含有嘧啶的含氮双环化合物的制作方法

本发明涉及新的含氮双环化合物或以其作为有效成分的药物。

背景技术：

1、白细胞介素1受体相关激酶4(irak-4)是在toll样受体(tlrs)、白细胞介素1受体(il-1r)、il-18r和il-33r的下游信号传导中发挥重要作用的蛋白磷酸化酶(非专利文献1)。tlrs/il-1受体家族在炎症或机体防御中承担重要作用，因而认为该下游信号在包括炎症性疾病、自身免疫疾病在内的多种疾病中具有主要作用。

2、tlrs以来源于细菌、真菌、寄生虫、病毒等感染性微生物的病原相关分子模式(pamps)作为配体。此外也可识别由受到损伤的细胞或凋亡细胞释放出的损伤相关分子模式(damps)并进行活化。当配体与tlrs、il-1受体家族结合时，作为接头分子的myd88被募集到被称为tir(toll/il-1receptor)区域的共同细胞内区域。据认为，irak-4通过与myd88相互作用而被募集到受体中，开始下游的信号传导(非专利文献2)。irak-4活化irak-1、irak-2，进一步通过下游的nf-kb、mapk等信号分子的活化而控制细胞因子、趋化因子等炎症介质的产生。

3、据报道，irak-4基因缺损的人来源的细胞与tlr3以外的tlrs激动剂以及il-1β、il-18不发生反应(非专利文献3)。另外，irak-4基因缺损小鼠也不会与tlr3以外的tlrs激动剂以及il-1β、il-18发生反应(非专利文献4)。另一方面，在irak-1基因缺损小鼠、irak-2基因缺损小鼠中，仅确认到这些信号被部分地抑制(非专利文献5)。因此，在irak家族中，irak-4也被认为在这些信号传导中承担核心作用。据报告，在激酶活性缺失irak-4敲入小鼠中，关节炎或实验性自身免疫性脑脊髄炎、动脉硬化症模型的重症度相比于野生型小鼠得到了抑制(非专利文献6)。因此，irak-4的激酶活性对于参与发病的信号传导是必需的，irak-4抑制剂可能对于急性和慢性炎症、关节风湿病或系统性红斑狼疮等自身免疫疾病、痛风或糖尿病之类的代谢性疾病、肿瘤等疾病的治疗显示出较高的有效性。

4、作为具有irak-4抑制活性的化合物，例如已知有专利文献1～6所记载的化合物。

5、现有技术文献

6、专利文献

7、专利文献1：国际公开第wo2016/144846号小册子

8、专利文献2：国际公开第wo2016/053771号小册子

9、专利文献3：国际公开第wo2015/048281号小册子

10、专利文献4：国际公开第wo2013/042137号小册子

11、专利文献5：国际公开第wo2012/068546号小册子

12、专利文献6：国际公开第wo2015/150995号小册子

13、非专利文献

14、非专利文献1：flannery s.&bowie a.g.、biochemical pharmacology 80(2010)1981-1991

15、非专利文献2：jain a.et al.,froniters in immunology 5(2014)article 553

16、非专利文献3：picad c.et al.,science299(2003)2076-2079

17、非专利文献4：suzuki n.et al.,nature 416(2002)750-754

18、非专利文献5：wan y.et al.,j biol chem 284(2009)10367-10375

19、非专利文献6：koziczak-holbro m.et al.,arthritis&rheumatism 60(2009)1661-1671

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、本发明所要解决的课题在于提供具有irak-4抑制活性的新的化合物。另外，另一课题在于提供作为用于预防和/或治疗与irak-4抑制相关的疾病的药物的有效成分有用的新化合物。进而，另一课题在于提供含有该化合物的药物。

3、用于解决课题的手段

4、本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，下式(1)所表示的本发明的化合物具有优异的irak-4抑制活性，这些化合物对于与irak-4抑制相关的疾病的预防和/或治疗是有用的，从而完成了本发明。

5、即，作为本发明，可以举出下述方案。

6、[1]下述通式(1)所表示的化合物或其盐：

7、[化1]

8、

9、[式(1)中，

10、rg为下述通式(1-1)或下述通式(1-2)：

11、[化2]

12、

13、[化3]

14、

15、(a、b表示键合方向)，

16、r1为-h、-f、-cl、甲基或c1-3烷氧基，上述c1-3烷氧基可以取代有选自g1组中的1～3个相同或不同的取代基；

17、上述g1组为由-f、羟基、氰基、卤代c1-6烷基、c1-4烷氧基、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，g1组中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自gar组中的1～3个相同或不同的取代基；

18、上述gar组为由-f、-cl、羟基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基和-nh2组成的组；

19、r2为c1-6烷基、卤代c1-6烷基或3～7元饱和环基，上述r2可以取代有选自g2组中的1～3个相同或不同的取代基；

20、上述g2组为由-f、羟基、卤代c1-3烷基和c1-4烷氧基组成的组；

21、cy为下述通式(2-1)：

22、[化4]

23、

24、式(2-1)中，

25、k为0或1的整数；

26、rcy1和rcy2各自独立地为-h、-f、羟基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr11r12、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，rcy1和rcy2中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述gar组中的1～3个相同或不同的取代基，上述rcy1、rcy2可以取代有选自上述g1组中的1～3个相同或不同的取代基；

27、r11和r12各自独立地为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，r11和r12可以取代有选自g1组中的1～3个相同或不同的取代基；

28、或者r11与r12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～10元饱和环和7～11元螺环中，除了n以外，还可以具有选自由o和n组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-s(o2)-，上述4～10元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

29、上述g3组为由-f、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、-c(o)r14、-nr13c(o)r14、-c(o)nr13r14、-c(o)nh2、-nr13s(o2)r14、-s(o2)nr13r14、-s(o2)nh2、-s(o2)r14、苯基、5～6元杂芳基和3～7元饱和环基组成的组，上述g3中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述gar组中的1～3个相同或不同的取代基；

30、r13为-h、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、c1-3烷氧基c1-3烷基、卤代c1-3烷氧基c1-3烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述r13中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述gar组中的1～3个相同或不同的取代基；

31、r14为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基c1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述r14中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述gar组中的1～3个相同或不同的取代基；

32、或者r13与r14一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了n以外，还可以具有选自由o和n组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-s(o2)-；

33、或者rcy1与rcy2一起形成4～7元饱和环，上述4～7元饱和环可以具有选自由o和n组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-s(o2)-，上述4～7元饱和环可以取代有选自上述g1组中的1～3个相同或不同的取代基]。

34、[2]如[1]中所述的化合物或其盐，其中，rg为通式(1-1)。

35、[3]如上述[2]中所述的化合物或其盐，其中，r1为-f、-cl、甲基或c1-3烷氧基。

36、[4]如上述[2]中所述的化合物或其盐，其中，r1为c1-3烷氧基。

37、[4-2]如上述[2]中所述的化合物或其盐，其中，r1为乙氧基、甲氧基或甲氧乙氧基。

38、[4-3]如上述[2]中所述的化合物或其盐，其中，r1为乙氧基或甲氧基。

39、[5]如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，r1为甲氧基。

40、[6]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，

41、r1为-h；

42、cy为下述通式(2-1-1)：

43、[化5]

44、

45、(r11和r12与上述含义相同)。

46、[6-2]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11和r22各自独立地为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，r11和r12可以取代有选自上述g1组中的1～3个相同或不同的取代基。

47、[6-3]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11和r22各自独立地为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、3～7元饱和环基或5～6元杂芳基，r11和r12可以取代有选自上述g1组中的1～3个相同或不同的取代基。

48、[6-4]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11和r22各自独立地为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基或3～5元饱和环基，r11和r12可以取代有选自上述g1组中的1～3个相同或不同的取代基。

49、[6-5]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了n以外，还可以具有选自由o和n组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-s(o2)-，上述4～7元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自上述g3组中的1～3个相同或不同的取代基。

50、[6-6]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了n以外，还可以具有选自由o和n组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-s(o2)-，上述4～7元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自上述g3组中的1～3个相同或不同的取代基。

51、[6-7]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-a-1)～(2-1-1-a-7)：

52、[化6]

53、

54、中的任一饱和环，上述饱和环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

55、r15为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、-c(o)r16、-s(o2)r16、-c(o)nr16r17、-c(o)or16或3～7元饱和环基，上述r15可以取代有选自g1组中的1～3个相同或不同的取代基；

56、r16为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基c1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述r16中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述gar组中的1～3个相同或不同的取代基；

57、r17为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基c1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述r17中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述gar组中的1～3个相同或不同的取代基；

58、或者r16与r17一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了n以外，还可以具有选自由o和n组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-s(o2)-。

59、[6-8]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-b-1)：

60、[化7]

61、

62、的饱和环，上述饱和环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

63、x为o或nr15(r15与上述含义相同)。

64、[6-9]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-c-1)～(2-1-1-c-3)：

65、[化8]

66、

67、的饱和环，上述饱和环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

68、x为o或nr15(r15与上述含义相同)。

69、[6-10]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-d-1)～(2-1-1-d-8)：

70、[化9]

71、

72、的具有桥键的饱和环，上述具有桥键的饱和环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

73、x为o或nr15(r15与上述含义相同)。

74、[6-11]如上述[2]～[5]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-e-1)：

75、[化10]

76、的具有稠环的饱和环，上述具有稠环的饱和环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

77、x为o或nr15(r15与上述含义相同)。

78、[7]如[2]～[6-11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，

79、cy以下述通式(2-1-2)表示：

80、[化11]

81、

82、[式(2-1-2)中，rcy3为c1-4烷基、卤代c1-4烷基；

83、x为o或nr15；

84、r15为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、-c(o)r16、-s(o2)r16、-c(o)nr16r17、-c(o)or16或3～7元饱和环基，上述r15可以取代有选自g1组中的1～3个相同或不同的取代基；

85、r16为c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基c1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述r16中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述gar组中的1～3个相同或不同的取代基；

86、r17为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-3烷氧基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基c1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，上述r17中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述gar组中的1～3个相同或不同的取代基；

87、或者r16与r17一起形成4～7元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了n以外，还可以具有选自由o和n组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-s(o2)-]。

88、需要说明的是，如上述[2]～[6-11]那样引用的项序号以范围示出，在该范围内配置有具有[6-6]等分支号的项的情况下，意味着还引用了具有[6-6]等分支号的项。以下也是同样的。

89、[8]如上述[2]～[7]中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为nr15(r15与上述含义相同)。

90、[9]如上述[2]～[8]中任一项所述的化合物或其盐，其中，cy为下述通式(2-1-3)：

91、[化12]

92、

93、(rcy3、x与上述含义相同)。

94、[10]如上述[2]～[9]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r2为下述式(3-1)：

95、[化13]

96、

97、或正丙基。

98、[11]如上述[2]～[9]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r2为下述式(3-1)：

99、[化14]

100、

101、[12]下式：

102、[化15]

103、

104、所表示的化合物或其盐。

105、[13]下式：

106、[化16]

107、

108、所表示的化合物或其盐。

109、[14]下式：

110、[化17]

111、

112、所表示的化合物或其盐。

113、[15]下式：

114、[化18]

115、

116、所表示的化合物或其盐。

117、[16]下式：

118、[化19]

119、

120、所表示的化合物或其盐。

121、[17]下式：

122、[化20]

123、

124、所表示的化合物或其盐。

125、[18]下式：

126、[化21]

127、

128、所表示的化合物或其盐。

129、[19]下式：

130、[化22]

131、

132、所表示的化合物或其盐。

133、[20]下式：

134、[化23]

135、

136、所表示的化合物或其盐。

137、[21]下式：

138、[化24]

139、

140、所表示的化合物或其盐。

141、[22]如上述[1]中所述的化合物或其盐，其中，rg为通式(1-2)。

142、[23]如上述[22]中所述的化合物或其盐，其中，r1为-h或甲氧基。

143、[24]如上述[22]中所述的化合物或其盐，其中，r1为-h。

144、[25]如[22]～[24]中任一项所述的化合物或其盐，其中，

145、cy以通式(2-1)表示；

146、[式(2-1)中，

147、k为1的整数；

148、rcy1和rcy2各自独立地为-h、-f、羟基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、-nr11r12、苯基、5～6元杂芳基或3～7元饱和环基，rcy1和rcy2中的苯基或5～6元杂芳基可以取代有选自上述gar组中的1～3个相同或不同的取代基，上述rcy1、rcy2可以取代有选自上述g1组中的1～3个相同或不同的取代基(r11和r12与上述含义相同)]。

149、[26]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，cy为下述通式(2-1-1)：

150、[化25]

151、

152、(r11和r12与上述含义相同)。

153、[26-2]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11和r22各自独立地为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、3～7元饱和环基、苯基或5～6元杂芳基，r11和r12可以取代有选自上述g1组中的1～3个相同或不同的取代基。

154、[26-3]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11和r22各自独立地为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、3～7元饱和环基或5～6元杂芳基，r11和r12可以取代有选自上述g1组中的1～3个相同或不同的取代基。

155、[26-4]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11和r22各自独立地为-h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基或3～5元饱和环基，r11和r12可以取代有选自上述g1组中的1～3个相同或不同的取代基。

156、[26-5]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了n以外，还可以具有选自由o和n组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-s(o2)-，上述4～7元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自上述g3组中的1～3个相同或不同的取代基。

157、[26-6]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成4～10元饱和环或7～11元螺环，上述4～7元饱和环和7～11元螺环中，除了n以外，还可以具有选自由o和n组成的组中的1～2个相同或不同的杂原子、或者-s(o2)-，上述4～7元饱和环和7～11元螺环可以取代有选自上述g3组中的1～3个相同或不同的取代基。

158、[26-7]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-a-1)～(2-1-1-a-7)：

159、[化26]

160、

161、(r15与上述含义相同)中的任一饱和环，上述饱和环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基。

162、[26-8]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-b-1)：

163、[化27]

164、的饱和环，上述饱和环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

165、x为o或nr15(r15与上述含义相同)。

166、[26-9]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-c-1)～(2-1-1-c-3)：

167、[化28]

168、

169、的饱和环，上述饱和环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

170、x为o或nr15(r15与上述含义相同)。

171、[26-10]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-d-1)～(2-1-1-d-8)：

172、[化29]

173、的螺环，上述螺环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

174、x为o或nr15(r15与上述含义相同)。

175、[26-11]如上述[22]～[25]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r11与r12一起形成下述通式(2-1-1-e-1)：

176、[化30]

177、

178、的具有稠环的饱和环，上述具有稠环的饱和环可以取代有选自g3组中的1～3个相同或不同的取代基；

179、x为o或nr15(r15与上述含义相同)。

180、[27]如上述[22]～[26-11]中任一项所述的化合物或其盐，其中，cy为下述通式(2-1-2)：

181、[化31]

182、

183、(rcy3与上述含义相同)；

184、x为o或nr15(r15与上述含义相同)。

185、[28]如上述[22]～[27]中任一项所述的化合物或其盐，其中，x为nr15(r15与上述含义相同)。

186、[29]如上述[22]～[28]中任一项所述的化合物或其盐，其中，cy为下述通式(2-1-3)：

187、[化32]

188、

189、(rcy3、x与上述含义相同)。

190、[30]如上述[22]～[29]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r2为下述式(3-1)：

191、[化33]

192、

193、或正丙基。

194、[31]如上述[22]～[29]中任一项所述的化合物或其盐，其中，r2为下述式(3-1)：

195、[化34]

196、

197、[32]下式：

198、[化35]

199、

200、所表示的化合物或其盐。

201、[33]下式：

202、[化36]

203、

204、所表示的化合物或其盐。

205、[34]下式：

206、[化37]

207、

208、所表示的化合物或其盐。

209、[35]下式：

210、[化38]

211、

212、所表示的化合物或其盐。

213、[36]一种药物，其包含上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。

214、[35]如上述[36]中所述的药物，其用于与irak4抑制相关的疾病的预防和/或治疗。

215、[38]如上述[36]中所述的药物，其用于风湿病的预防和/或治疗。

216、[39]一种irak4抑制剂，其包含上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。

217、[40]一种药物组合物，其是用于风湿病的预防和/或治疗的药物组合物，其包含如上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐、以及可药用载体。

218、[41]如上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于风湿病的预防和/或治疗。

219、[42]一种预防和/或治疗哺乳动物中的风湿病的方法，其包括将有效量的上述[1]～[35]中任一项所述的化合物或其可药用盐施用至该哺乳动物的步骤。

220、发明的效果

221、“式(1)所表示的化合物或其盐”(以下有时仅记载为“本发明的化合物”)具有优异的irak-4抑制活性。另外，本发明的化合物的某一方式对其他激酶、特别是flt3显示出高选择性。此外，本发明的化合物的某一方式显示出低遗传毒性。此外，本发明的化合物的某一方式可以作为用于与irak-4抑制相关的疾病的预防和/或治疗、例如用于自身免疫疾病的预防和/或治疗的药物的有效成分使用。此外，本发明的化合物的某一方式可以作为具有irak-4抑制活性的试剂使用。