制备DTEA盐酸盐的方法与流程

制备dtea盐酸盐的方法
技术领域
1.本发明一般涉及由1-癸烯和盐酸半胱胺(ca-hcl)制备dtea盐酸盐的改进方法。
2.发明背景
3.工业化学品通常使用基于溶剂的反应方法制造，然后是分离、纯化和包装。然后，通过将活性成分(ai；有关缩写词和首字母缩略词的完整列表，请参见下面的术语表)与其他针对其最终用途优化和特定的材料混合，将许多此类化学产品配制成商业产品。当配制成水溶液时，配制物储存在(或在某些情况下，甚至短暂经受)低于室温的环境中时，固化和/或ai沉淀问题往往会成为一个问题。固体的部分沉淀和沉降导致ai浓度变化，以及配制物从储存容器到最终使用容器的不准确和低效转运。在需要泵送或喷洒配制物的应用中，固体可能会导致过滤器和/或喷嘴堵塞。因此，保持无固体的可泵送均质材料的能力对于避免配制操作和使用期间的昂贵和不便的加热和搅拌操作来说至关重要。
4.相关技术的描述
5.一些专利公开了在杀微生物配制物中使用添加剂来提高低温稳定性(以阻止ai沉淀或配制物固化)。下面提供了一些此类专利。下面列出的技术中没有一项使用glts试剂(定义见下文术语表)作为共溶剂进行反应以制备dtea盐酸盐。
6.美国公开申请2008/0076803(beilfuss)描述了将一种或多种芳族醇添加到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮配制物中以增加低温稳定性。具体而言，优选的添加剂选自(i)芳氧基链烷醇(二醇单芳基醚)、(ii)芳基链烷醇和(iii)低聚链烷醇芳基醚或其混合物。该参考文献在权利要求13中规定了配制物的制备顺序，明确glts是最后添加的组分，并且未在该参考文献的任何glts共溶剂工艺中教导或使用。
7.wo2001/041570(beilfuss)描述了使用与上述us 2008/0076803中相同的添加剂组，但它们用于提高不同ai混合物的稳定性和减少不均匀性。
8.美国公开申请2013/0217579(wacker)描述了一种用于农药配制物的新型低温溶剂，包括将glts丙二醇(pg)和甘油添加到所述配制物中。
9.us 5,371,105(damo)描述了微溶于水的农用化学活性物质的新型水性配制物。这些配制物是油包水或水包油乳液。配制物的一种添加剂是glts，优选甘油，但也提到eg、pg和聚乙二醇。
10.us 5,369,118(reizlein)教导了使用glts助剂来提高三唑杀真菌剂配制物的稳定性，从而阻止水性喷雾液中的固体形成，防止喷嘴和管路过滤器堵塞。优选pg和甘油。
11.us 5,206,225(horstmann)教导了使用glts助剂来提高三唑杀真菌剂配制物的稳定性，从而阻止水性喷雾液中的固体形成，防止喷嘴和管路过滤器堵塞。优选pg和甘油。
12.us 7,368,466(beilfuss)公开了含有某些glts的杀菌剂(一种多菌灵(carbendazim)盐)的水基配制物，表现出持久的低温稳定性。beilfuss等人引用苯甲醇(ba)作为优选的glts和1-苯氧基-2-丙醇(pp)作为特别优选的glts；在本文所述的dtea盐酸盐方法中，这两种溶剂都不是令人满意的lts共溶剂。
13.us 5,087,757(mariam)教导了使用催化剂/引发剂(包括过氧化氢和偶氮引发
剂)，在癸烯和ca hcl(2-氨基乙硫醇盐酸盐，也称为盐酸半胱胺)的反应中使用各种溶剂，以生产dtea盐酸盐。这些溶剂包括乙二醇和乙二醇醚，以及它们与水的混合物。提到的实例是：乙二醇；丙二醇；丙二醇甲醚；二丙二醇甲醚；二甘醇；三甘醇；四甘醇；和二丙二醇，优选丙二醇和四甘醇。使用mariam反应生产dtea盐酸盐的一些缺点是：(1)难以实现反应物的高转化率，需要多次添加催化剂和延长反应时间才能实现反应物向dtea盐酸盐的高转化率；(2)用优选的溶剂(水)稀释会产生在低温(定义为约32
°
f至约60
°
f)下具有严重固化/固体形成问题的配制物。
14.美国h1265法定发明注册(brady)教导了各种醇(含羟基)添加剂，这些添加剂可添加到通过mariam方法制备的dtea盐酸盐反应产物中(使用pg或四甘醇(teg)作为反应溶剂)。该brady技术用bts(定义见下文术语表)稀释反应产物混合物，以提供低温稳定性。提到的bts溶剂是丁醇、环己醇、己醇、异丁醇、乙二醇苯醚(2-苯氧基乙醇(pe)的同义词)和丙二醇苯醚(1-苯氧基-2-丙醇(pp)的同义词)及其混合物。将brady的bts与这些方法的产品一起使用的一些缺点是：1)将bts添加到基于有机溶剂的反应混合物中会导致更高的总产品成本；2)在配制物中添加额外的有机化学品在该产品在工业水处理中的应用中存在问题：配制物中的有机溶剂是微生物生长的营养物质，使其控制更具挑战性和成本更高。配制物中有机溶剂的量应尽可能最少。将brady外推到其他技术方案的一个主要限制是，对低温稳定性的筛选特别是针对由(大约)45wt％dtea、45wt％pg、7wt％水和3wt％杂质组成的dtea盐酸盐溶液进行的。虽然pg不是该配制物的lts，但pg是比水更好的dtea盐酸盐溶剂。brady的研究结果与其他不含pg的dtea盐酸盐配制物没有很好的相关性。
15.us 5,025,038(relenyi)描述了使用pg作为溶剂制备dtea盐酸盐以提供低温稳定性的etox方法；然而，该方法在低温下与mariam一样有类似的固化/固体形成问题。
16.显然，仍然需要更好的方法来制备dtea盐酸盐，目的在于：使反应过程中的反应物有效接触，从而获得高反应物转化率和收率；在工艺过程后形成最终的均质液体产品，在较低温度(例如32
°
f)下不会发生固化/固体形成；通过限制添加更多有机成分来控制微生物生长；通过使用既用作反应共溶剂又用作lts的溶剂，消除添加lts的进一步步骤，从而使方法更经济；并且通过使用较大部分的水基系统进行反应，易于处理且对环境的影响低。
17.工业规模生产的两种方法(etox和meah方法)导致在高于室温(即约70℃)下形成固体产物或相分离混合物作为反应浓缩物，除非反应浓缩物用水或其他稀释剂充分稀释。
18.etox方法(relenyi等人，wo 90/09983)涉及在约140℃下癸烯硫醇与乙基-2-噁唑啉在无溶剂的情况下反应形成中间体，该中间体立即通过额外的加热和浓hcl原位水解，形成dtea盐酸盐。该材料被直接泵入另一个更大的反应容器中(以避免反应器中的产物在冷却时固化，并具有足够的尺寸以稀释产物)。第二个容器包含水和pg，以形成类似于从mariam meah工艺获得的反应浓缩介质。
19.meah方法涉及盐酸半胱胺与癸烯在丙二醇中的反应，然后用水或水-pg混合物稀释，然后用水进一步稀释(mariam，美国专利5087757a，欧洲专利申请(1989)，ep 320783 a2 19890621)。
20.来自etox的反应浓缩物在桶装之前被稀释，稀释后的典型含量为约18wt％dtea盐酸盐、16wt％pg和66wt％水。meah方法反应浓缩物可以在45-50重量％的dtea盐酸盐下容易地制备，或者如mariam(实施例1)中所述，在pg和水中(约15重量％的dtea盐酸盐、约16重
量％的pg和约67％的水)以15重量％dtea盐酸盐溶液的形式制备。brady指出，典型的mariam反应浓缩物由45重量％的dtea、45重量％pg、7重量％的水和3重量％的杂质组成。
21.来自marriam反应过程的未稀释反应浓缩物必须在反应混合物仍然热的情况下进行桶装，因为混合物在约60
°
f的温度下固化，即使在典型的室温附近也可以在溶液中形成固体。商业配制物通常含有约5至约15wt％的dtea盐酸盐，其通过用适当量的水稀释反应浓缩物制备。根据溶解度数据(见图1和图2)，约15重量％dtea盐酸盐的pg/水混合物在室温下提供了dtea盐酸盐的无固体溶液，这可作为反应混合物中wt％dtea盐酸盐、pg和水的基础(mariam，实施例1)。当各自用水稀释时，dtea盐酸盐在meah反应浓缩介质(mariam，实施例1)和etox方法反应介质(relenyi，实施例1)中的溶解度在约68
°
f下时约15wt％，在约63
°
f下为约10wt％，在约55
°
f下为约5wt％。
22.桶装mariam反应浓缩物在典型的室温下是坚硬的，必须加热以形成液体，以便将其从桶中取出，用于进一步稀释或其他配制物用途。


技术实现要素：

23.本发明描述了对生产2-(正癸硫基)乙胺盐酸盐(dtea盐酸盐)的已知方法的改进，其中反应效率提高，并加入了既是低温稳定剂(lts)又是反应共溶剂的添加剂，以提供具有改进的低温稳定性和最少的反应后处理的商业配制物。在反应以及最终配制物中使用要求保护的添加剂，消除了对分离反应溶剂的需要，从而降低了生产成本。
24.更具体地说，本发明涉及制备2-(正癸硫基)乙胺盐酸盐(dtea盐酸盐)的方法，包括使癸烯和盐酸半胱胺与(a)催化剂、(b)水和(c)式(a)添加剂反应：
[0025][0026]
其中：
[0027]
ph为苯基；
[0028]
n为0或1；
[0029]
k为2-4；和
[0030]
m为1-3；
[0031]
其以约》90％的产率提供浓缩混合物形式的2-(正癸硫基)乙胺盐酸盐，其中进一步用水稀释这种浓缩反应混合物以提供低温稳定(lts)液体产品。
[0032]
可将其他添加剂直接或作为用水稀释的一部分，或在用水稀释后添加到浓缩的反应混合物中。在最终溶液中用水稀释后存在的添加剂的量为约1至约30重量％或约2至约20重量％。反应中所用添加剂的量为约10至约49重量％。
[0033]
所得产物的低温稳定性是指在约32
°
f至约60
°
f的温度下。稳定的液体产物是指该产物在低温下没有固体形成或任何相的分离。
[0034]
最终溶液中存在的产物量为约2至约25重量％；或约5至15重量％。
[0035]
该反应在惰性气氛下在约70℃至约79℃的温度下进行。
[0036]
本反应的dtea盐酸盐产物的产率大于90％，通常大于95％，即使在商业规模上运行时也是如此，并且可以进一步优化。
[0037]
在此过程中使用的添加剂和催化剂的选择并非易事，下面将进一步讨论。
[0038]
附图简述
[0039]
图1以图形表示dtea盐酸盐在未处理的mariam反应混合物(即约47-51％的dtea盐酸盐、18-21％的pg、21-27％的水)中的水溶性。没有使用lts，因此数据具有可比性。
[0040]
图2以图形表示当唯一溶剂为水时纯dtea盐酸盐的溶解度。这表明在没有使用lts的情况下纯固体dtea盐酸盐在水中的溶解性。数据具有可比性。
[0041]
发明详述
[0042]
应当理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不旨在进行限制。如在本说明书中所使用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非所述内容另有明确指示。本技术中使用的术语表中的以下术语将如下所述进行定义，并且对于这些术语，单数包括复数。
[0043]
给出各种标题是为了帮助读者，但不是引用主题的所有方面的唯一位置，并且不应被解释为限制此类讨论的位置。
[0044]
此外，某些美国专利和pct公布的申请已通过引用并入。然而，此类专利的文本仅在此类文本与本文所述其他声明之间不存在冲突的情况下通过引用并入。如果存在此类冲突，则此类通过引用并入的美国专利或pct申请中的任何此类冲突文本均未明确并入本专利。
[0045]
术语表
[0046]
本技术中使用的以下术语将如下所述进行定义，并且对于这些术语，单数包括复数。
[0047]
添加剂表示既是共溶剂(定义见下文)又是lts(定义见下文)的化合物
[0048]
ai表示活性成分
[0049]
偶氮催化剂优选表示以下之一：
[0050]
2,2'-偶氮双[n-(2-羧乙基)-2-甲基丙脒]；
[0051]
2,2'-偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(va 044)；
[0052]
2,2'-偶氮双[2-甲基-n-(2-羟乙基)丙酰胺]；
[0053]
4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)；或者
[0054]
2,2'-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐(v-50)
[0055]
ba表示苄基醇，如以下结构所示：
[0056][0057]
bts是指brady定义的glts子集，仅适用于dtea盐酸盐的特定配制物的温度稳定性
[0058]
ca是指半胱胺或2-氨基乙硫醇或2-巯基乙胺
[0059]
共溶剂(co-solvent)是指在本发明的反应中与水一起使用的溶剂
[0060]
癸烯是指1-癸烯，c
10h20
[0061]
dieph是指二甘醇苯基醚或2-(2-苯氧基乙氧基)乙醇，如以下结构所示
[0062]
[0063]
dtea是指正癸硫基乙胺或1-癸硫基乙胺或2-(1-癸硫基)乙胺
[0064]
g表示克
[0065]
glts是指众所周知的、广泛使用的低温稳定剂，没有定义稳定性或使用的温度范围，而是针对特定应用
[0066]
h表示小时
[0067]
hcl表示盐酸盐
[0068]
l表示升
[0069]
lts是指作为低温稳定剂的化合物，其中液体溶液保持均质，且不会变成固体，或不含有固体(沉淀物)，或在低温下不发生相分离(低温是指约32
°
f至约60
°
f)，并且低温稳定性通过仪器测量或目测确定没有固体颗粒(结晶或其他固体形式)或没有任何液体固化。
[0070]
min表示分钟
[0071]
ml表示毫升
[0072]
pa表示2-苯基乙醇，如以下结构所示
[0073][0074]
pe表示2-苯氧基乙醇，如以下结构所示
[0075][0076]
pg表示丙二醇，如下结构所示
[0077][0078]
pp表示1-苯氧基-2-丙醇，如以下结构所示
[0079][0080]
rt表示室温或环境温度，从约20℃至约25℃或约72
°f[0081]
sec表示秒
[0082]
固体形成包括但不限于在原始液相中形成固相，包括但不限于结晶；如果固体的量是实质性的，则整个体积可能看起来是固体
[0083]
水是指在本实施例中使用的通过反渗透(ro)净化的水，但这并不是关键的
[0084]
wt％表示重量百分比
[0085]
讨论
[0086]
总的来说，上述现有技术确立了glts在配制物中的应用，但没有为lts的选择提供指导，更不用说得到一种用于dtea盐酸盐制造过程的合适共溶剂。
[0087]
在这些先前的教导中出现的理念是低温稳定剂被认为是可互换的通用类别，因此人们可以简单地选择无数已知的glts试剂中的任何一种。这些glts试剂通常是要描述的配制物的最后一种成分，通常包括“根据需要”一词。因此，反应后glts的选择没有为选择合适
的反应溶剂提供指导，尤其是自由基反应，其中溶剂的选择对反应的成功至关重要(例如，参见litwinienko，g；beckwith，a.l.j；ingold，k.u.“在自由基合成中经常被忽视的溶剂重要性。(the frequently overlooked importance of solvent in free radical syntheses)”，chem.soc.rev.2011，40(5)，2157-2163。doi:10.1039/c1cs15007c)。
[0088]
brady教导的bts和mariam教导的共溶剂没有重叠。事实上，本发明现已发现，大多数bts通常不是良好的反应共溶剂，而且良好的共溶剂通常不是好的lts。还需要注意的是，brady bts数据是使用主要含有pg(45wt％)和仅含7wt％水的dtea盐酸盐配制物生成的。这些数据不适用于lts的鉴定，即使作为反应后添加剂，也不适用于不含pg的dtea盐酸盐产物溶液。
[0089]
本发明方法
[0090]
需要一种改进的工艺来避免增加加工处理时间和成本，以提高反应物转化率，并提高dtea盐酸盐的产率。仅使用水稀释dtea盐酸盐反应混合物以提供商业配制物也是有利的。用lts作为共溶剂代替目前使用的dtea盐酸盐反应共溶剂避免了此类配制物的固化/固体形成问题。使用传统的glts共溶剂(例如pg)，然后在生产配制物过程后添加lts，需要额外的设备并使配制物复杂化。商业配制物中glts共溶剂的存在(如在现有技术工艺中所做的)稀释了ai，增加了不必要的生产成本，并且在水处理环境中基本上仅用作微生物的食物。考虑将有机材料用作共溶剂时，另一个因素涉及可燃性。无论何时，尽可能优选闪点较高的溶剂而不是低闪点溶剂。例如，考虑到brady提到的两种bts，即pe和1-丁醇，如果两者都在dtea盐酸盐工艺中实际用作共溶剂，则在此基础上，pe(闪点250
°
f)将是优于1-丁烷(闪点96
°
f)的溶剂。
[0091]
出售的dtea盐酸盐的优选形式是各种浓度的液体，例如约5至约15wt％的dtea盐酸盐，而在反应中以更高浓度最有效地生产dtea盐酸盐。因此，必须稀释反应混合物，以得到可供销售的最终配制物。由于其低毒性、低成本和环保，水是优选的稀释溶剂。此外，在产品应用过程中，水不是微生物生长的养分，因此通过增加水含量来降低有机溶剂含量在应用中带来好处。不幸的是，即使在这些低浓度的dtea盐酸盐下，通过稀释mariam方法(如上)产生的反应产物制备的水性混合物也开始在存储和处理中常用的温度(32
°
f至60
°
f)下固化。低至1-5wt％的浓度显示出有问题的固体形成。还应注意的是，用额外的丙二醇(既是mariam教导的优选反应共溶剂，又是许多应用中常用的低温稳定剂)稀释粗产物对本方法无效。也就是说，pg在此应用中不是有效的lts。如果能够使用不同的共溶剂，其既能提供dtea盐酸盐的高反应收率，又能在稀释的最终用途产品中充当有效的低温稳定剂(lts)，这将是非常有价值的。
[0092]
本方法的反应物为癸烯(可溶于多种有机溶剂，相对不溶于水)和ca-hcl(可溶于水体系)。本方法需要水溶剂与有机共溶剂，其起多种作用(包括提高反应过程的均质性以及为产品配制物提供lts)，以及催化剂。当这两种反应物与溶剂和催化剂混合时，发生反应。需要添加剂作为共溶剂，以确保初始两相混合物中的反应物以高反应产率有效接触和反应，其也可作为处理和储存所需最终产品的lts。事实证明，很难找到一种在这种特定反应中既能作为共溶剂又能作为lts的添加剂。来自反应的dtea盐酸盐(产物)的配制物必须保持为均质液体，以提供准确且简单的产物转运，而不会发生固化、相分离，例如结晶形成固体(这是现有系统中的一个问题)。在该方法及其最终配制物中，优选有机物含量最少的
水溶液，因为它们价格便宜、相对无害，尤其是在最终用途应用中为微生物生长提供最少的有机养分。
[0093]
水和lts用作共溶剂
[0094]
先前的教导表明含水丙二醇(pg)是选择的反应溶剂。然而，不幸的是，当用水稀释时，从基于pg的方法获得的产物在低温(如上定义)下形成固体，并且需要添加lts才能在32
°
f至60
°
f下获得均质液体。
[0095]
brady教导将诸如2-苯氧基乙醇(pe)和1-苯氧基-2-丙醇(pp)的bts与dtea盐酸盐产物一起使用，以在低温下提供稳定、均质的液体。这些bts不用于反应，而是在产物形成后添加。brady发现成功的bts试剂均未被用作或教导作为反应的共溶剂，如上所述，其应用范围有限；其用途仅适用于dtea盐酸盐配制物中的低水、高pg溶剂混合物。当lts也用作反应中的共溶剂时，它会更具成本效益和效率，因为它消除了严格用于反应步骤的任何其他共溶剂的需求和成本，例如丙二醇(pg)。因此，在流线型工艺中，配制的产品可以保持其低温稳定性，而无需从反应混合物中分离共溶剂以分离出ai并在单独的配制步骤中向所述ai中添加lts的常规操作步骤。
[0096]
本方法使用既是共溶剂又是lts的添加剂。这具有以下优点。现有技术既没有意识到也没有尝试确定对本反应有效且也是lts的共溶剂。
[0097]
然而，选择同时也是良好反应共溶剂的lts并不是一项简单的工作。通常使用和广泛优选的glts(如丙二醇(pp)、甘油或乙二醇)不如dtea盐酸盐的lts。这些现有技术的glts在本方法中不能很好地或根本不能起作用。芳环官能团也不是选择lts作为共溶剂的充分标准，例如，对于本发明中使用h2o2或偶氮催化剂的本发明dtea盐酸盐反应，苯甲醇(ba)和1-苯氧基-2-丙醇(pp)都不是有效的共溶剂，尽管两者都被称为优异的glts。
[0098]
作为本发明反应中使用的共溶剂并用作lts的本发明添加剂可以任选地进一步添加到dtea盐酸盐产物水溶液中，以提供一种在低至至少32
°
f的温度下稳定的液体。
[0099]
在低温下形成固体的配制物，例如在储存和使用该产品时经常遇到的那些，是不实用的并且是有问题的。当配制物中形成固体时，通常很难恢复均质性。储存在专门加热的储存区域以防止温度降低，或使用加热和搅拌来熔化和重新混合混合物，既费时、昂贵，又不方便。非均质混合物难以泵送，会堵塞喷嘴和过滤器，不能很好地计量，并且不能用于提供一致或准确的剂量。
[0100]
本发明合适的共溶剂是含苯基的醇，例如2-苯氧基乙醇(pe)和2-苯基乙醇(pa)，优选具有约1至约10重量％的显著水溶性的那些。反应中使用的添加剂(lts/共溶剂)的量为约10至约49重量％，优选约15至约35重量％。有效添加剂由下式a表示：
[0101][0102]
其中：
[0103]
ph为苯基；
[0104]
n为0或1；
[0105]
k为2-4；和
[0106]
m为1-3；
[0107]
此类式a添加剂的代表性实例是pa、pe和dieph。发现作为共溶剂无效的glts的一些实例是ba、pp和pg。因此，对于本领域的技术人员来说，在基于现有已知反应的方法中作为添加剂什么将起作用并不清楚和明显。
[0108]
在进行当前反应时，混合物最初有两个液相；即，含有癸烯的有机相和含有盐酸半胱胺(ca hcl)的水相。后者水相也含有催化剂。尽管不希望受理论束缚，但据信为了使反应有效发生，癸烯必须在水相中具有足够的溶解度或与水相接触。本发明的苯基醇共溶剂具有极性和非极性特性的适当平衡，这有助于反应中所需的混合和增溶。这些共溶剂还具有作为lts试剂的在约32
°
f至约60
°
f的低温下溶解最终产物的合适特性，以避免固化、固体形成和/或相分离。这些本发明lts在最终产物溶液中的含量为约1至约30wt％，优选约2至约20wt％。许多先前使用的溶剂不具有这种性质，并且不能提供这些期望的结果。
[0109]
催化剂/引发剂
[0110]
本方法要求使用自由基引发剂。当共溶剂与各种催化剂/引发剂一起使用时，存在溶解度以及哪些会在系统中起作用的问题。例如，mariam教导了过氧化氢和偶氮引发剂(包括非水溶性偶氮引发剂)(上文讨论)。然而，mariam教导的优选偶氮引发剂是不溶于水的偶氮二腈。mariam也没有提供偶氮引发剂的数据，在本测试中发现，即使是水溶性偶氮引发剂，在pg作为溶剂时也无效。然而，令人惊讶的是，在本发明反应中，仅使用pe或pa溶剂的偶氮催化剂就产生了所需的lts产物。
[0111]
本发明优选的催化剂是水溶性偶氮催化剂，例如：
[0112]
2,2
’‑
偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐(v-50)；
[0113]
2,2
’‑
偶氮双[n-(2-羧乙基)-2-甲基丙脒]；
[0114]
2,2
’‑
偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(va-044)；
[0115]
2,2
’‑
偶氮双[2-甲基-n-(2-羟乙基)丙酰胺]；和
[0116]
4,4
’‑
偶氮二(4-氰基戊酸)。
[0117]
选择这些不同的反应参数并不容易获得期望的结果。尽管brady的结果表明2-苯氧基乙醇(pe)和pp对于稀释的反应产物(在反应进行后添加)是良好的bts，并且mariam教导了良好的反应溶剂是特定的二醇和乙二醇醚，但mariam没有教导任何brady要求保护的bts作为反应溶剂，也没有教导任何式(a)的苯基取代醇。目前的结果表明，良好的bts和glts不一定是良好的反应溶剂(例如ba和pp)，反之亦然，良好的反应溶剂不是良好的lts[例如pg(本数据和brady)，dowanol dpm(二丙二醇甲醚，brady)]。因此，本领域技术人员不清楚如何鉴定对于两种目的都成功的溶剂，即添加剂。事实上，令人惊讶的是，brady教导的两种作为良好bts的结构相似的化合物(2-苯氧基乙醇(pe)和pp)作为反应溶剂却给出了分别为好和差截然不同的结果。另一种现在被鉴定为优良bts的溶剂是ba；然而，它被证明是一种差的反应溶剂。另一种良好的共溶剂二甘醇苯基醚(dowanol dieph)被发现也是dtea盐酸盐的良好lts。本技术的数据和观察表明，成功的反应结果不仅取决于溶剂，还取决于催化剂。表1和表2中的数据比较显示h2o2的结果良好，但v-50的结果较差。
[0118]
如果技术人员要随机筛选brady教导的溶剂列表和类似结构的其他溶剂(例如醇)与h2o2和v-50(以及可能的其他市售自由基引发剂)，以及在不同的溶剂浓度和不同的水量下，要测试的组合数量将非常庞大，需要撤消实验和不切实际的测试时间，这使得为本方法
最终选择成功的反应溶剂不可行。仅通过测试找到它们的方法是令人生畏的，因为要测试的列表在多个条件下会非常大，并且实际运行反应以确定什么对预期结果有效。因此，这不是简单地替换几个项目来看看什么是可行的；相反，它需要多个变量和明显过度的实验才能找到现在要求保护的内容。
[0119]
显然，在没有lts的情况下，以前制造dtea盐酸盐的尝试难以获得高反应物转化率和产率，难以在较低温度(例如32
°
f)下不发生相分离、固化或固体形成；难以通过限制有机成分来控制微生物的生长；难以不需要溶剂或产品的分离步骤；并且难以通过使用较大部分的水基系统来易于处理且对环境的影响低。本发明方法提供了这些优点。
[0120]
本方法提供由本发明反应形成的最终产物，其作为溶液包含：a)约2至25重量％的dtea盐酸盐，优选约5至约15重量％，b)如果需在反应后添加的额外水和添加剂，其量为约1至约30重量％的添加剂，优选约2至约20重量％。最终产物提供至少32
°
f至约60
°
f的低温稳定性。将通过考虑以下实施例来进一步阐明本发明，这些实施例旨在纯粹作为本发明的示例。
[0121]
字母实施例是比较例。编号的实施例针对的本发明的化合物。
[0122]
材料
[0123]
癸烯购自壳牌。
[0124]
dieph得自dowdupont。
[0125]
pe得自nexeo。
[0126]
苯甲醇和pa购自sigma-aldrich。
[0127]
pp得自gns technologies llc。
[0128]
ca hcl购自杭州前进科技有限公司。
[0129]
水通过反渗透(ro)制备。
[0130]
v-50购自wako。
[0131]
va-044购自sigma-aldrich。
[0132]
h2o2购自gfs chemicals,inc.，为50％水溶液，然后用水稀释至1.5-1.8％溶液。
[0133]
通过us 5087757中描述的方法制备纯固体dtea盐酸盐，并通过稀释和乙腈结晶分离。
[0134]
一般反应条件
[0135]
本发明一般反应条件是：
[0136]
温度为约25℃至约120℃(优选约74℃至77℃)；
[0137]
气氛为空气、氮气或氩气；
[0138]
催化剂浓度为约0.01至约5重量％、优选约0.1至约1重量％；
[0139]
癸烯浓度为约1至约40重量％、优选约15至约30重量％；
[0140]
盐酸半胱胺浓度为约1至约40重量％、优选约15至约30重量％；
[0141]
水浓度为约10至约49重量％、优选约15至约35重量％；
[0142]
添加剂浓度为约10至约49重量％、优选约15至约35重量％；和
[0143]
任选地：添加约0.01至约1wt％的36wt％hcl；添加约1至约5重量％，优选约0.5至约2重量％的dtea盐酸盐。
[0144]
dtea盐酸盐的制备和对比
[0145]
实施例1：h2o2作为催化剂的一般过程
[0146]
使用72g癸烯、62g ca hcl、50-75g共溶剂、44g水、2.75g dtea盐酸盐、26-30ml h2o2、0.1ml浓hcl，使用所示的各种共溶剂运行以下一般过程。
[0147]
向配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的三颈烧瓶中加入盐酸半胱胺、共溶剂、水和dtea盐酸盐。用氮气吹扫系统，并在氮气气氛下进行反应。搅拌混合物并使用水浴加热至65℃。向该混合物中加入0.1ml浓hcl，然后加入10ml癸烯。然后开始添加过氧化氢溶液和剩余的癸烯，将反应温度保持在80℃以下(优选约74℃至77℃)。在40分钟内加入过氧化氢溶液。在20分钟内加入癸烯。在过氧化氢加入完成后，将反应混合物再搅拌1小时，同时将反应温度保持在约80℃以下(优选约74℃至约77℃)。将混合物冷却并分析。结果如下表1所示。
[0148]
表1：使用过氧化氢和各种共溶剂的dtea盐酸盐方法
[0149][0150][0151]
存在两层或三层证明转化率和产率低。这些结果表明，pg、pe和pa是在h2o2催化剂的情况下的有效共溶剂。ba和pp效果不佳，产品收率低。
[0152]
实施例2：v-50作为催化剂的一般过程
[0153]
在10ml ro水、0.1ml浓hcl中使用72g癸烯、62g ca hcl、75g共溶剂、75g水、2.75g dtea盐酸盐、0.39-0.78g v-50[2,2'-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐]，使用所示的各种共溶剂运行以下一般过程。
[0154]
向配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的三颈烧瓶中加入盐酸半胱胺、共溶剂、水和dtea盐酸盐。用氮气吹扫系统，并在氮气气氛下进行反应。搅拌混合物并使用水浴加热至65℃。向该混合物中加入0.1ml浓hcl，然后加入10-15ml癸烯。然后加入约5ml v-50溶液并继续搅拌。在30-35分钟内将剩余的癸烯滴加到反应混合物中。将反应温度保持在80℃以下(优选74℃至77℃)。在加入约50ml癸烯后加入另一份v-50(5ml)，并继续搅拌。在癸烯添加完成后，继续搅拌另外1.5-2小时，同时将反应温度保持在80℃以下(优选约74℃至77℃)。将混合物冷却并分析。结果如下表2所示。
[0155]
表2：使用v-50和各种共溶剂的dtea盐酸盐方法
[0156]
[0157][0158]
na＝未分析
[0159]
这些结果表明pe和pa作为共溶剂是有效的。pg、pp和ba无效。
[0160]
实施例3：pe和pg的比较
[0161]
将约5重量％至约10重量％的pe添加到15重量％的dtea溶液(通过用水稀释从商用dtea盐酸盐浓缩物制备)中，在室温下和在32
°
f下长时间储存
‑‑
数天后都产生均质溶液。加入pe后溶液中dtea盐酸盐的重量百分比范围为约6.5重量％至约7重量％。
[0162]
类似地，将13重量％至约16重量％的pe添加到15重量％的dtea溶液(通过用水稀释从商用dtea盐酸盐浓缩物制备)中，在室温下和在32
°
f下长时间储存
‑‑
数天后产生均质溶液。低于约13重量％pe时，溶液在室温下为均质溶液，但在32
°
f下为固体。加入pe后溶液中dtea盐酸盐的重量百分比范围为约12.5重量％至约13重量％。
[0163]
应注意的是，与制造dtea盐酸盐的反应一样，这些配制物需要在水和有机添加剂之间的微妙平衡，以保持均质性。任何一种添加过多或过少都会影响固化的低温稳定性，并且还会由于相分离而影响较高温度下混合物的均质性。这些研究仅包含溶液在整个研究温度范围内保持均均质的结果。仅研究了作为给定溶液的lts有效的添加剂浓度下限的溶液。目标是添加大约最少量有效的有机lts，因为这在经济上和微生物上都是谨慎的。
[0164]
在直接比较pe相对于pg的有效性时，用pe或pg稀释16.7wt％的dtea溶液(如上7.5和15wt％溶液所述制备)，以提供含有13.9wt％dtea盐酸盐和16.6wt％pg或pe的溶液。
[0165]
两种溶液在室温下均为均质。含有pe的dtea盐酸盐配制物在32
°
f下保持均质，而dtea盐酸盐/pg配制物快速固化并保持固态。
[0166]
为了进一步比较，参见图1，在不同温度下测定了dtea盐酸盐作为未加工处理的dtea盐酸盐mariam反应混合物和纯的dtea盐酸盐固体在水中的溶解度。使用过氧化氢催化剂和pg共溶剂制备mariam反应混合物。混合物含有约50重量％的dtea盐酸盐、20重量％的pg和30重量％的水)。通过添加乙腈、在冰上冷却混合物并收集白色dtea盐酸盐固体(使用前干燥)从mariam反应混合物中分离出纯dtea盐酸盐。
[0167]
当在mariam dtea盐酸盐反应混合物中通过用水稀释至20重量％dtea盐酸盐时，在71
°
f下固体形成。用水将mariam反应混合物进一步稀释至5重量％的dtea盐酸盐，得到在甚至更低温度(55
°
f)下形成固体的溶液，见图1。相比之下，纯dtea盐酸盐在水中的溶解度在67
°
f时为11重量％，在56
°
f时小于1重量％(见图2)。对于dtea盐酸盐而言，pg是一种比水更好的溶剂，但pg不能为含有它的混合物提供低温稳定性(lts)。
[0168]
实施例4：2,2
’‑
偶氮双[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(va044)作为催化剂的过程
[0169]
使用72g癸烯、62g ca hcl、75g共溶剂、75g水、2.75g dtea盐酸盐、0.6wt％的va-044在10ml反渗透水中进行实施例2中概述的一般过程。未向该反应中加入固体dtea盐酸盐。分析表明，dtea盐酸盐的产率为77.4％，2小时内转化率为81％。
[0170]
实施例5：稀释过程
[0171]
a部分：丙二醇/过氧化氢方法-用水和2-苯氧基乙醇(pe)稀释
[0172]
在室温下，将dtea盐酸盐产物混合物(200g，50重量％dtea盐酸盐)与380g水和86.6g 2-苯氧基乙醇(pe)混合，得到666.6g的15％dtea盐酸盐，其为含有13％的2-苯氧基乙醇(pe)的澄清溶液。在室温下用水进一步1:1稀释，得到7.5％的dtea盐酸盐，其为含有6.5％2-苯氧基乙醇(pe)的澄清溶液。
[0173]
b部分：2-苯氧基乙醇/v-50方法-用水和2-苯氧基乙醇(pe)稀释
[0174]
在室温下将dtea盐酸盐产物混合物(270g，47.4重量％dtea盐酸盐)与544g水和39g 2-苯氧基乙醇(pe)混合，得到853g的15％dtea盐酸盐,其为含有13％的2-苯氧基乙醇(pe)的澄清溶液(270g产物混合物已含有72g pe)。在室温下用水进一步1:1稀释，得到7.5％的dtea盐酸盐，其为含有6.5％2-苯氧基乙醇(pe)的澄清溶液。
[0175]
实施例6：结晶行为
[0176]
a部分：mariam反应(用水和2-苯氧基乙醇(pe)稀释的丙二醇/过氧化氢方法)
[0177]
由丙二醇/过氧化氢方法(以上实施例5a)获得的粗产品混合物制备的含有13％2-苯氧基乙醇的15％dtea盐酸盐溶液和含有6.5％2-苯氧基乙醇的7.5％dtea盐酸盐溶液当温度降至32
°
f时保持均质液体。
[0178]
此外，含有10.34％pe的16.4％的dea hcl溶液在冰箱中储存两天后，没有导致任何固体沉淀或结晶。
[0179]
相比之下，该结果可能与图1形成对比，其中不存在苯氧基乙醇，并且在32
°
f发生固体形成。
[0180]
b部分：用水和2-苯氧基乙醇(pe)稀释的来自2-苯基乙醇/v-50方法的反应产物
[0181]
1)由得自2-苯氧基乙醇/v-50方法(以上实施例5b)的粗产物混合物制备的含有13％2-苯氧基乙醇的15％dtea盐酸盐溶液在32
°
f下是略微混浊的溶液。然而，在该温度下没有形成可过滤的固体。
[0182]
相比之下，该结果可能与图1形成对比，其中不存在苯氧基乙醇，并且在32
°
f发生固体形成。
[0183]
2)由得自2-苯氧基乙醇/v-50方法(以上实施例5b)的粗产物混合物制备的含有6.5％2-苯氧基乙醇的7.5％dtea盐酸盐溶液在32
°
f下是均质液体。
[0184]
相比之下，该结果可能与图1形成对比，其中不存在苯氧基乙醇，并且在32
°
f发生固体形成。
[0185]
c部分：用水和2-苯氧基乙醇(pe)稀释的纯化的dtea盐酸盐
[0186]
由(通过使用乙腈对粗产物混合物进行结晶分离的)dtea盐酸盐制备的含有13％2-苯氧基乙醇的第一15％dtea盐酸盐溶液和含有6.5％2-苯氧基乙醇的第二7.5％dtea盐酸盐溶液在32
°
f下均为均质液体。
[0187]
相比之下，dtea盐酸盐在32
°
f下基本上不溶于水，并且15wt％dtea盐酸盐水溶液在室温以上形成固体。(见图2)。
[0188]
dtea盐酸盐的使用方法
[0189]
由本发明方法形成的产物dtea盐酸盐用于工业水处理系统中，用于控制生物污垢和腐蚀。
[0190]
尽管已经参照其优选实施例描述了本发明，但是本领域的普通技术人员在阅读和理解本公开内容后，可以理解在不脱离上述或下文所要求保护的本发明的范围和精神的情
况下可以做出改变和修改。因此，该描述仅被理解为说明性的，并且是为了教导本领域技术人员实施本发明的一般方式。