新型烟酰胺二核苷酸衍生物及其用途的制作方法

1.本发明涉及新型烟酰胺二核苷酸衍生物，包括它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物，制备这些化合物的方法和作为治疗性化合物的用途。


背景技术：

2.提出了至少五种生理机制来解释牵涉痛：(1)过度伤害性感受疼痛，(2)神经性疼痛，(3)交感神经活动，(4)特发性疼痛，和(5)心因性疼痛。
3.过度伤害性感受疼痛是最常见的机制，其由导致完整的神经系统传递的过度疼痛冲动的组织损伤引起。它导致伴有炎症性时程或机械性时程(inflammatory or mechanical schedule)的非神经系统地形的局部疼痛。
4.它也可以源自内脏。然后它似乎不太好定位，很深，有时伴有恶心和呕吐。
5.由于机制鲜为人知，内脏疼痛代表了主要的临床问题，也是男性和女性寻求医学治疗的常见原因。40％的人口经历过内脏疼痛，28％的癌症患者因腹腔内转移或治疗而遭受疼痛。研究人员和临床医生最近对源自内脏器官的疼痛的兴趣的增长反映了对内脏疼痛障碍的程度和影响的认识发生了重要的范式转变。
6.众所周知，内脏超敏反应可以由以下原因引发：(1)支配内脏的初级感觉传入的敏化、(2)接收来自内脏的突触输入的脊髓上升神经元的过度兴奋(中枢敏化)以及(3)调节脊髓伤害性传递的下行通路的失调。
7.尽管随着医学的进步，与感染和疾病相关的急性疼痛可以得到正确的诊断和治疗，但许多慢性疼痛综合征仍然是临床医生面临的挑战。在问题多层面且对其知之甚少的功能性肠道障碍(例如，非心源性胸痛、慢性特发性消化不良、功能性腹痛、肠易激综合征；ibs、克罗恩病)和慢性盆腔疼痛(例如，慢性间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征或子宫内膜异位症)中观察到这种内脏慢性疼痛。
8.功能性肠道障碍和慢性盆腔疼痛代表没有易于识别的感染、解剖或代谢基础的无法解释的症状，然而已知内脏疼痛可能是由引起内脏炎症的药物引发的。
9.例如，环磷酰胺是广泛用于恶性和多种炎症性疾病的烷基化剂，已知其通过其主要毒性代谢物丙烯醛对膀胱壁产生毒性作用，导致急性出血性膀胱炎(hc)。除急性出血性膀胱炎外，膀胱并发症包括膀胱纤维化和膀胱癌。
10.有几个通道对内脏疼痛很重要：瞬时感受器电位香草酸受体1(trpv-1)、asic3通道和钠通道(nav)，特别是那些对河豚毒素具有抗性的通道(nav1.7、nav 1.8和nav 1.9)、以及钙通道。某些受体下调疼痛：γ-氨基丁酸-b(gaba-b)通道、κ和μ阿片受体以及生长抑素受体。这些通道和受体是治疗内脏疼痛的新型镇痛药的潜在靶点。
11.在大多数临床试验中，躯体疼痛和伤害性感受疼痛包括内脏疼痛；因此，很难确定针对内脏疼痛表型的适当药物选择。躯体疼痛和内脏疼痛的神经传递、神经递质、通道和受体之间存在一些差异，该事实表明实际上对镇痛药的反应可能存在真正的差异。例如，使用强效阿片类药物治疗炎症性肠病与较高的发病率和死亡率相关，而这在各种类型的躯体疼
痛中未见报道。以相似的方式，某些非甾体抗炎药与炎症性肠病预后较差有关，但与躯体疼痛无关。另一方面，奥曲肽比抗胆碱能药更能改善绞痛和肠梗阻症状；强效阿片类药物实际上可能会加重绞痛。
12.因此，仍然需要有效的方法来治疗内脏疼痛，包括躯体疼痛和伤害性疼痛。
13.本发明的目的是提供新的烟酰胺二核苷酸衍生物以用于治疗内脏疼痛。出人意料地，申请人发现本发明的烟酰胺二核苷酸衍生物在cyp诱导的膀胱炎模型中具有良好的耐受性并显示出显著的抗伤害性感受活性。


技术实现要素：

14.因此，本发明涉及式i的化合物
[0015][0016]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：
[0017]-x1和x2独立地选自o、ch2、s、se、chf、cf2和c＝ch2；
[0018]-r1和r
13
独立地选自h、叠氮基、氰基、c1至c8烷基、c1至c8硫代烷基、c1至c8杂烷基和or，其中r选自h和c1至c8烷基；
[0019]-r2、r3、r4、r5、r9、r
10
、r
11
、r
12
独立地选自h、卤素、叠氮基、氰基、羟基、c1至c12烷基、c1至c12硫代烷基、c1至c12杂烷基、c1-c12卤代烷基和or，其中r选自h、c1至c12烷基、c(o)(c1至c12)烷基、c(o)nh(c1至c12)烷基、c(o)o(c1至c12)烷基、c(o)芳基、c(o)(c1至c12)烷基芳基、c(o)nh(c1至c12)烷基芳基、c(o)o(c1至c12)烷基芳基或c(o)chr
aa
nh2，其中r
aa
选自蛋白氨基酸的侧链；
[0020]-r6和r8独立地选自h、叠氮基、氰基、c1至c8烷基和or；其中r选自h和c1至c8烷基；
[0021]-r7和r
14
独立地选自h、or、nhr、nrr’、nh-nhr、sh、cn、n3和卤素，其中r和r’各自独立地选自h、c1至c8烷基、(c1至c8)烷基芳基；
[0022]-y1和y2独立地选自ch、ch2、c(ch3)2或cch3；
[0023]-m选自h或合适的反离子；
[0024]-表示取决于y1和y2的单键或双键；和
[0025]-表示取决于r1和r
13
的位置的α端基异构体或β端基异构体。
[0026]
本发明还涉及如上所述的式i的化合物，其用做药物。
[0027]
根据一个实施方案，m是内部反离子或外部反离子。
[0028]
根据一个实施方案，x1和x2各自独立地表示氧。
[0029]
根据一个实施方案，r7和r
14
各自独立地表示nh2。
[0030]
根据一个实施方案，r1和/或r
13
各自独立地表示氢。
[0031]
根据一个实施方案，r6和/或r8各自独立地表示氢。
[0032]
根据一个实施方案，r3、r4、r
10
、r
11
是相同的且各自表示氢。
[0033]
根据一个实施方案，r2、r5、r9和r
12
是相同的且各自表示羟基。
[0034]
根据一个实施方案，y1和y2各自独立地表示ch。
[0035]
根据一个实施方案，y1和y2各自独立地表示ch2。
[0036]
根据一个实施方案，根据本发明的化合物选自式ia至式if的化合物：
[0037][0038]
根据一个实施方案，化合物为式i-a、式i-b或式i-c。
[0039]
本发明还涉及式i’的化合物
[0040][0041]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：
[0042]-x1和x2独立地选自o、ch2、s、se、chf、cf2和c＝ch2；
[0043]-r1和r
13
独立地选自h、叠氮基、氰基、c1至c8烷基、c1至c8硫代烷基、c1至c8杂烷基和or；其中r选自h和c1至c8烷基；
[0044]-r2、r3、r4、r5、r9、r
10
、r
11
、r
12
独立地选自h、卤素、叠氮基、氰基、羟基、c1至c12烷基、c1至c12硫代烷基、c1至c12杂烷基、c1-c12卤代烷基和or；其中r选自h、c1至c12烷基、c(o)(c1至c12)烷基、c(o)nh(c1至c12)烷基、c(o)o(c1至c12)烷基、c(o)芳基、c(o)(c1至c12)烷基芳基、c(o)nh(c1至c12)烷基芳基、c(o)o(c1至c12)烷基芳基或c(o)chr
aa
nh2，其中r
aa
是选自蛋白氨基酸的侧链；
[0045]-r6和r8独立地选自h、叠氮基、氰基、c1至c8烷基和or；其中r选自h和c1至c8烷基；
[0046]-r7和r
14
独立地选自h、or、nhr、nrr’、nh-nhr、sh、cn、n3和卤素；其中r和r’各自独立地选自h、c1至c8烷基、(c1至c8)烷基芳基；
[0047]-y1和y2独立地选自ch、ch2、c(ch3)2或cch3；
[0048]-m选自h或合适的反离子；
[0049]-表示取决于y1和y2的单键或双键；和
[0050]-表示取决于r1和r
13
的位置的α端基异构体或β端基异构体，
[0051]
条件是当x1和x2是氧；r1、r3、r4、r6、r8、r
10
、r
11
和r
13
是氢；r2、r5、r9和r
12
是羟基；r7和r
14
是nh2；以及y1和y2独立地选自ch或ch2时，
[0052]
中的至少一个表示α端基异构体。
[0053]
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种根据本发明所述之用途的化合物或至少一种根据本发明的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
[0054]
本发明还涉及一种食品组合物，其包含至少一种根据本发明所述之用途的化合物或至少一种根据本发明的化合物，以及至少一种可接受的载体和/或稀释剂。
[0055]
本发明还涉及一种化妆品组合物，其包含至少一种根据本发明所述之用途的化合物或至少一种根据本发明的化合物，以及至少一种可接受的载体和/或稀释剂。
[0056]
根据一个实施方案，根据本发明所述之用途的化合物或根据本发明的化合物用于治疗疼痛。
[0057]
根据一个实施方案，根据本发明所述之用途的化合物或根据本发明的化合物用于治疗抗肿瘤诱导的心脏毒性或镰状细胞病。
[0058]
本发明还涉及一种制备式i或式i’的化合物的方法，其包括以下步骤：
[0059]
1)式x的化合物的单磷酸化，
[0060][0061]
其中：
[0062]
x1、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、y1、和如式i或i’所限定，
[0063]
以得到式xi的化合物，
[0064][0065]
其中：
[0066]
x1、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、y1、和如式i或i’所限定；
[0067]
2)将步骤1)中得到的式xi的化合物水解，以得到式xii的化合物
[0068][0069]
其中：
[0070]
x1、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、y1、和如式i或i’所限定；
[0071]
3)使步骤2)中得到的式xii的化合物与如步骤1)所述获得的式xiii的化合物反应，
[0072][0073]
其中：
[0074]
x2、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、y2、和如式i或i’所限定，
[0075]
以得到式i或式i’的化合物。
[0076]
根据一个实施方案，所述方法还包括还原步骤3)中获得的式i的化合物或式i’的化合物的步骤，以得到其中y1和y2各自独立地表示ch2的式i的化合物或式i’的化合物。
[0077]
定义
[0078]
在本发明中，以下术语具有以下含义。
[0079]
除非另有说明，否则本文未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分、随后命名朝向连接点的邻近官能团而得到的。
[0080]
‑“
烷基”本身或作为另一取代基的一部分指式cnh2n+1的烃基，其中n是大于1或等于1的数。通常，本发明的烷基包含1个至12个碳原子，优选1个至8个碳原子，更优选1个至6个碳原子，还更优选1个至2个碳原子。烷基可能是直链的或带支链的且可以如本文所示被取代。
[0081]
合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)、己基及其异构体(例如正己基、异己基)、庚基及其异构体(例如正庚基、异庚基)、辛基及其异构体(例如正辛基、异辛基)、壬基及其异构体(例如正壬基、异壬基)、癸基及其异构体(例如正癸基、异癸基)、十一烷基及其异构体、十二烷基及其异构体。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。cx至cy-烷基指包含x至y个碳原子的烷基基团。
[0082]
‑“
烷氧基”指如上定义的烷基，其通过氧原子连接到另一个部分。烷氧基的实例包括甲氧基、异丙氧基、乙氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以任选地被一个或多于一个取代基取代。本发明化合物中包括的烷氧基可以任选地被增溶基团取代。
[0083]-本文所用的“芳基”指具有单环(即苯基)或稠合在一起(例如萘基)或共价连接的多个芳环的多不饱和芳烃基，通常含有5个至12个原子；优选6个至10个，其中至少一个环是芳族的。芳环可以任选地包括与其稠合的一个至两个附加环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包括本文所列举的碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的实例包含苯基、联苯基、亚联苯基、5-或6-四氢萘基、萘-1-或-2-基、4-、5-、6或7-茚基、1-2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-或5-苊基(acenaphtenyl)、1-或2-戊二烯基、4-或5-茚满基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1、2、3、4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、1-、2-、3-、4-或5-芘基。
[0084]
‑“
烷基芳基”指被烷基取代的芳基：烷基-芳基-。
[0085]
‑“
氨基酸”指α-氨基羧酸，即包含羧酸官能团和位于羧酸基团的α位的胺官能团的分子，例如蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸，例如2-氨基异丁酸。
[0086]
‑“
蛋白氨基酸”指在生物体内通过在核糖体翻译信使rna的过程中被整合入蛋白质的氨基酸，即丙氨酸(ala)、精氨酸(arg)、天冬酰胺(asn)、天冬氨酸(asp)、半胱氨酸(cys)、谷氨酸(glu)、谷氨酰胺(gln)、甘氨酸(gly)、组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、赖氨酸(lys)、蛋氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、脯氨酸(pro)、吡咯赖氨酸(pyl)、硒代半胱氨酸(sel)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)或缬氨酸(val)。
[0087]
‑“
卤素”指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟和氯。
[0088]-单独的或组合的“卤代烷基”指具有上述定义的含义的烷基，其中一个或多于一个氢被上述定义的卤素取代。这种卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。c
x至y-卤代烷基和cx-烷基至cy-烷基指包含x至y个碳原子
的烷基基团。优选的卤代烷基是二氟甲基、三氟甲基。
[0089]
‑“
杂烷基”指如上文所定义的烷基，其中一个或多于一个碳原子被选自氧、氮和硫原子的杂原子取代。在杂烷基中，杂原子沿着烷基链仅与碳原子键合，即每个杂原子与任何其他杂原子被至少一个碳原子隔开。然而，氮和硫杂原子可以任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂烷基仅通过碳原子与另一个基团或分子键合，即结合原子不选自杂烷基中包含的杂原子。
[0090]
‑“
药学上可接受的盐”包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酚盐、2-萘磺酸、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉和锌盐。也可能形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。优选地，药学上可接受的盐包括盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
[0091]
药学上可接受的盐可以通过以下一种或多于一种方法制备：
[0092]
(i)通过使化合物与所需的酸反应；
[0093]
(ii)通过使化合物与所需的碱反应；
[0094]
(iii)通过从化合物的合适前体上除去酸-或碱-的不稳定保护基团或通过使用所需的酸将合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或者
[0095]
(iv)通过与合适的酸反应或通过合适的离子交换柱将化合物的一种盐转化为另一种。
[0096]
所有这些反应通常在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀，并通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的电离程度可以从完全电离至几乎非电离不等。
[0097]
‑“
药学上可接受的”指经监管机构批准或被列入公认的药典用于动物的，更优选用于人类的。它可以是生物上或其他方面非不受欢迎的材料，即该材料可以施用于个体而不引起任何不良生物效应或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
[0098]
‑“
溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。
[0099]-术语“取代基”或“取代的”指化合物或基团上的氢自由基被任何所需的基团的替代，该所需的基团在未保护形式下或当使用保护基团保护时对反应条件下基本稳定。优选取代基的实例是在本文公开的示例性化合物和实施方案中发现的那些，以及如上定义的卤素、烷基、或芳基、羟基、烷氧基、硝基、硫醇、杂环烷基、杂芳基、氰基、环烷基、以及增溶基团、-nrr’、-nr-co-r’、-conrr’、-so2nrr’基团，其中r和r’各自独立地选自如以上定义的氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。
[0100]-在本文中来自不对称碳的键可以使用实心楔形或虚线楔形或曲折线描述。
具体实施方式
[0101]
化合物
[0102]
本发明涉及式i的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
[0103][0104]
其中
[0105]-x1和x2独立地选自o、ch2、s、se、chf、cf2和c＝ch2；
[0106]-r1和r
13
独立地选自h、叠氮基、氰基、c1至c8烷基、c1至c8硫代烷基、c1至c8杂烷基和or；其中r选自h和c1至c8烷基；
[0107]-r2、r3、r4、r5、r9、r
10
、r
11
、r
12
独立地选自h、卤素、叠氮基、氰基、羟基、c1至c12烷基、c1至c12硫代烷基、c1至c12杂烷基、c1-c12卤代烷基和or，其中r选自h、c1至c12烷基、c(o)(c1至c12)烷基、c(o)nh(c1至c12)烷基、c(o)o(c1至c12)烷基、c(o)芳基、c(o)(c1至c12)烷基芳基、c(o)nh(c1至c12)烷基芳基、c(o)o(c1至c12)烷基芳基或c(o)chr
aa
nh2，其中r
aa
是选自蛋白氨基酸的侧链；
[0108]-r6和r8独立地选自h、叠氮基、氰基、c1至c8烷基和or；其中r选自h和c1至c8烷基；
[0109]-r7和r
14
独立地选自h、or、nhr、nrr’、nh-nhr、sh、cn、n3和卤素，其中r和r’各自独立地选自h、c1至c8烷基、(c1至c8)烷基芳基；
[0110]-y1和y2独立地选自ch、ch2、c(ch3)2或cch3；
[0111]-m选自h或合适的反离子；
[0112]-表示取决于y1和y2的单键或双键；和
[0113]-表示取决于r1和r
13
的位置的α端基异构体或β端基异构体。
[0114]
根据一个实施方案，m是内部反离子或外部反离子。
[0115]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中x1和x2独立地选自o、ch2、s的那些化合物。
[0116]
根据一个实施方案，r7和r
14
独立地选自h、or、nhr和nrr’，其中r和r’独立地选自h、c1至c8烷基、(c1至c8)烷基芳基。根据一个实施方案，r7和r
14
是nhr，其中r选自h、c1至c8烷基、(c1至c8)烷基芳基。
[0117]
根据一个实施方案，r2、r3、r4、r5、r9、r
10
、r
11
、r
12
独立地选自h、卤素、羟基、c1至c12烷基和or，其中r如上文所述。根据优选的实施方案，r2、r3、r4、r5、r9、r
10
、r
11
、r
12
独立地选自h、羟基和or，其中r如上文所述。
[0118]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r2、r3、r4、r5、r9、r
10
、r
11
、r
12
独立地选自h和oh的那些化合物。
[0119]
根据一个实施方案，r2和r3是相同的。根据一个实施方案，r2和r3是相同的且各自
表示oh。根据一个实施方案，r2和r3是相同的且各自表示氢。
[0120]
根据优选的实施方案，r2和r3是不同的。根据优选的实施方案，r2是氢，r3是oh。根据更优选的实施方案，r2是oh，r3是氢。
[0121]
根据一个实施方案，r4和r5是相同的。根据一个实施方案，r4和r5是相同的且各自表示oh。根据一个实施方案，r4和r5是相同的且各自表示氢。
[0122]
根据优选的实施方案，r4和r5是不同的。根据优选的实施方案，r4是oh，r5是氢。根据更优选的实施方案，r4是氢，r5是oh。
[0123]
根据一个实施方案，r3和r4是相同的。根据一个实施方案，r3和r4是相同的且各自表示oh。根据一个实施方案，r3和r4是相同的且各自表示氢。
[0124]
根据优选的实施方案，r3和r4是不同的。根据优选的实施方案，r3是oh，r4是氢。根据更优选的实施方案，r3是氢，r4是oh。
[0125]
根据一个实施方案，r2和r5是不同的。根据一个实施方案，r2是氢，r5是oh。根据一个实施方案，r2是oh，r5是氢。
[0126]
根据优选的实施方案，r2和r5是相同的。根据优选的实施方案，r2和r5是相同的且各自表示氢。根据更优选的实施方案，r2和r5是相同的且各自表示oh。
[0127]
根据一个实施方案，r9和r
10
是相同的。根据一个实施方案，r9和r
10
是相同的且各自表示oh。根据一个实施方案，r9和r
10
是相同的且各自表示氢。
[0128]
根据优选的实施方案，r9和r
10
是不同的。根据优选的实施方案，r9是氢，r
10
是oh。根据更优选的实施方案，r9是oh，r
10
是氢。
[0129]
根据一个实施方案，r
11
和r
12
是相同的。根据一个实施方案，r
11
和r
12
是相同的且各自表示oh。根据一个实施方案，r
11
和r
12
是相同的且各自表示氢。
[0130]
根据优选的实施方案，r
11
和r
12
是不同的。根据优选的实施方案，r
11
是oh，r
12
是氢。根据更优选的实施方案，r
11
是氢，r
12
是oh。
[0131]
根据一个实施方案，r
10
和r
11
是不同的。根据一个实施方案，r
10
是氢，r
11
是oh。根据一个实施方案，r
10
是oh，r
11
是氢。
[0132]
根据优选的实施方案，r
10
和r
11
是相同的。根据优选的实施方案，r
10
和r
11
是相同的且各自表示oh。根据更优选的实施方案，r
10
和r
11
是相同的且各自表示氢。
[0133]
根据一个实施方案，r9和r
12
是不同的。根据一个实施方案，r9是氢，r
12
是oh。根据一个实施方案，r9是oh，r
12
是氢。
[0134]
根据优选的实施方案，r9和r
12
是相同的。根据优选的实施方案，r9和r
12
是相同的且各自表示氢。根据更优选的实施方案，r9和r
12
是相同的且各自表示oh。
[0135]
根据一个实施方案，y1是ch。根据一个实施方案，y1是ch2。
[0136]
根据一个实施方案，y2是ch。根据一个实施方案，y2是ch2。
[0137]
根据一个实施方案，x1和x2是不同的且选自如上所述的组。根据一个实施方案，x1和x2是相同的且选自如上所述的组。
[0138]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中x1和x2各自独立地表示氧的那些化合物。
[0139]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中x1和x2相同且各自表示氧的那些化合物。
[0140]
根据优选的实施方案，在式i的化合物中，本发明涉及具有以下式ii的化合物：
[0141][0142]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、y1、y2、m、和如上所述。
[0143]
根据一个实施方案，r7和r
14
是不同的且选自如上所述的组。根据一个实施方案，r7和r
14
是相同的且选自如上所述的组。
[0144]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r7和r
14
各自独立地表示nh2的那些化合物。
[0145]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r7和r
14
相同且各自表示nh2的那些化合物。
[0146]
根据优选的实施方案，在式i的化合物中，本发明涉及具有以下式iii的化合物：
[0147][0148]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、y1、y2、m、和如上所述。
[0149]
根据一个实施方案，r1和r
13
是不同的且选自如上所述的组。根据一个实施方案，r1和r
13
是相同的且选自如上所述的组。
[0150]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r1和r
13
各自独立地表示氢的那些化合物。
[0151]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r1和r
13
相同且各自表示氢的那些化合物。
[0152]
根据优选的实施方案，在式i的化合物中，本发明涉及具有以下式iv的化合物：
[0153][0154]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、y1、y2、m、和如上所述。
[0155]
根据一个实施方案，r6和r8是不同的且选自如上所述的组。根据一个实施方案，r6和r8相同且选自如上所述的组。
[0156]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r6和r8各自独立地表示氢的那些化合物。
[0157]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r6和r8相同且各自表示氢的那些化合
物。
[0158]
根据优选的实施方案，在式i的化合物中，本发明涉及具有以下式v的化合物：
[0159][0160]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：r2、r3、r4、r5、r9、r
10
、r
11
、r
12
、y1、y2、m、和如上所述。
[0161]
根据一个实施方案，r3、r4、r
10
和r
11
是不同的且选自如上所述的组。根据一个实施方案，r3、r4、r
10
和r
11
相同且选自如上所述的组。
[0162]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r3、r4、r
10
和r
11
各自独立地表示氢的那些化合物。
[0163]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r3、r4、r
10
、r
11
相同且各自表示氢的那些化合物。
[0164]
根据优选的实施方案，在式i的化合物中，本发明涉及具有以下式vi的化合物：
[0165][0166]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：r2、r5、r9、r
12
、y1、y2、m、和如上所述。
[0167]
根据一个实施方案，r2、r5、r9和r
12
是不同的且选自如上所述的组。根据一个实施方案，r2、r5、r9和r
12
相同且选自如上所述的组。
[0168]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r2、r5、r9和r
12
各自独立地表示oh的那些化合物。
[0169]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中r2、r5、r9、r
12
相同且各自表示oh的那些化合物。
[0170]
根据优选的实施方案，在式i的化合物中，本发明涉及具有以下式vii的化合物：
[0171][0172]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：y1、y2、m、和如上所述。
[0173]
根据一个实施方案，y1和y2是不同的。根据优选的实施方案，y1和y2是相同的。
[0174]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中y1和y2各自独立地表示ch的那些化合物。
[0175]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中y1和y2相同且各自表示ch的那些化合物。
[0176]
根据优选的实施方案，在式i的化合物中，本发明涉及具有以下式viii的化合物：
[0177][0178]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中m和如上所述。
[0179]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中y1和y2各自独立地表示ch2的那些化合物。
[0180]
根据实施方案，通式i的优选化合物是其中y1和y2相同且各自表示ch2的那些化合物。
[0181]
根据优选的实施方案，在式i的化合物中，本发明涉及具有以下式ix的化合物：
[0182][0183]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中m和如上所述。
[0184]
根据一个实施方案，本发明的优选化合物是化合物i-a至化合物i-f，列于表1中：
[0185]
表1
[0186]
[0187][0188]
根据一个实施方案，本发明的优选化合物是式i-a至式i-c的化合物。
[0189]
根据一个实施方案，本发明的优选化合物是式i-a的化合物。
[0190]
根据一个实施方案，本发明的优选化合物是式i-b的化合物。
[0191]
根据一个实施方案，本发明的优选化合物是式i-c的化合物。
[0192]
根据另一个实施方案，本发明的优选化合物是式i-d的化合物。
[0193]
根据另一个实施方案，本发明的优选化合物是式i-e的化合物。
[0194]
根据另一个实施方案，本发明的优选化合物是式i-f的化合物。
[0195]
本发明还涉及式i’的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
[0196][0197]
其中x1、x2、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、y1、y2、m、和如上文对式i的化合物所述，
[0198]
条件是当x1和x2是氧；r1、r3、r4、r6、r8、r
10
、r
11
和r
13
是氢；r2、r5、r9和r
12
是羟基；r7和r
14
是nh2；以及y1和y2独立地选自ch或ch2时，
[0199]
中的至少一个表示α端基异构体。
[0200]
根据本发明，m可以是内部反离子或外部反离子。
[0201]
在该特定实施方案中，从式i’中排除以下化合物：
[0202][0203]
方法
[0204]
在另一方面，本发明涉及制备上述式i的化合物或式i’的化合物的方法。
[0205]
特别地，本文公开的式i的化合物或式i’的化合物可以如下所述地由底物x至xiii制备。本领域普通技术人员将理解，这些方案绝不是限制性的，且可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对细节进行改变。
[0206]
根据一个实施方案，本发明涉及制备上述式i的化合物或式i’的化合物的方法。
[0207]
方法首先涉及在磷酸三烷基酯中存在磷酰氯的情况下将式x的化合物单磷酸化，以得到二氯磷酸酯化合物xi，
[0208][0209]
其中x1、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、y1、和如本文对式i或i’所述。
[0210]
在第二步中，将第一步中得到的二氯磷酸酯xi水解，以得到式xii的磷酸酯化合物，
[0211][0212]
其中x1、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、y1、m、和如本文对式i或式i’所述。
[0213]
然后，将第二步得到的式xii的磷酸酯化合物与如第一步所述得到的式xiii的二氯磷酸酯化合物反应，
[0214][0215]
其中x2、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、y2、和如本文对式i的化合物或式i’的化合物所述，以得到如本文所述的式i的化合物或式i’的化合物。
[0216]
根据一个实施方案，本发明的方法还包括使用本领域技术人员已知的各种方法还原式i的化合物或式i’的化合物的步骤，以得到式i的化合物或式i’的化合物，其中y1和y2是相同的且各自表示ch2并且其中x1、x2、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、y1、y2、m、和如本文对式i或式i’所述。
[0217]
根据另一个实施方案，使用本领域技术人员已知的各种方法合成式x的化合物。根据一个实施方案，分两步合成式x的化合物，首先将式xiv的戊糖与式xv的含氮衍生物反应，其中r1、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、y1和r如本文对式i或i’所述，以得到式x-1的化合物，然后选择性脱保护以得到式x的化合物。
[0218][0219]
其中x1、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、y1、和如本文对式i或式i’所述，且r是保护基。
[0220]
根据一个实施方案，r是本领域技术人员已知的适当的保护基。适当的保护基的实例包括三芳甲基和/或甲硅烷基。三芳甲基的非限制性实例包括三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4
”‑
三甲氧基三苯甲基。甲硅烷基的非限制性实例包括三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基。
[0221]
根据一个实施方案，连接至戊糖环上的任何羟基被本领域技术人员已知的适当的保护基保护。
[0222]
保护基的选择和交换在本领域技术人员的技能范围内。任何保护基也可以通过本领域已知的方法除去，例如，用酸(例如，无机酸或有机酸)、碱或氟化物源。
[0223]
根据优选的实施方案，在路易斯酸存在下，通过偶联反应将式xv的含氮衍生物添加至戊糖xiv中，以得到式x1的化合物。合适的路易斯酸的非限制性实例包括tmsotf、bf3、oet2、ticl4和fecl3。
[0224]
根据具体的实施方案，本发明涉及制备式viii化合物，
[0225][0226]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法。
[0227]
在第一步中，通过在路易斯酸存在下的偶联反应将式xv的烟酰胺加合至核糖四乙酸酯xiv中，以得到式x-1的化合物：
[0228][0229]
在第二步中，将式x-1化合物氨化处理以得到式x的化合物：
[0230][0231]
在第三步中，在磷酸三烷基酯中存在磷酰氯的情况下，将式x的化合物单磷酸化，以得到二氯磷酸酯化合物xi，
[0232][0233]
在第四步中，将第三步得到的二氯磷酸酯化合物xi部分水解，以得到式xii的磷酸酯化合物：
[0234][0235]
在第五步中，然后，将第四步中得到的式xii的磷酸酯化合物与如第三步所述得到的式xi的二氯磷酸酯化合物反应，以得到式viii的化合物。
[0236]
根据另一个实施方案，本发明涉及制备式ix的化合物，
[0237][0238]
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法。
[0239]
根据一个实施方案，式ix的化合物是从先前如上所述合成的式viii的化合物得到的。
[0240]
在该实施方案中，式ix的化合物通过还原式viii化合物获得，使用本领域技术人员已知的合适还原剂以得到式ix的化合物。
[0241]
用途
[0242]
本发明还涉及用做药物的式i的化合物或式i’的化合物。
[0243]
根据一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防疾病或障碍的式i的化合物或式i’的化合物。
[0244]
根据一个实施方案，所述疾病或障碍选自与年龄相关的障碍、传染病或寄生虫病、肿瘤、癌症、免疫系统疾病、血液和器官疾病、内分泌疾病、营养疾病和代谢疾病、精神发育障碍、行为发育障碍和神经发育障碍、睡眠-觉醒障碍、神经系统疾病、视觉系统疾病、耳部和乳突疾病、循环系统疾病、血管病、心肌病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下细胞组织疾病、肌肉骨骼系统或结缔组织疾病、泌尿生殖系统疾病、与性健康、妊娠、分娩和产褥期有关的疾病、源自围产期的某些疾病、发育异常、先天性畸形和染色体异常、临床和实验室检查的症状、体征和异常结果、创伤、中毒和其他一些外部原因的后果、发病和死亡的外部原因、生物钟改变、肾脏障碍、线粒体疾病、疾病或综合征。
[0245]
根据另一个实施方案，本发明涉及式i的化合物或式的i’化合物用于治疗与年龄相关的障碍、传染病或寄生虫病、肿瘤、癌症、免疫系统疾病、血液和器官疾病、内分泌疾病、营养疾病和代谢疾病、精神发育障碍、行为发育障碍和神经发育障碍、睡眠-觉醒障碍、神经系统疾病、视觉系统疾病、耳部和乳突疾病、循环系统疾病、血管病、心肌病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、皮肤和皮下细胞组织疾病、肌肉骨骼系统或结缔组织疾病、泌尿生殖系统疾病、与性健康、妊娠、分娩和产褥期有关的疾病、源自围产期的某些疾病、发育异常、先天性畸形和染色体异常、临床和实验室检查的症状、体征和异常结果、创伤、中毒和其他一些外部原因的后果、发病和死亡的外部原因、生物钟改变、肾脏障碍、线粒体疾病、疾病或综合征。
[0246]
根据一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防与年龄相关的障碍的式i的化合物或式i’的化合物。
[0247]
与年龄相关的障碍的非限制性实例包括寿限、细胞衰老、早老症、衰弱、骨质疏松、沃纳综合征、肌肉萎缩。
[0248]
根据一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防传染病或寄生虫病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0249]
根据一个实施方案，传染病或寄生虫病是感染性肠胃炎或结肠炎。
[0250]
感染性肠胃炎或结肠炎的非限制性实例包括：
[0251]-例如霍乱等细菌性肠道感染、其他弧菌引起的肠道感染、志贺菌引起的肠道感染、大肠杆菌引起的肠道感染、艰难梭菌引起的肠道感染、小肠结肠炎耶尔森菌引起的肠道感染、弯曲杆菌引起的肠胃炎、伤寒、副伤寒、其他沙门菌引起的感染、其他特异性细菌性肠道感染或非特异性细菌性肠道感染；
[0252]-细菌性食源性中毒，例如食源性葡萄球菌中毒、肉毒食物中毒、食源性产气荚膜梭菌中毒、食源性蜡样芽孢杆菌中毒、其他特异性细菌性食源性中毒或非特异性细菌性食源性中毒；
[0253]-病毒性肠道感染，例如腺病毒引起的肠炎、星状病毒引起的肠胃炎、轮状病毒引起的肠胃炎、诺如病毒引起的肠炎、巨细胞病毒引起的肠道感染、其他特异性病毒性肠道感染或非特异性肠道感染；
[0254]-原虫肠道感染例如由结肠小袋绦虫、贾第虫病、隐孢子虫病、等孢子虫病、肉孢子虫病、人芽囊原虫病、阿米巴病引起的感染、其他特异性原虫肠道感染、非特异性原虫肠道感染或无明确感染源的肠胃炎或结肠炎。
[0255]
根据一个实施方案，传染病或寄生虫病主要是通过性传播的感染。
[0256]
主要通过性传播感染的非限制性实例包括：
[0257]-梅毒例如先天性梅毒、早期梅毒、晚期梅毒、非特异性早期或晚期的潜伏梅毒；
[0258]-淋球菌感染例如淋球菌泌尿生殖系统感染、淋球菌性盆腔腹膜炎、其他位点淋球菌感染、播散性淋球菌感染或非特异性淋球菌感染；
[0259]-衣原体引起的性传播感染，例如衣原体淋巴肉芽肿、非溃疡性性传播衣原体感染、其他特异性衣原体性传播感染、非特异性衣原体性传播感染、软下疳、腹股沟肉芽肿、滴虫病、性传播感染、肛门生殖器单纯疱疹感染、肛门生殖器疣、其他特异性的主要由性传播的感染或非特异性的主要由性传播的感染。
[0260]
根据一个实施方案，传染病或寄生虫病是细菌感染。
[0261]
细菌感染的非限制性实例包括：
[0262]-细菌性疾病例如放线菌病、巴尔通体病、百日咳、破伤风、产科破伤风、新生儿破伤风、气性坏疽、白喉、巴西紫癜热、军团病、李斯特菌病、诺卡菌病、脑膜炎球菌病、雅司病、品他病、地方性非性病梅毒、莱姆(疏螺旋体)病、坏死性牙疳或回归热；
[0263]-分枝杆菌病，例如呼吸系统结核病、神经系统结核病、其他系统和器官结核病、粟粒性结核病、潜伏性结核病、麻风、非结核分枝杆菌引起的感染、其他特异性分枝杆菌病或非特异性分枝杆菌病。
[0264]-葡萄球菌或链球菌疾病，例如不涉及心脏受累的急性风湿热、伴心脏受累的急性风湿热、风湿性舞蹈病、猩红热、链球菌性咽炎、中毒性休克综合征、链球菌引起的脑膜炎、葡萄球菌引起的脑膜炎、其他特异性葡萄球菌或链球菌疾病、葡萄球菌或链球菌疾病；
[0265]-动物源性细菌性疾病，例如鼠咬热、钩端螺旋体病、鼻疽、鼠疫、土拉菌病、布鲁菌病、类丹毒、炭疽、猫抓病、巴斯德氏菌病或肠外耶尔森菌病；
[0266]-衣原体引起的疾病如衣原体结膜炎、衣原体腹膜炎、鹦鹉热衣原体或沙眼衣原体引起的感染；
[0267]-立克次体病，例如斑疹伤寒、斑点热、立克次体痘、q热、弯曲杆菌病、类鼻疽、放线菌肿、皮肤的非化脓性细菌感染
[0268]
根据一个实施方案，传染病或寄生虫病是病毒感染。
[0269]
病毒感染的非限制性实例包括：
[0270]-病毒性疾病，如人类免疫缺陷病毒(hiv)、登革病毒、腮肿、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒病、流行性肌痛、病毒性结膜炎、病毒性心肌炎、病毒性出血热、腺病毒感染、肠道病毒感染、冠状病毒感染、细小病毒感染、流感病毒或病毒性肝炎、腺病毒、人类嗜t细胞病毒-1(htlv-1)、埃博拉病毒；
[0271]-动物源性病毒性疾病，如丝状病毒病、沙粒病毒病、汉坦病毒病、亨尼帕病毒脑炎、中东呼吸综合征或严重急性呼吸综合征；
[0272]-虫媒病毒热，例如基孔肯亚病毒病、科罗拉多蜱传热、阿良良热、奥罗普切病毒病、裂谷热、白蛉热、西尼罗病毒感染、黄热病、寨卡病毒病、克里米亚-刚果出血热、鄂木斯克出血热、凯萨努森林病、alkhurma出血热、罗斯河病或发热伴血小板减少综合征；
[0273]-由痘病毒引起的感染，例如天花、猴痘、牛痘、水牛痘、羊痘或传染性软疣；
[0274]-皮肤或粘膜的人乳头瘤病毒感染，例如普通疣、扁平疣、唇或口腔疣或免疫缺陷状态下的疣病毒增殖；
[0275]-水痘带状疱疹病毒感染，例如水痘、带状疱疹、单纯疱疹感染、婴儿玫瑰疹、风疹、麻疹、传染性红斑或出现在皮肤或粘膜中的小rna病毒感染。
[0276]
根据一个实施方案，传染病或寄生虫病是寄生虫病。
[0277]
寄生虫病的非限制性实例包括：
[0278]-疟疾，例如恶性疟原虫引起的疟疾、间日疟原虫引起的疟疾、三日疟原虫引起的疟疾、卵形疟原虫引起的疟疾、其他经寄生虫学证实的疟疾或未经寄生虫学证实的疟疾；
[0279]-非肠道原虫病，例如棘阿米巴病、非洲锥虫病、巴贝虫病、美洲锥虫病、利什曼病、纳格勒阿米巴病、鼻孢子菌病、弓形虫病或微孢子虫病；
[0280]-由线虫引起的疾病，例如管圆线虫病、异尖线虫病、蛔虫病、毛细线虫病、龙线虫病、蛲虫病、丝虫病、颚口线虫病、钩虫病、食道口线虫病、盘尾丝虫病、类圆线虫病、气管线虫病、弓蛔虫病、旋毛虫病、毛圆线虫病、鞭虫病或钩虫病；
[0281]-由绦虫引起的疾病，例如囊虫病、裂头绦虫病、复孔绦虫病、棘球蚴病、膜壳绦虫病、裂头蚴病或绦虫病
[0282]-由吸虫引起的疾病，例如肝吸虫病、双腔吸虫病、片形吸虫病、姜片虫病、后睾吸虫病、肺吸虫病、血吸虫病、裂头绦虫病和裂头蚴病或蠕虫病；
[0283]-外寄生虫叮咬，例如虱病、蝇蛆病、外水蛭病、虱病、疥疮、潜蚤病、臭虫痒症或螨虫叮咬。
[0284]
根据一个实施方案，传染病或寄生虫病是真菌病。
[0285]
真菌病的非限制性实例包括：曲霉病、蛙粪霉病、芽生菌病、念珠菌病、着色芽生菌病、球孢子菌病、霉病、隐球菌病、皮肤癣菌病、足菌肿、组织胞浆菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、毛霉病、非皮肤癣菌性浅表皮肤真菌病、副球孢子菌病、暗色丝孢霉病、肺孢子虫病、赛多孢子菌病、孢子丝菌病、篮状菌病或伊蒙菌病。
[0286]
根据一个实施方案，本发明涉及上述用于治疗或预防肿瘤的式i的化合物或式i’的化合物。
[0287]
肿瘤的非限制性实例包括：脑或中枢神经系统肿瘤、造血或淋巴组织肿瘤、恶性肿瘤、唇、口腔或咽部恶性肿瘤、消化器官恶性肿瘤、中耳、呼吸道或胸腔内器官恶性肿瘤、皮肤恶性肿瘤、周围神经或自主神经系统恶性肿瘤、周围神经或自主神经系统恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、女性生殖器官恶性肿瘤、男性生殖器官恶性肿瘤、尿路恶性肿瘤、眼或眼附件的恶性肿瘤、内分泌腺恶性肿瘤、恶性肿瘤转移、原位肿瘤、良性肿瘤、良性间质肿瘤、良性非间质肿瘤、呼吸道和胸腔内器官良性肿瘤、良性皮肤肿瘤。
[0288]
根据另一个实施方案，本发明涉及上述用于治疗或预防肿瘤的式i的化合物或式i’的化合物。
[0289]
癌症的非限制性实例包括：癌症转移、脑癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、胰腺癌、基于铂的化疗诱导的耳毒性、结肠癌、大肠癌、皮肤癌、肺癌、喉癌、癌症化疗的副作用。
[0290]
根据另一个实施方案，本发明涉及上述用于治疗或预防免疫系统疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0291]
免疫系统疾病的非限制性实例包括：原发性免疫缺陷、狼疮、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病、血管炎、抗磷脂综合征、脱发、强直性脊柱炎、脊柱关节炎、过
敏、过敏反应、硬皮病、克罗恩病、抗磷脂抗体综合征、格林-巴利综合征、兰伯特-伊顿综合征、重症肌无力、肺出血肾炎综合征或多发性硬化症、中性粒细胞数量障碍、中性粒细胞功能障碍、嗜酸性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症、单核细胞计数减少障碍、单核细胞计数增加障碍、获得性淋巴细胞减少症、获得性淋巴细胞增多症、结节病、多克隆高丙种球蛋白血症、冷球蛋白血症、免疫重建炎症综合征、移植物抗宿主病、胸腺疾病。
[0292]
根据一个实施方案，本发明涉及用于治疗或预防血液和器官疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0293]
血液和器官疾病的非限制性实例包括：与血小板聚集相关的疾病、凝血障碍、血液炎症、物质遗传性血小板减少症、物质遗传性白血病综合征、血栓性障碍、血栓栓塞、与抗凝血酶iii缺乏相关的易栓症、骨髓增殖性障碍、弥散性血管内凝血、凝血功能障碍、血栓性血小板减少性紫癜、药物诱导的血小板减少症、异常纤维蛋白原血症、蛋白c缺乏症、蛋白s缺乏症、活化蛋白c抵抗、纤维蛋白溶解障碍、镰状细胞病、镰状细胞营养性或代谢性贫血、溶血性贫血、纯红细胞再生障碍、红细胞增多症、败血症、红细胞生成或铁稳态。
[0294]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗或预防内分泌、营养和代谢疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0295]
内分泌疾病的非限制性实例包括：
[0296]-甲状腺或甲状腺激素系统障碍，例如甲状腺功能减退、非毒性甲状腺肿、甲状腺毒症、甲状腺炎、抑钙素分泌过度、甲状腺激素通常抵抗或甲状腺功能正常性病变综合征；
[0297]-糖尿病，例如1型糖尿病、2型糖尿病或与营养不良相关的糖尿病；
[0298]-葡萄糖调节障碍或胰腺内分泌障碍，例如中间型高血糖、无相关糖尿病的低血糖、胰高血糖素分泌过多、胃泌素分泌异常、胰岛素抵抗综合征、婴儿持续性高胰岛素低血糖；
[0299]-甲状旁腺或甲状旁腺激素系统疾病，例如甲状旁腺功能减退、甲状旁腺功能亢进；
[0300]-垂体激素系统疾病，例如垂体功能亢进、功能减退；
[0301]-肾上腺或肾上腺激素系统疾病，如库欣综合征、肾上腺生殖障碍、醛固酮增多症、醛固酮减少症、肾上腺皮质功能不全或肾上腺髓质功能亢进；
[0302]-生殖腺激素系统障碍，例如卵巢功能障碍、睾丸功能障碍或睾酮相关障碍，
[0303]-青春期障碍，例如由于雌激素抵抗导致的青春期障碍、青春期延迟或外周性性早熟；
[0304]-多腺功能障碍，例如自身免疫性多内分泌腺病或多腺体机能亢进。
[0305]
营养疾病的非限制性实例包括：
[0306]-营养不足，例如婴儿、儿童或青少年体重过轻、婴儿、儿童或青少年消瘦、婴儿急性营养不良、婴儿、儿童或青少年发育迟缓、成人体重过轻、维生素a缺乏症、维生素c缺乏症、维生素d缺乏症、维生素e缺乏症、维生素k缺乏症、维生素b1缺乏症、维生素b2缺乏症、维生素b3缺乏症、维生素b6缺乏症、叶酸缺乏症、维生素b12缺乏症、生物素缺乏症、泛酸缺乏症、胆碱缺乏症或矿物质缺乏症；
[0307]-营养不良的后遗症；
[0308]-超重、肥胖或特异性营养过剩，例如超重或肥胖、超重或局部肥胖、肥胖、饮食性
肥胖、激素相关肥胖、与药物施用相关的肥胖、肥胖相关炎症、维生素过剩或矿物质过剩。
[0309]
代谢障碍的非限制性实例包括：
[0310]-先天性代谢异常，例如先天性氨基酸或其他有机酸代谢异常、先天性碳水化合物代谢异常、先天性脂质代谢异常、先天性能量代谢异常、先天性糖基化或其他特异性蛋白质修饰异常、先天性嘌呤、嘧啶或核苷酸代谢异常、溶酶体疾病，过氧化物酶体疾病，先天性卟啉或血红素代谢异常，先天性神经递质代谢异常、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症；
[0311]-代谢物吸收或运输障碍，例如氨基酸吸收或运输障碍、碳水化合物吸收或运输障碍、脂质吸收或运输障碍、维生素或非蛋白质辅因子吸收或运输障碍或矿物质吸收或运输障碍；
[0312]-体液、电解质或酸碱平衡障碍，例如容量不足、高渗或高钠血症、低渗或低钠血症、酸中毒、碱中毒、酸碱平衡混合障碍、高钾血症、低钾血症或体液超负荷；
[0313]-脂类异常，如血脂异常/脂肪生成异常、高胆固醇血症、高脂血症、戈谢病、hdl低胆固醇血症、ldl高胆固醇血症、hld非胆固醇血症、高甘油三酯血症、尼曼-皮克病、神经节苷脂沉积病(包括泰-萨克斯病)、脑白质营养不良、粘多糖贮积症、粘多糖病、脂肪代谢障碍、β-氧化缺陷、hiv诱导的脂肪代谢障碍、脂质沉积性肌病。
[0314]-其他代谢障碍，例如淀粉样变性、肿瘤溶解综合征、糖尿病前期状态、尿崩症、视神经萎缩、耳聋(did-moad)、糖尿病和耳聋(dmdf)、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、糖尿病相关疾病或疾病、高血糖水平、高血胆固醇、高血糖症、高胱氨酸尿症、代谢综合征和x综合征、糖蛋白贮积症、勒夫特病、cpt1缺乏症、cpt2缺乏症、高胰岛素血症。
[0315]
根据另一个实施方案，本发明涉及上述用于治疗或预防精神、行为和神经发育障碍的式i的化合物或式i’的化合物。
[0316]
精神、行为和神经发育障碍的非限制性实例包括：精神分裂症、紧张症、行为和自闭症谱系障碍，例如感染期间衰退的阿斯伯格综合征、感染期间衰退的自闭症、自闭症或注意力缺陷多动障碍(adhd)；情绪障碍，例如双相情感障碍、抑郁障碍、焦虑或恐惧相关障碍、强迫症或相关障碍、与压力特异性相关的障碍、分离障碍、喂食或进食障碍、排泄障碍、身体不适、扭曲体象、自卑；由于药物使用或成瘾行为引起的障碍、冲动控制障碍、破坏性行为或反社会障碍；神经认知障碍，如痴呆；与怀孕、分娩或产褥期有关的精神或行为障碍。
[0317]
根据另一个实施方案，本发明涉及上述用于治疗或预防神经系统疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0318]
神经系统疾病的非限制性实例包括：中枢神经系统的炎性疾病，例如细菌性脑膜炎、细菌性疾病中的脑膜炎、感染性疾病中的脑膜炎、脑炎、脊髓炎、脑脊髓炎、颅内和脊髓内脓肿和肉芽肿、颅内椎管内静脉炎、血栓性静脉炎及中枢神经系统炎症性疾病的后遗症；主要影响中枢神经系统的系统性萎缩，例如亨廷顿病、遗传性共济失调、脊髓性肌萎缩及相关综合征，主要影响中枢神经系统的系统性萎缩和脊髓灰质炎后综合征；锥体外系和运动障碍，例如帕金森病、多系统萎缩；其他神经系统退行性疾病，如阿尔茨海默病；中枢神经系统脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症、急性播散性脱髓鞘病；发作性和阵发性障碍，例如癫痫、癫痫持续状态、偏头痛、短暂性脑缺血发作和相关综合征，脑血管疾病中的脑血管综合征；周围神经系统的多发性神经病和其他障碍，例如遗传性和特发性神经病、炎性多发性神经病和肌神经接头和肌肉疾病；特发性震颤(et)、共济失调、紧张症、癫痫、抗精神病药恶性综
合征、舞蹈症、妊娠性舞蹈症(孕期舞蹈症)、棘细胞舞蹈病、皮质基底节变性、肌张力障碍、缺血性卒中、精神发育迟缓、神经棘红细胞增多症、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、x连锁痉挛性截瘫、进行性核上性麻痹(斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基综合征)、纹状体黑质变性、夏
–
德综合征、散发性橄榄体脑桥小脑萎缩、克雅脑病、骨髓增生异常、痴呆、肌阵挛和耳聋(amdf)、科凯恩综合征(neill-dingwall综合征)、弗里德赖希共济失调、阿尔珀斯病、神经病变、化疗诱导的神经病变、糖尿病诱导的神经病变肌萎缩侧索硬化(als)、原发性侧索硬化、路易体痴呆、沃尔弗拉姆综合征、脑水肿、雷特综合征、母系遗传的利氏病、难治性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫(pme)、感染时下降的阅读障碍、感染时下降的脑瘫、尿苷反应性神经综合征(urns)、肌阵挛性癫痫和精神运动退化(merm)、家族性双侧纹状体坏死(fbsn)、卒中、纹状体黑质变性、迟发性运动障碍、进行性神经性腓骨肌萎缩症、创伤后头部损伤、脊髓损伤、家族性偏头痛、周围神经病变、迟发性尺神经麻痹、脑脊髓炎、肌酐缺乏症。
[0319]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防睡眠-觉醒障碍的式i的化合物或式i’的化合物。
[0320]
睡眠-觉醒障碍的非限制性实例包括：失眠障碍、嗜睡障碍、睡眠相关呼吸障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠相关运动障碍、异态睡眠障碍。
[0321]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防视觉系统疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0322]
视觉系统疾病的非限制性实例包括：眼附件或眼眶障碍，例如眼睑或眼周区域障碍、泪器障碍、眼眶障碍；眼球障碍，例如结膜障碍、角膜障碍、前房障碍、前葡萄膜障碍、瞳孔功能障碍、晶状体障碍、巩膜障碍、脉络膜障碍、视网膜障碍或玻璃体障碍；视觉通路或中心的障碍；青光眼或疑似青光眼、视网膜变性、年龄相关性黄斑变性(amd)、视网膜色素变性(rp)、视杆细胞和视锥细胞营养不良、莱伯氏先天性黑蒙(lca)、白内障(眼神经炎)、进行性外眼肌麻痹、斯塔加特病、高血压视网膜病变、糖尿病视网膜病变、视网膜病变、视网膜出血、青光眼、斜视、内斜视、外斜视、远视、近视、散光、屈光参差、老花眼、葡萄膜炎、结膜炎、视网膜脱离后的感光细胞退化或视神经病变。
[0323]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防耳部和乳突疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0324]
耳部和乳突疾病的非限制性实例包括：外耳感染性疾病、外耳炎例如外耳非感染性炎症、外耳非炎症性障碍；中耳或乳突疾病，如中耳炎、非化脓性中耳炎、化脓性中耳炎；内耳疾病，例如急性前庭综合征、发作性前庭综合征、慢性前庭综合征、耳硬化症、前庭功能障碍、迷路瘘、迷路功能障碍、噪音对内耳的影响；听力障碍的障碍，例如先天性听力障碍，例如获得性听力障碍、耳聋、听力损失、耳毒性听力损失、感音神经性听力损失(snhl)、老年性耳聋、突发性特发性听力损失、遗传性听力损失、听觉突触病或神经病变；耳痛或耳积液、耳部退行性或血管疾病、听神经疾病或耳萎缩。
[0325]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防循环系统疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0326]
循环系统疾病的非限制性实例包括心脏肥大、沃-帕-怀综合征、房颤、特发性缺血/再灌注、心肌梗塞、心肌炎、心绞痛和不稳定型心绞痛、心血管疾病、高血压疾病、特发性低血压、直立性低血压、急性或慢性急性缺血性心脏病、冠状动脉疾病、肺心病或肺循环疾
病。例如肺血栓栓塞或肺动脉高压；急性、慢性或缩窄性心包炎、心脏压塞、心包积血、心包积液；急性或亚急性心内膜炎；二尖瓣疾病、主动脉瓣疾病、三尖瓣疾病、肺动脉瓣疾病；心律失常、心力衰竭，例如充血性心力衰竭、充血性心脏病心力衰竭、左心室心力衰竭、高输出综合征、右心力衰竭、双心室衰竭、动脉或小动脉疾病、布鲁格达氏症候群、射血分数保留的心力衰竭；静脉疾病；淋巴管或淋巴结障碍；循环系统的术后障碍；感染性休克。
[0327]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防血管病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0328]
血管病的非限制性实例包括：动脉粥样硬化疾病、主动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、颈动脉粥样硬化、脑血管动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、髂动脉粥样硬化、股动脉粥样硬化、腘动脉粥样硬化、视网膜小动脉粥样硬化、肾小球小动脉粥样硬化、神经血管粥样硬化、心脏小动脉粥样硬化、眼毛细血管床粥样硬化、肾脏粥样硬化、心脏以及中枢和周围神经系统粥样硬化、再狭窄粥样硬化(例如：冠状动脉介入治疗后)、高低密度胆固醇异常、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、高血压、深静脉血栓、大血管疾病、血管周围疾病、血管重塑、巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎、血管炎。
[0329]
根据另一个实施方案，本发明涉及上述用于治疗和/或预防心脏毒性的式i的化合物或式i’的化合物。
[0330]
心脏毒性的非限制性实例包括：特发性心脏毒性、代谢性心脏毒性、酒精性心脏毒性、药物诱导的心脏毒性、缺血性心脏毒性、高血压心脏毒性、母体遗传的肥厚性心脏毒性(mhcm)、母体遗传的心脏毒性、母体心脏毒性、致命婴儿心脏毒性plus(fatal infantile cardiotoxicity plus)、melas相关的心脏毒性或巴思综合征。
[0331]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防呼吸系统疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0332]
呼吸系统疾病的非限制性实例包括：
[0333]-上呼吸道障碍，例如急性鼻咽炎、急性鼻窦炎、急性咽炎、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性喉炎或气管炎、急性阻塞性喉炎或会厌炎、血管舒缩性或过敏性鼻炎、慢性鼻炎、鼻咽炎或咽炎、慢性鼻窦炎、沉默鼻窦综合征、鼻或鼻窦囊肿或粘液囊肿、鼻中隔偏曲、鼻甲骨肥大、扁桃体或腺样体慢性疾病、慢性喉炎或喉气管炎、声带或喉部疾病、鼻息肉、上呼吸道脓肿；
[0334]-下呼吸道疾病，例如支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、囊性纤维化、慢性细支气管炎、气管支气管炎；
[0335]-肺部障碍，例如肺栓塞、肺动脉高压、囊性纤维化、哮喘、呼吸道感染、肺部感染、支气管炎、肺气肿；
[0336]-肺部感染，例如肺炎、流感后肺炎、急性细支气管炎、急慢性支气管炎、肺或纵隔脓肿、脓胸、特发性肺纤维化、急性肺损伤、结节病；
[0337]-由外部因素引起的肺部疾病，例如尘肺病、由有机粉尘引起的肺炎、过敏性肺炎、由固体和液体引起的肺炎、放射性肺炎、误吸综合征、由特异性有机粉尘引起的气道疾病、由于吸入化学品、气体、烟雾或蒸气引起的呼吸系统疾病、copd(慢性阻塞性肺病)；
[0338]-主要影响肺间质的呼吸系统疾病，例如急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、肺嗜酸性粒细胞增多、特发性间质性肺炎、婴儿或儿童期特异的原发性间质性肺病、与全身性疾病相
关的间质性肺病、肺泡微结石症、淋巴管平滑肌瘤病；
[0339]-胸膜、隔膜或纵隔障碍，例如胸膜斑块、气胸、纵隔疾病、隔膜障碍、乳糜性积液、纤维胸、血胸、胸腔积液、呼吸衰竭；
[0340]-呼吸系统的术后障碍，例如气管切开功能障碍、术后慢性肺功能不全、术后声门下狭窄、术后气管狭窄、输血相关的急性肺损伤。
[0341]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防消化系统疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0342]
消化系统疾病的非限制性实例包括：
[0343]-口面部复合体的疾病或障碍，例如口唇障碍、口腔黏膜疾病、舌部疾病、唾液腺疾病、口腔或面部颈部区域的囊肿、某些特异性颌部疾病、牙齿发育或萌出障碍、牙齿硬组织疾病、牙髓或根尖周组织疾病、牙龈疾病、牙周病、影响口面复合体的感觉障碍；
[0344]-食道疾病，如获得性食道解剖学改变、食道动力障碍、胃食道反流病、食道柱状化生上皮、食道炎、食道溃疡、食道血管障碍；
[0345]-胃部疾病，例如获得性胃部解剖学改变、胃十二指肠运动或分泌障碍、胃炎、胃血管障碍、胃息肉；
[0346]-十二指肠疾病，例如获得性十二指肠解剖学改变、十二指肠炎、十二指肠血管障碍、十二指肠息肉；
[0347]-肠道疾病，例如肠易激综合征、炎症性肠病、神经源性肠功能障碍、慢性假性肠梗阻伴肌病和眼肌麻痹、克罗恩病、结肠炎、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、腹泻、乳糜泻、运动障碍、憩室病；
[0348]-肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性肝脂肪变性(nash)、肝纤维化、肝硬化、酒精性肝病、药物性中毒性肝病、自身免疫性肝病、肝炎脂肪变性、酒精性肝炎、传染性肝病、暴发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝肾综合征、黄疸、肝血管炎、肝硬化、血色素沉着症、威尔逊氏症；
[0349]-胆囊或胆道疾病，例如胆结石、胆囊炎、胆管炎；
[0350]-胰腺疾病，例如胰腺囊性疾病、急性、慢性、自身免疫性或阻塞性胰腺炎；
[0351]-腹膜疾病，例如腹膜炎；
[0352]-缺血性肠血管障碍，例如急性肠血管障碍或慢性肠血管障碍。
[0353]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防皮肤和皮下细胞组织疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0354]
皮肤和皮下细胞组织疾病的非限制性实例包括：病毒性皮疹、皮肤病、皮炎(包括刺激性接触性皮炎和过敏性接触性皮炎)、自然皮肤老化、皱纹、肝斑/黄褐斑、皮肤炎症、晒伤、特应性皮炎、特应性湿疹、脂溢性皮炎、脂溢性角化病、单纯苔藓、脂肪性湿疹、光化性角化病、皮肤萎缩、角化障碍(包括湿疹)、大疱性表皮松解症(包括企鹅)、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑(多形性红斑和结节性红斑)、太阳或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、扁平苔藓、硬化苔藓、硬斑病、银屑病、苔藓样皮肤病、毛发红糠疹、小斑块状银屑病、皮肤癌、伤口和烧伤(1级、2级和3级烧伤和/或热、化学或电烧伤)、移植排斥、色素性干皮病、脱发、毛发色素沉着、天疱疮、类天疱疮、线性iga大疱性皮肤病、获得性大疱性表皮松解症、疱疹样皮炎痤疮、皮肤老化、荨麻疹、血管性水肿、胆碱能性荨麻疹及相关病症、荨麻疹反应
或血管性水肿综合征、特发性血管性水肿、急性发热性中性粒细胞性皮肤病、坏疽性脓皮病、结节性红斑、影响皮肤的遗传综合征、单纯性大疱性表皮松解症、交界性、营养不良性或综合征性大疱性表皮松解症、瘙痒症、痒疹、皮肤黏膜或皮肤疼痛综合征、神经性皮肤损伤、烧足综合征、鱼鳞病、弥漫性表皮角化过度和棘皮病、毛孔角化症、皮肤脱皮、皮肤干燥或脂肪变性、掌跖角化病、毛囊角化病、获得性黑色素过多症、获得性黑色素斑或痣、内源性非黑色素色素沉着、获得性低色素障碍、脱发、多毛、多毛症和多毛症综合征、获得性毛干疾病、痤疮、痤疮样炎症性障碍、酒渣鼻及相关障碍、皮脂腺障碍、多汗症、少汗症、痱子、获得性皮肤异色症、瘢痕疙瘩或增生性瘢痕、浅表性纤维瘤、穿孔性皮肤病、坏死性肉芽肿性皮肤病、真皮树突状细胞、皮肤良性淋巴细胞浸润、皮肤淋巴细胞瘤、脂膜炎、脂肪萎缩或脂肪营养不良、获得性皮肤血管畸形、因凝血障碍引起的紫癜或瘀青、创伤性紫癜、涉及皮肤的血管炎或毛细血管炎、青斑样血管病、皮肤缺血性溃疡、下肢静脉性湿疹、四肢血管舒张、四肢血管收缩、潮红障碍、头皮局部皮肤障碍、外耳接触性皮炎、肛门瘙痒、肛门或肛周皮肤感染、肛周炎性皮肤病、骶尾部藏毛病、新生儿病毒性皮肤感染、新生儿化脓性皮肤感染、新生儿真菌性皮肤感染、婴儿皮肤病、发疹性药疹、药源性荨麻疹、血管性水肿和过敏反应、苔藓样药疹、史-约综合征和药物诱导的中毒性表皮坏死松解症、药物诱导的红皮病、服装综合征、固定性药疹、药物引起的痤疮或痤疮样反应、其他特异性药疹、非特异性药疹、药物引起的皮肤色素异常、药物治疗引起的皮肤病、药物诱导的毛发异常、药物诱导的指甲异常、药物诱导的口腔疾病、药物诱导的光敏性、与特定类别药物相关的皮肤病、对施用药物的局部不良皮肤反应、对草药的不良皮肤反应、顺势疗法或其他替代疗法、压疮、摩擦或机械应力引起的皮肤病、异物引起的皮肤病、热激红斑、皮肤光老化、过敏性接触性皮炎、光过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性荨麻疹、蛋白质接触性皮炎、过敏性接触致敏、光毒性皮炎、对有毒或有毒动物的皮肤反应、皮肤囊肿、皮赘或息肉、光化性角化病和其他离散性表皮发育不良、可能预示皮肤淋巴瘤的皮肤病、组织细胞增多症、涉及皮肤的副肿瘤综合征。
[0355]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防肌肉骨骼系统或结缔组织疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0356]
肌肉骨骼系统或结缔组织疾病的非限制性实例包括：骨关节炎、感染相关的关节病、炎性关节病例如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎或风湿性多肌痛；脊椎滑脱、椎管狭窄、脊椎前移、脊柱炎症、脊椎病、脊椎关节炎、滑膜炎、脓疱疮性骨质增生症(sapho)综合征、肌肉障碍、滑膜或肌腱障碍、骨病、软骨病、恶病质、肌营养不良、杜氏肌营养不良、贝克尔肌营养不良、迟发性肌病、先天性肌营养不良、母体肌病、肌病、肌少症、白斑肌病、埃默里-德赖弗斯肌营养不良、面肩肱肌体液性肌营养不良、透明体肌病、肢带肌病、肌钠通道障碍、强直性软骨营养不良、肌管性肌病、内马氏体病、眼咽肌营养不良、脊髓性肌萎缩症、纤维肌痛、类固醇肌病、肌无力和萎缩、痛风、退行性关节病、关节炎症、马方综合征。
[0357]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防泌尿生殖系统疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0358]
泌尿生殖系统疾病的非限制性实例包括：女性生殖道障碍如外阴炎、子宫炎性疾病、阴道炎、巴氏腺疾病、宫颈炎、女性盆腔炎、盆腔腹膜粘连、输卵管炎和卵巢炎、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、性交困难、获得性异常、异常子宫或阴道出血，例如月经不调；生殖障
碍，例如流产、子痫或先兆子痫、妊娠、不孕症、绝经期不孕症、男性不育症、女性不孕症、排卵不规律、化疗引起的更年期；女性生殖器皮肤病；男性生殖器皮肤病；前列腺疾病，例如前列腺增生、鞘膜积液或精液囊肿、睾丸炎或附睾炎；男性生殖器官的炎症性障碍；男性生殖系统血管障碍；乳腺障碍，如良性乳腺疾病、乳腺炎性障碍、乳腺肥大；肾小球疾病，例如肾炎综合征、肾病综合征、持续性蛋白尿或蛋白尿；肾小管间质疾病，例如急性肾小管间质性肾炎、急性肾盂肾炎、急性肾小管坏死、急性肾乳头状坏死、肾小管间质性肾炎、慢性肾小管间质性肾炎、阻塞性或反流性肾病、肾钙盐沉着症、肾积脓、肾或肾周脓肿；肾功能衰竭；尿石症、尿道炎和尿道综合征；尿道狭窄；囊性或发育不良肾脏病；膀胱炎；胆结石；胆囊炎；胆石症；神经源性膀胱功能障碍；泌尿生殖系统手术后疾病。
[0359]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防与性健康相关的疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0360]
与性健康相关的疾病的非限制性实例包括：性功能障碍，例如性欲减退功能障碍、性唤起功能障碍、性高潮功能障碍、射精功能障碍；性疼痛障碍；或性别不一致。
[0361]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防与妊娠、分娩和产褥期有关的疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0362]
妊娠、分娩和产褥期的非限制性实例包括：妊娠流产；妊娠、分娩或产褥期水肿、蛋白尿、高血压；产科出血；主要与妊娠有关的母体障碍；与胎儿、羊膜腔或可能的分娩问题有关的产妇护理；分娩或分娩并发症；主要与产褥期有关的并发症。
[0363]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防源自围产期的某些疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0364]
起源于围产期的某些疾病的非限制性实例包括：受母体因素或妊娠、分娩或分娩并发症影响的胎儿或新生儿；与妊娠时间或胎儿生长有关的新生儿疾病；产伤；胎儿或新生儿感染；胎儿或新生儿的出血性或血液系统疾病；围产期或新生儿期特异性神经系统疾病；围产期或新生儿期特异性呼吸系统疾病；围产期或新生儿期存在的心血管疾病；胎儿或新生儿特异性暂时性内分泌或代谢障碍；围产期或新生儿期特异性泌尿生殖系统障碍；涉及胎儿或新生儿外皮的障碍；与早产儿有关的皮肤障碍；产后医源性皮肤损伤；新生儿体温调节障碍；某些起源于围产期的障碍。
[0365]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防生物钟改变的式i的化合物或式i’的化合物。
[0366]
生物钟改变的非限制性实例包括：前往或跨越一个或多个时区、生物钟、轮班变化、夜班工作、身体状况变化(怀孕或服用药物)、进食周期或时间不当、禁食周期、高血糖、低血糖、失眠、睡眠阶段提前或延迟综合征、睡眠或觉醒周期不一致、嗜睡症或嗜睡患者的觉醒改善。
[0367]
根据另一个实施方案，本发明涉及上述用于治疗和/或预防肾脏障碍的式i的化合物或式i’的化合物。
[0368]
肾脏障碍的非限制性实例包括：肾衰竭、肾缺血/再灌注损伤(iri)、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、肾病、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、急性肾炎、复发性血尿、持续性血尿、慢性肾炎、快速进行性肾炎、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、糖尿病肾病、巴特综合征、肾小管酸中毒。
[0369]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防线粒体疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0370]
线粒体疾病的非限制性实例包括：慢性进行性外眼肌麻痹(kss)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征、福原综合征(merff)、线粒体脑病、乳酸性酸中毒和卒中样发作(melas)、遗传性视神经病变、利氏脑病、皮尔逊病、乳酸性酸中毒、致死性婴儿线粒体肌病(limm)、线粒体脑心肌病、线粒体脑肌病、线粒体肌病、线粒体细胞病、线粒体脑病、多发性线粒体dna缺失综合征、线粒体dna耗竭综合征、皮尔森骨髓胰腺综合征，多系统线粒体障碍(肌病、脑病、失明、听力丧失、周围神经病变)，母系遗传性耳聋或氨基糖苷类致聋、肌神经源性胃肠道脑病、肉碱酰基肉碱转移酶缺乏症、肉碱缺乏症、复合体1、2、3、4、5缺乏症。
[0371]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0372]
疾病的非限制性实例包括：消化不良、疲劳、睡眠障碍、口腔溃疡、嗜睡、能量缺乏、糙皮病、胃肠道反流(ger)、经前期综合征、经期痉挛、感染期间下降的周期性呕吐综合征、运动不耐受、应激性尿失禁、慢性疲劳综合征、应激、应激抵抗、潮红、辐射或毒素衍生的副作用、氨基酸缺乏、移植、缺氧下的细胞存活、辅酶q10缺乏、体重增加、阻塞性睡眠呼吸暂停、移植排斥反应、内毒素休克、外毒素中毒或化疗疲劳。
[0373]
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防综合征的式i的化合物或式i’的化合物。
[0374]
综合征的非限制性实例包括：癫痫、卒中、视神经萎缩和认知衰退(esoc)、肌病和外眼肌麻痹、神经病变、胃肠道、脑病(mngie)、神经源性肌无力、神经病变、共济失调和色素性视网膜炎(narp)、婴儿猝死综合征、获得性免疫缺陷综合征(aids)、mariahs综合征(线粒体共济失调、反复感染、失语、低尿酸血症/低髓鞘化、癫痫发作和二羧酸尿症)、戊二酸2型缺乏/长链酰基辅酶a脱氢酶缺乏(dmad)、自身免疫性多腺体疾病、急性呼吸窘迫综合征、干燥综合征、粒细胞输血相关综合征、卡恩斯-塞尔综合征、雷诺氏综合征。
[0375]
根据优选的实施方案，本发明涉及用于治疗退行性疾病和神经系统变性疾病的式i的化合物或式i’的化合物。
[0376]
退行性疾病和神经系统变性疾病的非限制性实例包括：皮质基底节综合征、运动神经元疾病、主要影响中枢神经系统的系统性萎缩、泰-萨克斯病、传染性海绵状脑病、共济失调-毛细血管扩张症、常染色体显性小脑共济失调、常染色体隐性查氏-萨格内痉挛性共济失调、巴乔-吉纳里综合征、巴滕病、细胞周期假说的阿尔茨海默病、科恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、雌激素和神经退行性疾病、ran翻译、致死性失眠、脆弱x相关震颤/共济失调综合征、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、近端优势的遗传性运动和感觉神经病、婴儿雷夫叙姆病、kufor-rakeb综合征、库夫斯病、运动性共济失调、莱姆病、马查多-约瑟夫病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不全、线粒体相关膜、多系统萎缩、神经棘红细胞增多症、尼曼-皮克病、莱姆病职业暴露、脑桥小脑发育不全、蛋白质聚集、丙酮酸脱氢酶缺乏症、桑德霍夫病、脊髓小脑共济失调、亚急性脊髓联合退行病变、亚急性硬化性全脑炎、脊髓痨、中毒性脑病、中毒性白质脑病、夸经神经元变性、摆动刺猬综合征。
[0377]
根据更优选的实施方案，本发明涉及用于治疗疼痛的，优选伤害性感受疼痛的，更
优选治疗内脏疼痛的式i的化合物或式i’的化合物。
[0378]
根据一个实施方案，根据本发明使用的化合物或根据本发明的化合物作用于伤害性感受。根据一个实施方案，根据本发明使用的化合物或根据本发明的化合物作用于肌肉疼痛。根据一个实施方案，根据本发明使用的化合物或根据本发明的化合物作用于韧带疼痛。根据一个实施方案，根据本发明使用的化合物或根据本发明的化合物作用于肌腱疼痛。根据一个实施方案，根据本发明使用的化合物或根据本发明的化合物作用于关节疼痛，例如膝盖痛、背痛、肩膀痛、脖子痛、手肘痛、手腕痛、臀部痛、脚踝痛。
[0379]
根据一个实施方案，疼痛是与如上所述疾病或障碍相关的症状或并发症。
[0380]
根据一个实施方案，疼痛是与抗肿瘤药诱导的心脏毒性相关的症状或并发症。
[0381]
根据一个实施方案，疼痛是与镰状细胞病相关的症状或并发症。
[0382]
根据一个实施方案，本发明涉及式i的化合物或式i’的化合物，其用于治疗药物诱导的心脏毒性，更优选用于治疗抗肿瘤药诱导的心脏毒性。
[0383]
根据一个实施方案，本发明涉及式i的化合物或式i’的化合物，其用于治疗镰状细胞病。
[0384]
根据另一个实施方案，本发明涉及式i的化合物或式i’的化合物，其用于作为食品补充剂。
[0385]
根据优选的实施方案，本发明涉及式i的化合物或式i’的化合物，其用于作为食品补充剂以通过增加体内nad+率防止细胞老化。
[0386]
根据另一个实施方案，本发明涉及式i的化合物或式i’的化合物，其用于作为化妆品成分。
[0387]
在另一个实施方案中，本发明涉及食品组合物，其包含至少一种根据式i的化合物或式i’的化合物或其盐或溶剂化物，以及至少一种载体和/或稀释剂。
[0388]
在另一个实施方案中，本发明涉及化妆品组合物，其包含至少一种根据式i的化合物或式i’的化合物或其盐或溶剂化物，以及至少一种载体和/或稀释剂。
[0389]
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。本发明还包括药物组合物，该组合物除了含有至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物作为活性成分外，还含有另外的治疗性试剂和/或活性成分。
[0390]
本发明的化合物可用于需要治疗性和/或预防性治疗的对象的单一疗法或联合疗法。因此，根据第一个实施方案，本发明使用的化合物在没有任何其他活性成分的情况下施用于对象。因此，根据第二个实施方案，将用于本发明的化合物与至少一种另外的活性成分例如如上所述的活性成分结合施用于对象。
[0391]
在一个实施方案中，将化合物与本文所述的其他活性成分依次、同时和/或分开施用于对象。
[0392]
优选地，需要治疗性和/或预防性治疗的对象是温血动物，更优选是人。根据一个实施方案，对象是男性。根据一个实施方案，对象是女性。
[0393]
根据一个实施方案，对象是成人，即年龄超过18岁。根据一个实施方案、对象是儿童，即年龄在18岁以下。根据一个实施方案，对象是婴儿，即年龄大于一个月且小于两年。根
据一个实施方案，对象是新生儿，即年龄为从出生到小于一个月。
[0394]
根据优选的实施方案，对象的年龄大于50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁或95岁。在一个实施方案中，对象的年龄大于65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁或95岁。
[0395]
根据另一个实施方案，对象的年龄小于20岁、15岁、10岁或5岁。在一个实施方案中，对象的年龄小于18岁、17岁、16岁、15岁、14岁、13岁、12岁、11岁、10岁、9岁、8岁、7岁、6岁、5岁、4岁、3岁或2岁。
[0396]
本发明还涉及如上所述的化合物或药物组合物作为药物的用途。
[0397]
本发明还涉及如上所述的化合物或药物组合物用于治疗和/或预防如上所述的疾病或障碍的用途。
[0398]
本发明还涉及一种用于治疗和/或预防如上所述的疾病或障碍的方法，包括向有需要的对象施用有效量的至少一种如上所述的化合物或药物组合物。
[0399]
本发明还涉及如上所述的化合物或药物组合物在药物制备中的用途。
[0400]
本发明还涉及如上所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗和/或预防如上所述的疾病或障碍的药物中用途。
[0401]
通过非限制性实例，这样的制剂可以是适用于口服施用、肠胃外施用(例如通过静脉内、肌肉内或皮下注射或静脉内输注)、局部施用(包括眼部)、通过吸入剂施用、通过皮肤贴剂施用、通过植入剂施用、通过栓剂施用的形式。技术人员清楚所述合适的施用形式，其可以是固体、半固体或液体，取决于施用的方式以及用于其制备的方法和载体、稀释剂和赋形剂；参考最新版的remington’s pharmaceutical sciences。
[0402]
所述制剂的一些优选的但非限制性实例包括片剂、丸剂、散剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、软膏、乳膏、洗剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、滴剂、用于作为推注施用和/或连续施用的无菌注射溶液和无菌包装粉剂(通常在使用前重新配制)，其可与适合于此类制剂的载体、赋形剂和稀释剂一起配制，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡啶酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟苯甲酯和羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其合适的混合物。该制剂可任选地包含其他药物制剂中常用的物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、分散剂、去渣剂、膨化剂、填充剂、保鲜剂、甜味剂、调味剂、流量调节剂、脱模剂等。所述组合物也可以配制以提供其中所含活性化合物的快速、持续或延迟释放。
[0403]
本发明的药物制剂优选为单位剂型，且可以合适地包装在例如盒子、泡罩、小瓶、瓶子、香囊、安瓿或任何其他合适的单剂量或多剂量支架或容器中(可以有适当的标签)；任选地带有一个或多于一个含有产品信息和/或使用说明的说明书。
[0404]
在另一个实施方案中，本发明的药物除了包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物作为活性成分外，还含有另外的治疗性试剂和/或活性成分。
附图说明
[0405]
图1a和图1c是示出了所有实验组的基础伤害性感受阈值的图。
[0406]
图1b和图1d是示出了所有实验组的基础伤害性感受评分的图。
[0407]
图2a是示出了在2小时、4小时和6小时的cyp诱导的内脏疼痛的伤害性感受阈值与载剂组内的基础值相比较的图。相对于基础值，对两种参数进行弗里德曼检验或单因素方差分析和双因素重复测量方差分析以及dunn或dunnett事后检验，#p《0.05、##p《0.01、###p《0.001、####p《0.0001。
[0408]
图2b是示出了在2小时、4小时和6小时的cyp诱导的内脏疼痛的伤害性感受评分与载剂组内的基础值相比较的图。相对于基础值，对两种参数进行弗里德曼检验或单因素方差分析和双因素重复测量方差分析以及dunn或dunnett事后检验，#p《0.05、##p《0.01、###p《0.001、####p《0.0001。
[0409]
图3a是示出了在2小时的nmn、前体药物a和前体药物b对cyp诱导的异常性疼痛的伤害性感受阈值的影响的图。
[0410]
图3b是示出了在4小时的nmn、前体药物a和前体药物b对cyp诱导的异常性疼痛的伤害性感受阈值的影响的图。
[0411]
图3c是示出了化合物i-b和i-c施用6小时后伤害性感受阈值的变化的图。相对于载剂组，进行双因素重复测量方差分析和sidak多重比较检验，p《0.05、##p《0.01、###p《0.001、####p《0.0001。
[0412]
图4是示出了在2小时(图4a)和4小时(图4b)的nmn对cyp诱导的内脏疼痛(伤害性感受评分)的影响的图。双因素重复测量方差分析，#p《0.05、##p《0.01、###p《0.001、####p《0.0001。
[0413]
图5是示出了在2小时(图5a)和4小时(图5b)的前体药物a对cyp诱导的内脏疼痛(伤害性感受评分)的影响的图。双因素重复测量方差分析，#p《0.05、##p《0.01、###p《0.001、####p《0.0001。
[0414]
图6是示出了在2小时(图6a)和4小时(图6b)的前体药物b对cyp诱导的内脏疼痛(伤害性感受评分)的影响的图。双因素重复测量方差分析，#p《0.05、##p《0.01、###p《0.001、####p《0.0001。
[0415]
图7是示出了在2小时(图7a)、4小时(图7b)和6小时(图7c)的化合物i-b对cyp诱导的内脏疼痛(伤害性感受评分)的影响的图。双因素重复测量方差分析，#p《0.05、##p《0.01、###p《0.001、####p《0.0001。
[0416]
图8是示出了在2小时(图8a)、4小时(图8b)和6小时(图8c)的化合物i-c对cyp诱导的内脏疼痛(伤害性感受评分)的影响的图。双因素重复测量方差分析，#p《0.05、##p《0.01、###p《0.001、####p《0.0001。
[0417]
图9是示出了dox(20mg/kg)或载剂诱导后5天，治疗和没有治疗的小鼠存活率的直方图。##p《0.01：相对于对照小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠进行fisher检验，￡p《0.05、￡￡p《0.01：相对于用nmn类似物治疗的dox小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠进行fisher检验。
[0418]
图10a示出了用nmn、化合物ib和ic(180mg/kg)或载剂治疗的小鼠在生理盐水溶液或dox(20mg/kg)注射之前(浅灰色标志)和之后5天(深灰色标志)的体重变化。￡￡￡p《0.001：相对于注射dox 5天后的体重，对注射dox前的体重先后进行双因素方差分析和邦弗朗尼事后检验。
[0419]
图10b是示出了体重增加的直方图，其计算如下：用处死当天的bw减去用nmn、化合
物i-b和i-c(180mg/kg)或载剂治疗的小鼠注射或不注射dox(20mg/kg)之前的bw。***p《0.001：相对于对照小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠进行曼-惠特尼检验，$$p《0.01，$$$p《0.001：相对于用nmn类似物治疗的dox小鼠，对用载剂n治疗的dox小鼠先后进行单因素方差分析和事后dunnett检验。
[0420]
图11是示出了注射生理盐水溶液或dox(20mg/kg)5天后的左心室(lv)舒张末期(图11a)和收缩末期容积(图11b)以及射血分数(图11c)的直方图。**p《0.01，***p《0.001：相对于对照小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠进行曼-惠特尼检验，$p《0.05、$$$p《0.001：相对于用nmn类似物治疗的dox小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠先后进行克鲁斯卡尔-沃利斯检验和事后dunn检验。
[0421]
图12是示出了注射生理盐水溶液或dox(20mg/kg)5天后的左心室舒张末期和收缩末期直径(分别为图12a和图12b)、缩短分数(图12c)和心率(图12d)的直方图。**p《0.01、***p《0.001：相对于对照小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠进行t-检验或曼-惠特尼检验，$$$p《0.001：相对于用nmn类似物(180mg/kg)或载剂治疗的dox小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠依次进行单因素方差分析、事后dunnett检验或克鲁斯卡尔-沃利斯检验、事后dunn检验。
[0422]
图13是示出了注射生理盐水溶液或dox(20mg/kg)5天后的收缩期和舒张期的左室前壁厚度(图13a和图13b)以及收缩期和舒张期的左室后壁厚度(图13c和图13d)的直方图。*p《0.05，**p《0.01：相对于对照小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠进行曼-惠特尼检验。
[0423]
图14是示出了注射生理盐水溶液或dox(20mg/kg)5天后心脏重量(图14a)和标准化为胫骨长度的心脏重量(图14b)的直方图。***p《0.001：相对于对照小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠进行t-检验。
[0424]
图15是示出了注射生理盐水溶液或dox(20mg/kg)5天后的小鼠血浆中ldh浓度(u/l，图15a)和ldh(倍数变化，图15b)的直方图。**p《0.01：相对于对照小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠进行曼-惠特尼检验；$p《0.05：相对于用nmn类似物(180mg/kg)或载剂治疗的dox小鼠，对用载剂治疗的dox小鼠进行克鲁斯卡尔-沃利斯检验。
[0425]
图16是示出了nmn在1％o2下防止ss rbc镰状化的能力的直方图。非参数单因素方差分析，之后进行克鲁斯卡尔-沃利斯检验：*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。
[0426]
图17是示出了化合物i-b在1％o2下防止ss rbc镰状化的能力的直方图。非参数单因素方差分析，之后进行克鲁斯卡尔-沃利斯检验：*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。
[0427]
图18是示出了化合物i-c在1％o2下防止ss rbc镰状化的能力的直方图。非参数单因素方差分析，之后进行克鲁斯卡尔-沃利斯检验：*p《0.05；**p《0.01；***p《0.001；****p《0.0001。
[0428]
实施例
[0429]
本发明通过以下实施例进一步说明。
[0430]
实施例1：本发明化合物的合成
[0431]
材料和方法
[0432]
所有材料均从商业供应商处得到，无需进一步纯化即可使用。薄层色谱法在来自
merck的硅胶60f254(层厚0.2mm)的tlc塑料片上进行。柱色谱纯化在硅胶60(70-230目astm，merck)上实施。熔点是在数字熔点仪(electrothermal ia 8103)上测定的，且未经校正，或在kofler bench type wme(wagner&munz)上测定。ir、1h、
19
f和
13
c nmr光谱证实了所有化合物的结构。ir光谱记录在perkin elmer spectrum 100ft-ir光谱仪上，nmr光谱使用cdcl3、cd3cn、d2o或dmso-d6为溶剂，在bruker ac 300或400光谱仪上，1h光谱范围300mhz或400mhz、
13
c光谱范围75mhz或100mhz和
19
f光谱范围282mhz或377mhz条件下记录。(i)1h的化学位移(δ)以间接相对于chcl3(δ7.27)的信号的百万分之几表示，(ii)
13
c的化学位移(δ)以间接相对于cdcl3(δ77.2)的信号的百万分之几表示，(iii)
19
f的化学位移(δ)以直接相对于cfcl3(内标)(δ0)的信号的百万分之几表示。化学位移以ppm表示，峰多重性指定如下：s，单峰；br s，宽单峰；d，双重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；m，多重峰。高分辨率质谱(hrms)获自“service central d'analyze de solaize”(centre national e de la recherche scientifique)，并使用电喷雾电离-tof(esi-tof)在waters光谱仪上记录。
[0433]
一般实验程序
[0434]
步骤-1式x-i的化合物的合成
[0435]
将式xiv的化合物(1.0当量)溶解在二氯甲烷中。在室温下加入式xv的烟酰胺(1.50当量)和tmsotf(1.55当量)。将反应混合物加热至回流并搅拌直至反应完成。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至干，以得到式x-1的粗制的nr四乙酸酯。
[0436]
步骤2式x的化合物的合成
[0437]
将式x-1的粗制的nr四乙酸酯溶解在甲醇中并冷却至-10℃。在-10℃下加入4.6m氨的甲醇溶液(3.0当量)并在该温度下搅拌混合物直至反应完成。添加dowex hcr(h
+
)直到ph＝6至7。将反应混合物升温至0℃并过滤。树脂用甲醇和乙腈的混合物洗涤。滤液浓缩至干。将残余物溶解在乙腈中并浓缩至干。将残余物溶解在乙腈中以得到式x的粗制的nr三氟甲磺酸酯溶液。
[0438]
步骤3式xi的化合物的合成
[0439]
用磷酸三甲酯(10.0当量)稀释粗制的nr三氟甲磺酸酯的乙腈溶液。在真空下蒸馏乙腈并将混合物冷却至-10℃。在-10℃下加入磷酰氯(4.0当量)并在-10℃下搅拌混合物直至反应完成。
[0440]
步骤4和步骤5：式i-a的化合物的合成
[0441]
通过加入乙腈和水的50/50混合物将混合物水解，然后加入叔丁基甲基醚。过滤混合物并将固体溶解于水中。通过加入碳酸氢钠中和水溶液并用二氯甲烷萃取。将水层浓缩至干，得到式i-a的nmn和di-nmn的粗制混合物。
[0442]
式i-a的di-nmn的分离：
[0443]
式ia的nmn和di-nmn通过在dowex 50wx8上用水洗脱进行纯化而分离。将含有di-nmn的级分浓缩至干。用硅胶(梯度异丙醇/水)柱色谱法纯化残余物。将纯的级分混合并浓缩。将残余物冷冻干燥，得到米色固体的di-nmn。
[0444]
31
p rmn:δ(ppm,参考85％h3po4：0ppm dans d2o)＝-11.72；1h rmn:δ(ppm,参考tms：0ppm dans d2o)＝4.20(ddd,j
h-h
＝11.9,3.5,2.4hz,2h),4,35(ddd,j
h-h
＝11.9,3.9,2.2hz,2h),4.43(dd,j
h-h
＝5,0,2.6hz,2h),4.53(t,j
h-h
＝5.0hz,2h),4.59(m,2h),6.16(d,
nah2po4水溶液洗脱。结合纯级分并用水在purolite c100eh h
+
形式树脂上洗脱(需要将na
+
完全交换为h
+
的量)，然后在purolite a600e乙酸盐形式树脂上洗脱(需要将h2po
4-完全交换成乙酸盐的量)。将洗脱液真空浓缩，将残余物冷冻干燥，以得到化合物i-c，为白色固体。
[0452]
31
p rmn:δ(ppm,参考85％h3po4：0ppm dans d2o)＝-11.40；1h rmn:δ(ppm,参考tms：0ppm dans d2o)＝4.14(ddd,j＝11.4,3.4,2.8hz,2h),4.23(ddd,j＝11.6,3.3,2.8hz,2h),4.44(dd,j＝4.8,2.3hz,2h),4.88(m,2h),4.96(t,j＝5.3hz,2h),6.54(d,j＝5.7hz,2h),8.15(dd,j＝8.1,6.2hz,2h),8.89(d,j＝8.1hz,2h),9.05(d,j＝6.3hz,2h),9.26(s,2h)；
13
c rmn:δ(ppm,参考tms:0ppm dans d2o)＝65.37(ch2),70.70(ch),71.95(ch),87.30(ch),96.62(ch),126.91(ch),132.45(cq),140.94(ch),143.52(ch),145.07(ch),165.90(cq)；ms(es+):m/z＝122.7[mnicotinamide+h]+,650.8[m+h]+。
[0453]
实施例2：本发明的化合物在雌性sprague-dawlev大鼠急性环磷酰胺(cyp)诱导的膀胱炎模型中的评价
[0454]
本研究的目的是评估口服烟酰胺单核苷(nmn)、前体药物a(α-nmn)和前体药物b(化合物i-a)、化合物i-b和i-c在500mg/kg的用量下对雌性sprague-dawley大鼠急性环磷酰胺(cyp)诱导的膀胱炎模型的内脏疼痛的影响。
[0455]ⅰ.材料和方法
[0456]
动物
[0457]
雌性sprague-dawley大鼠，分娩7周
[0458]
药物治疗
[0459]-nmn：500mg/kg
[0460]-前体药物a：500mg/kg
[0461]-前体药物b(化合物i-a)：500mg/kg
[0462]-化合物i-b：500mg/kg
[0463]-化合物i-c；500mg/kg
[0464]-载剂：蒸馏水
[0465]-施用途径：口服，5mg/kg
[0466]-施用频率：d0一次，腹腔注射cyp(腹腔注射)前15分钟。
[0467]
cyp-诱导的急性膀胱炎
[0468]
cyp在生理盐水中进行最终体积为5mg/kg的150mg/kg的腹腔注射，。
[0469]
使用冯弗雷纤维丝的机械刺激
[0470]-在任何测试开始前，大鼠被放置在具有金属丝网地板的单独的有机玻璃箱中，并让其适应该箱至少30分钟。
[0471]-使用递增的力分别为1g、2g、4g、6g、8g、10g、15g和26g的8根冯弗雷纤维丝。
[0472]-每个经校准的纤维丝在靠近膀胱的下腹部区域施加3次。
[0473]
每个施加的伤害性感受行为的评分
[0474]-评分0＝无反应
[0475]-评分1＝腹部收缩
[0476]-评分2＝践踏或改变位置
[0477]-评分2＝畏缩或腹部弯曲或舔舐用冯弗雷纤维丝刺激的部位。
[0478]
对于每只大鼠，结果表示为：
[0479]-伤害性感受阈值：第一个被认为是疼痛刺激的冯弗雷力(评分》1)
[0480]
＝》降低阈值＝异常性疼痛
[0481]-伤害性感受评分：每个纤维丝的最大反应百分比(全部＝9用于3次混合施加)
[0482]
＝》全身疼痛反应
[0483]
实验组：
[0484]
表2
[0485]
组治疗注射n1载剂(5ml/kg)cyp62nmn(500mg/kg)cyp63前体药物a(500mg/kg)cyp64前体药物b(500mg/kg)cyp65化合物i-b(500mg/kg)cyp66化合物i-c(500mg/kg)cyp6
[0486]ⅱ.结果与讨论
[0487]
1.所有实验组的基础伤害性感受参数(cyp注射前)
[0488]
结果显示(图1a、图1b、图1c和图1d)所有实验组(cyp注射前)之间的基础伤害性感受反应相似。
[0489]
2.注射后2小时和4小时cyp诱导的内脏疼痛(与载剂组内的基础值比较)
[0490]
结果显示，与基础反应相比，cyp(150mg/kg，腹腔注射)在2小时、4小时和6小时诱导的伤害性感受阈值显著下降(图2a)并且伤害性感受评分显著增加(图2b)。
[0491]
3.nmn、前体药物a、前体药物b、化合物i-b和化合物i-c对cyp诱导的异常性疼痛(伤害性感受阈值)的影响
[0492]
结果显示，与载剂相比：
[0493]-nmn(500mg/kg，口服)在+2小时(图3a)和+4小时(图3b)时导致伤害性感受阈值略有增加，在+4小时的影响恰好高于统计显著性界限(p＝0.063)，
[0494]-前体药物a(500mg/kg，口服)导致伤害性感受阈值在+2小时时无显著增加(图3a)，在+4小时时显著增加(图3b)，
[0495]-前体药物b(500mg/kg，口服)导致伤害性感受阈值在+4小时时显著增加(图3b)。
[0496]-化合物i-b(500mg/kg，口服)在cyp诱导后+6小时导致伤害性阈值显著增加(图3c)。
[0497]-化合物i-c(500mg/kg，口服)在cyp诱导后+6小时导致伤害性阈值显著增加(图3c)。
[0498]
4.nmn、前体药物a、前体药物b、化合物i-b和化合物i-c对cyp诱导的内脏疼痛的影响(伤害性感受评分)
[0499]
结果显示，与载剂相比：
[0500]-nmn(500mg/kg，口服)导致伤害性感受评分在+2小时(图4a)和+4小时(图4b)时显著下降，
[0501]-前体药物a(500mg/kg，口服)导致伤害性感受评分在+2小时(图5a)和+4小时(图
5b)时下降，仅在+4小时达到统计水平，
[0502]-前体药物b(500mg/kg，口服)导致伤害性感受评分在+4小时时显著下降(图6b)(在+2小时未观察到影响(图6a))，
[0503]-化合物i-b(500mg/kg，口服)导致伤害性感受评分在+2小时(图7a)、+4小时(图7b)和+6小时(图7c)显著下降，
[0504]-化合物i-c(500mg/kg，口服)导致伤害性感受评分在+2小时(图8a)、+4小时(图8b)和+6小时(图8c)显著下降。
[0505]
5.结果总结
[0506]
所有实验组之间的基础伤害性感受反应相似(cyp注射前)。
[0507]
与基础反应相比，cyp(150mg/kg，腹腔注射)在2小时和4小时的影响特征如下：
[0508]-+2、+4小时和+6小时伤害性感受阈值显著下降，
[0509]-+2、+4小时和+6小时伤害性感受评分显著增加。
[0510]
与载剂相比，在注射cyp的大鼠中，nmn(500mg/kg，口服)的影响导致：
[0511]-+2小时和+4小时时伤害性感受阈值略有增加，其影响恰好高于+4小时的统计显著性界限(p＝0.063)，
[0512]-+2小时和+4小时伤害性感受评分显著下降。
[0513]
与载剂相比，在注射cyp的大鼠中，前体药物a(500mg/kg，口服)的影响特征如下：
[0514]-+2小时和+4小时伤害性感受阈值增加，在+4小时达到显著性，
[0515]-+2小时和+4小时伤害性感受评分下降，在+4小时达到显著性。
[0516]
与载剂相比，在注射cyp的大鼠中，前体药物b(500mg/kg，口服)的影响导致：
[0517]-+4小时伤害性感受阈值显著增加，
[0518]-+4小时伤害性感受评分显著下降。
[0519]
与载剂相比，在注射cyp的大鼠中，化合物i-b(500mg/kg，口服)的影响导致：
[0520]-+2、+4小时和+6小时伤害性感受评分显著下降。
[0521]-cyp注射后6小时伤害性感受阈值显著增加。
[0522]
与载剂相比，在注射cyp的大鼠中，化合物i-c(500mg/kg，口服)的影响导致：
[0523]-+2、+4小时和+6小时伤害性感受评分显著下降，
[0524]-cyp注射后6小时伤害性感受阈值显著增加。
[0525]ⅲ.结论
[0526]
单次腹腔注射cyp(150mg/kg)，在注射后2小时、4小时和6小时诱导内脏疼痛，从而验证了模型。
[0527]
nmn(500mg/kg)的单次口服治疗在两个评估时间点(+2小时和+4小时)均减轻了cyp诱导的内脏疼痛，在+4小时显著性更高。
[0528]
前体药物a(500mg/kg，口服)在两个评估时间点(+2小时和+4小时)均减少了cyp诱导的内脏疼痛，在+4小时有显著性意义。
[0529]
在注射cyp的大鼠中，前体药物b(化合物i-a)(500mg/kg，口服)的口服治疗在+4小时产生显著的抗伤害性感受活性。
[0530]
在注射cyp的大鼠中，化合物i-b和i-c(500mg/kg，口服)的口服治疗在+2小时、+4小时和+6小时三个评估时间点显示出显著的抗伤害性感受活性。
[0531]
实施例3：在阿霉素-诱导的心脏毒性模型中评估本发明的化合物
[0532]
本研究的目的是评估腹腔施用180mg/kg的烟酰胺单核苷酸(nmn)、化合物i-b和化合物i-c在阿霉素诱导的心脏毒性进展中的影响。
[0533]ⅰ.材料和方法
[0534]
材料
[0535]
动物：
[0536]
76只雄性小鼠，到达时8周大，获自janvier labs,le genest st isle,53941st berthevin,france。每只动物都用电子芯片进行识别。每个笼子都有编号。根据动物编号/笼子和笼子数量，对动物进行唯一编号，并分别命名组名和小鼠编号。
[0537]
用于识别实验动物所在笼子的匹配卡包含以下信息：实验名称、实验编号和笼子编号。
[0538]
方法
[0539]
1.制剂的制备
[0540]
将nmn粉末、化合物i-b和化合物i-c(180mg/kg)溶解在载剂中(溶液在室温下最多使用1天)。除周末外，每天都为每次施用制备新鲜样品(溶液在周六准备，周六和周日使用)。
[0541]
2.阿霉素诱导的心脏毒性
[0542]
以20mg/kg的单次腹膜内注射阿霉素(dox)诱导心脏毒性。将阿霉素制备成2mg/ml，施用体积为10ml/kg。
[0543]
在整个实验阶段跟踪死亡率。
[0544]
3.实验组
[0545]
小组描述：
[0546]
组1：载剂(腹腔注射)
[0547]
组2：阿霉素(20mg/kg)
[0548]
组3：阿霉素(20mg/kg)+测试化合物180mg/kg(nmn)
[0549]
组4：阿霉素(20mg/kg)+测试化合物180mg/kg(化合物i-b)
[0550]
组5：阿霉素(20mg/kg)+测试化合物180mg/kg(化合物i-c)
[0551]
小组分配：
[0552]
每组涉及14只至24只小鼠。
[0553]
根据非临床实验室研究条例，测试和对照动物组维持在相同的状况下。预期研究持续时间为11天。
[0554]
4.用阿霉素诱导
[0555]
在d0，通过腹膜内途径给小鼠注射dox(20mg/kg)
[0556]
5.治疗
[0557]
从dox注射前5天开始每天用nmn、化合物i-b和化合物i-c进行一次治疗，从d-5至d0。
[0558]
在dox注射前30分钟，用nmn、化合物i-b和化合物i-c对小鼠进行腹腔注射治疗。
[0559]
在实验期间(d0至d5)每天用nmn、化合物i-b和化合物i-c对小鼠进行一次腹腔注射治疗。最后一次注射出现在处死前24小时。
[0560]
6.体重、存活率及临床检查
[0561]
在纳入时和d5时进行体重评估。
[0562]
每天记录存活率，直到实验结束(d5)。
[0563]
7.采血
[0564]
在纳入时以及在用dox感染后1天和5天进行眼眶后采血，以评估生物标志物(ldh和肌酐)。
[0565]
8.采集器官
[0566]
在d5，采集心脏和胫骨。
[0567]
9.超声心动图评估心脏功能
[0568]
超声心动图(ecg)于麻醉(异氟醚1.5-2％)动物注射阿霉素5天后进行，使用无创二维超声心动图(vf16-5探头，siemens,acuson nx3 elite)。除去胸部毛发后，在胸骨旁长轴和短轴视图中获得心脏的数字图像。
[0569]
在ecg期间评估以下心脏功能：
[0570]-左心室(lv)收缩末期和舒张末期内径；
[0571]-左心室收缩末期和舒张末期容积，
[0572]-缩短分数；
[0573]-射血分数；
[0574]-心率；和
[0575]-舒张期和收缩期的前壁和后壁厚度。
[0576]ⅱ.结果与讨论
[0577]
1.存活率
[0578]
图9示出了注射阿霉素后5天，用dox(20mg/kg)诱导或未被其诱导的小鼠的存活率。
[0579]
dox小鼠用nmn、化合物i-b和化合物i-c(180mg/kg)或载剂治疗。
[0580]
如图9所示，在实验方案结束前，使用载剂治疗的阿霉素小鼠有近50％死亡。
[0581]
nmn治疗倾向于提高存活率(78％存活)，但未达到统计显著性。然而，与未治疗组(50％存活)相比，用化合物i-b或化合物i-c治疗显著提高了存活率(分别为98％和100％存活)。
[0582]
2.体重
[0583]
图10a示出了用nmn、化合物i-b和化合物i-c(180mg/kg)或载剂治疗的小鼠在生理盐水溶液或dox(20mg/kg)注射之前(浅灰色标志)和之后5天(深灰色标志)的体重变化。
[0584]
图10b示出了如下计算的体重增加：处死当天的体重减去注射前的体重。
[0585]
存活的载剂治疗的小鼠表现出与体重强烈下降相关的主要痛苦迹象(-4.2
±
0.5g)。nmn、化合物i-b和化合物i-c显著降低施用阿霉素后观察到的体重下降(分别为p《0.01、p《0.001、p《0.001)。
[0586]
3.心脏功能
[0587]
3.1.左心室舒张/收缩末期容积和射血分数
[0588]
图11示出了在生理盐水溶液或dox(20mg/kg)注射后5天，分别用或不用nmn、化合物i-b和化合物i-c治疗的左心室(lv)舒张末期(图11a)、收缩末期容积(图11b)和射血分数
(图11c)。
[0589]
如图11b所示，与对照组相比，阿霉素诱导lv(左心室)收缩末期容积显著增加，而舒张末期(图11a)无差异，导致射血分数大幅下降(阿霉素载剂组38.9
±
1.3％对比对照小鼠64.8
±
0.6％)(图11c)。
[0590]
与未治疗的dox动物相比，当与阿霉素载剂组相比时，nmn、化合物i-b和化合物i-c减少了收缩末期lv(图11b)体积，观察到化合物i-b具有统计显著性(p《0.05)。
[0591]
与接受载剂的dox诱导的动物相比，用nmn、化合物i-b和i-c治疗后射血分数显著改善，用nmn治疗的阿霉素小鼠为56.9
±
0.6％(p《0.05)、用化合物i-c治疗的阿霉素小鼠为58.2
±
0.5％(p《0.001)、用化合物i-c治疗的阿霉素小鼠为60.0
±
0.6％(p《0.001))(图11c)。
[0592]
3.2.左心室舒张末期/收缩末期的直径、缩短分数和心率
[0593]
图12示出了注射生理盐水溶液或dox(20mg/kg)5天后左心室舒张末期和收缩末期的直径(分别为图12a和12b)、缩短分数(图12c)和心率(图12d)。
[0594]
如图所示，在阿霉素治疗的小鼠中，lv内径在收缩期显著增加(图12b)，而舒张期没有显著差异(图12a)，导致缩短分数减少(33.5
±
0.4％对比对照小鼠43.2
±
0.5％)(图12c)。用nmn、化合物i-b和化合物i-c治疗显著改善缩短分数至约38％(三组p《0.001)。
[0595]
此外，与对照小鼠相比，阿霉素显著降低心率(图12d)(分别为365.1
±
23.9bpm和525.6
±
19.8bpm)。用nmn、化合物i-b和化合物i-c治疗导致心率增加，化合物i-b显著改善了该参数(470.1
±
18.8bpm(p《0.001))。
[0596]
3.3.左心室收缩期和舒张期的前壁和后壁厚度
[0597]
图13示出了注射生理盐水溶液或dox(20mg/kg)5天后收缩期和舒张期左室前壁厚度(图13a和图13b)以及收缩期和舒张期左室后壁厚度(图13c和图13d)。
[0598]
阿霉素在收缩期显著降低前壁和后壁厚度，但对舒张期无显著影响，且各治疗方法均具有显著影响。
[0599]
在dox小鼠中用化合物nmn、化合物i-b和化合物i-c(180mg/kg)治疗后导致收缩期前壁和后壁厚度的非显著增加。
[0600]
4.心脏重量
[0601]
图14示出了注射生理盐水溶液或dox(20mg/kg)5天后心脏重量(图14a)和标准化为胫骨长度的心脏重量(图14b)。
[0602]
dox小鼠用化合物nmn、化合物i-b和化合物i-c(180mg/kg)或载剂治疗。
[0603]
如图14a和图14b所示，与对照小鼠相比，阿霉素显著降低了心脏重量(分别为102.3
±
4.6mg对比128.9
±
3.3mg)。与dox载剂小鼠相比，化合物i-b和化合物i-c的治疗趋于增加心脏重量，但没有达到显著性。当将心脏重量标准化为胫骨长度时，获得了类似的结果。
[0604]
5.生物标志物评估
[0605]
图15示出了注射生理盐水溶液或dox(20mg/kg)5天后小鼠血浆中的ldh浓度(u/l，图15a)和ldh(倍数变化，图15b)。
[0606]
dox小鼠用化合物nmn、化合物i-b和化合物i-c(180mg/kg)或载剂治疗。
[0607]
在注射阿霉素后5天测量血浆ldh(乳酸脱氢酶)。如图15a和15b所示，与对照组相
比，阿霉素诱导ldh释放增加3倍。nmn治疗减少了大于35％的ldh释放，但没有达到统计显著性。然而，用化合物i-b和化合物i-c治疗导致ldh水平显著降低50％至55％(p《0.05)。
[0608]
iii.结论
[0609]
总而言之，结果表明阿霉素可诱导心脏功能障碍，其特征是心肌收缩能力和心脏充盈受损，以及细胞心脏损伤。阿霉素还导致高死亡率和强烈的体重减轻。
[0610]
如治疗对射血分数、缩短分数和心率的影响所示，nmn、化合物i-b和化合物i-c治疗显著提高了存活率、体重减轻并防止心脏功能退化。
[0611]
实施例4：本发明化合物在镰状细胞病实验模型上的评估
[0612]
本研究的目的是评估烟酰胺单核苷酸(nmn)、化合物i-b和化合物i-c以185mg/kg的剂量腹腔注射作为血红细胞镰状细胞病的调节剂的影响，以及它们在治疗scd小鼠镰状细胞病中的潜在作用。
[0613]ⅰ.材料和方法
[0614]
材料
[0615]
动物：
[0616]
具有129/b6混合遗传背景的townes s/s小鼠。
[0617]
方法
[0618]
1.制剂的制备
[0619]
将nmn粉末、化合物i-b和化合物i-c(185mg/kg)溶解在载剂中(溶液在室温下最多使用1天)。除周末外，每天都为每次施用制备新鲜样品(溶液在周六准备，周六和周日使用)。
[0620]
2.镰状红细胞
[0621]
在townes s/s小鼠中，小鼠α和β珠蛋白基因位点被删除并被人类α和β珠蛋白置换。当携带两份βs等位基因拷贝时，小鼠会发育人类镰状细胞病表型，在血液涂片中可以看到镰状红细胞。
[0622]
3.实验组
[0623]
小组描述：
[0624]
组i：载剂(腹腔注射)
[0625]
组ii：nmn(185mg/kg)
[0626]
组iii：l化合物i-b(185mg/kg)
[0627]
组iv：化合物i-c(185mg/kg)
[0628]
4.治疗
[0629]
在所有实验期间(d0至d15)每天用nmn、化合物i-b和化合物i-c对小鼠进行一次腹腔注射治疗。最后一次注射出现在处死前24小时。
[0630]
5.采血
[0631]
在包含d0和d5、d10和d15通过面部静脉出血进行眶后采血。
[0632]
6.体外
[0633]
将采集的红细胞置于缺氧(1％o2)30分钟以诱导镰状细胞。然后评估镰状细胞的百分比。
[0634]ⅱ.结果与讨论
[0635]
1.体外缺氧条件下的红细胞镰状化
[0636]
图16、图17和图18显示了nmn(图16)、化合物i-b(图17)和化合物i-c(图18)在1％o2下防止ss rbc镰状化的能力。
[0637]
在d0、d5、d10和d15采集来自治疗小鼠的ss rbc，并在缺氧室(1％o2)中30分钟。然后用化合物nmn、化合物i-b和化合物i-c评估每个时间点的镰状红细胞百分比。
[0638]
结果显示，用
[0639]-nmn(185mg/kg，腹腔注射)治疗小鼠15天后，镰状细胞的百分比从d0时的40％显著下降(p《0.001)到10％以下(图16)；
[0640]-化合物i-b(185mg/kg，腹腔注射)治疗小鼠15天后，镰状细胞的百分比从do时的32％显著下降到(p《0.0001)15％以下(图17)；
[0641]-化合物i-c(185mg/kg，腹腔注射)治疗小鼠15天后，镰状细胞的百分比从do时的31％显著(p《0.001)下降到20％以下(图18)；
[0642]ⅲ.结论
[0643]
这些结果表明，nmn、化合物i-b和化合物i-c在缺氧状况下阻止了ss rbc镰状化。