl、钙调磷酸酶-fk506-fkbp、cyp-fas-fkcsa-fkbp、frb-雷帕霉素-fkbp、变体frb-雷帕霉素类似物-变体fkbp、gid1-赤霉素-gai、halotag-haxs-snap标签、halotag-tmp标签-edhfr、bcl-xl-abt-737-az1组成的复合物组。59.根据权利要求56-58中任一项所述的组合物，其中所述hsa结合结构域包含重链可变结构域和轻链可变结构域、或单个单体可变抗体结构域。60.根据权利要求56-59中任一项所述的组合物，其中所述第一cid结构域经由第一接头与所述hsa结合结构域连接，并且所述第二cid结构域经由第二接头与所述t细胞接合器连接。61.药物组合物，其包含根据权利要求56-60中任一项所述的组合物。62.一种在患者中延长t细胞接合器的血清半衰期的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用根据权利要求56-61中任一项所述的包含所述t细胞接合器的所述组合物或所述药物组合物；b)向所述患者施用根据权利要求56-61中任一项所述的所述小分子药物；其中在所述患者中所述第一cid结构域和所述第二cid结构域与所述小分子形成复合物，并且从而延长所述t细胞接合器的血清半衰期。63.一种在患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用根据权利要求56-61中任一项所述的包含所述t细胞接合器的所述组合物或所述药物组合物；b)向所述患者施用根据权利要求56-61中任一项所述的所述小分子；其中在所述患者中所述第一cid结构域和所述第二cid结构域与所述小分子形成复合物以治疗癌症。64.一种从患者中清除t细胞接合器的方法，其中所述患者已经被施用根据权利要求56-61中任一项所述的包含所述t细胞接合器和所述小分子的所述组合物，所述方法包括停止向所述患者施用所述小分子，使得所述t细胞接合器从所述患者的血液中清除。65.一种在患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用根据权利要求1-53中任一项所述的包含所述t细胞接合器的所述组合物或所述药物组合物；b)向所述患者施用根据权利要求1-53中任一项所述的所述小分子；其中在所述患者中所述第一cid结构域和所述第二cid结构域与所述小分子形成复合物以治疗癌症。
技术总结
本发明提供了一种系统，该系统通过由小分子诱导治疗部分与Fc结构域的结合或解离，使得能够对治疗部分的血清半衰期进行精确的时间控制。本发明还提供了一种系统，该系统通过并入化学诱导二聚体(CID)使得能够精确控制T细胞接合器结构域的血清半衰期。CID的一半与T细胞接合器融合，并且CID的另一半与HSA结合结构域融合。添加或去除小分子诱导T细胞接合器与HSA的结合或解离，从而使得能够对T细胞接合器的血清半衰期进行精确的时间控制。的血清半衰期进行精确的时间控制。的血清半衰期进行精确的时间控制。
技术研发人员：Z.B.希尔 A.J.马丁科 J.A.韦尔斯 M.祖布拉特 E.F.西蒙斯
受保护的技术使用者：索特里亚生物治疗药物公司
技术研发日：2020.12.23
技术公布日：2022/10/4