草酸二硒酯类化合物及其合成方法和应用

本发明涉及草酸二硒酯类化合物及其合成方法和应用，属于有机合成技术领域。

背景技术：

硒（se）是植物、微生物、动物和人类的必需微量营养元素。含硒化合物具有强大的生物活性，例如抗氧化、抗疲劳、免疫以及防止肝损伤和胃粘膜损伤等活性，此外，从功能性有机材料的角度来看，有机硒化合物也可用于导电聚合物，有机半导体和液晶合成。

硒酯是一类重要的有机硒化合物，其显示出广泛的药物活性，如抗增殖，抗肿瘤和化学预防。而草酸二硒酯是一类全新的硒酯化合物，还未见报道，其化学结构新颖。鉴于硒酯类化合物的重要性，草酸二硒酯的合成为药物分子或者功能材料分子的开发及引入含硒结构单元提供了新的思路。

硒烷基作为硒基中的一员，有着非常重要的作用。文献报道表明，吲哚查尔酮衍生物是具有抗癌生物学活性的有机硒化合物；依布硒啉衍生物具有抗炎，抗氧化和细胞保护活性；烯丙硒基取代的杂芳烃用于治疗阿尔茨海默氏病；硒代半胱氨酸衍生物可以用作产生催化活性硒醇的前体催化剂。

从表1列出的数据可知，分子中引入sech3基团（π=0.74）其亲脂性有所增加，这就为药物化学家提供了利用引入硒烷基的方式微调药物分子亲脂性的机会。迄今为止，文献报道的硒烷基化试剂非常有限。

技术实现要素：

本发明目的是提供一类结构新颖的草酸二硒酯化合物及其制备方法和作为硒烷基化试剂的应用。

结构通式（i）所示化合物，

r选自c1～c20的烷基、苯基、苄基、取代苄基或取代苯基，所述取代苄基或取代苯基的取代基是c1～c20的烷基、c1～c20的烷氧基、c2～c20的酯基、甲硫基、二甲氨基、卤素基、氰基。r优选自c1～c10的烷基、苯基、苄基、取代苄基或取代苯基，所述取代苄基或取代苯基的取代基是c1～c10的烷基、c1～c10的烷氧基、c2～c10的酯基、甲硫基、二甲氨基、卤素基、氰基。

结构通式（i）所示化合物的合成方法：

在有机溶剂中，将化合物1和化合物2在n-甲基咪唑盐存在下反应得到结构通式（i）所示化合物。

上述合成方法包括以下步骤：

（1）先将化合物2和n-甲基咪唑盐加至有机溶剂中，于40～120℃反应；

（2）将反应液冷却至室温，再加入草酰氯充分反应后，除去有机溶剂，残留物经纯化得结构通式（i）所示化合物。

上述步骤（1）中，反应温度优选为80～120℃。

上述步骤（1）中，化合物2和n-甲基咪唑盐反应5～20小时。

上述步骤（1）中，所述有机溶剂选自腈类有机溶剂、酰胺类有机溶剂、氯代烷烃类有机溶剂、氯代芳烃类有机溶剂和烷氧类有机溶剂，如：乙腈、n,n-二甲基甲酰、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃或氯苯，最优选为乙腈。

上述合成方法中，化合物2与化合物1的摩尔比为2:1～1:1，n-甲基咪唑盐与化合物2的摩尔比为1.2:1～1.0:1。

上述合成方法中，有机溶剂选自乙腈或dmf，反应温度80℃～100℃，化合物2与化合物1的摩尔比是1.2:1～1.1:1，n-甲基咪唑盐与化合物2的摩尔比为1.1:1～1.0:1。

结构通式（i）所示化合物作为硒烷基化试剂的应用，特别是作为吲哚类化合物的硒烷基化试剂。

本发明的优点：（1）本发明以常用的草酰氯为草酰化试剂，二烷基二硒醚为硒烷基源，制备了一类全新的硒酯化合物，即草酸二硒酯化合物；（2）本发明合成方法操作简单、步骤简短、条件温和，易后处理以及无金属参与；（3）本发明发现一类易于保存、原子利用率高且有效的硒烷基化试剂，为潜在药物活性分子的开发提供合成新策略、新选择；（4）本发明草酸二硒酯可作为硒烷基化试剂应用。

具体实施方式

为了更清楚的理解本发明，以下通过发明人给出的依本发明技术方案所完成的具体实施例对本发明进一步的详细描述，本发明所用试剂均为市售商品。

实施例1

在圆底烧瓶中加入1.2mmol二甲基二硒醚，1.2mmoln-甲基咪唑盐，3mlch3cn，放入100℃油浴锅中搅拌12h后停止反应。反应液冷却至室温，快速加入1mmol草酰氯，反应2h后停止反应。减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到草酸二硒甲酯，产率为75%。

化合物3a:黄色固体;熔点:85-86^oc;eluant:ethylacetate/petroleumether(1:100,rf=0.30).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.33–2.30(m,6h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ193.9(2c),4.7(2c).ir(kbr):ν=2954,2920,2850,1671,1461,1377,927cm^-1.hrms(esi)forc4h6o2se2na(m+na)⁺:calcd:268.8590,found:268.8579。

采用n,n-二甲基甲酰胺代替乙腈，其他条件不变，草酸二硒甲酯产率为46%。

实施例2

在圆底烧瓶中加入1.2mmol二乙基二硒醚，1.2mmoln-甲基咪唑盐，3mlch3cn，放入90℃油浴锅中搅拌12h后停止反应。反应液冷却至室温，快速加入1mmol草酰氯，反应2h后停止反应。减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到草酸二硒乙酯，产率为78%。

化合物3b:黄色液体;eluant:ethylacetate/petroleumether(1:100,rf=0.30).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.00(q,j=7.5hz,4h),1.46(t,j=7.5hz,6h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ194.3(2c),19.2(2c),15.3(2c).ir(kbr):ν=2955,2919,2849,1693,1647,1468,1377,1275,1261,1018,764,750cm^-1.hrms(esi)forc6h10o2se2na(m+na)⁺:calcd:296.8903,found:296.8916。

采用1，2-二氯乙烷代替乙腈，其他条件不变，草酸二硒甲酯产率为50%。

实施例3

在圆底烧瓶中加入1.2mmol二戊基二硒醚，1.2mmoln-甲基咪唑盐，3mlch3cn，放入80℃油浴锅中搅拌15h后停止反应。反应液冷却至室温，快速加入1mmol草酰氯，反应3h后停止反应。减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到草酸二硒戊酯，产率为74%。

化合物3c:黄色液体;eluant:ethylacetate/petroleumether(1:100,rf=0.30).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.00(t,j=7.4hz,4h),1.75–1.67(m,4h),1.41–1.31(m,8h),0.90(t,j=6.9hz,6h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ194.1(2c),32.1(2c),29.6(2c),25.3(2c),22.2(2c),14.0(2c).ir(kbr):ν=2956,2920,2850,1691,1647,1468,1378,1275,764,750,721,700cm^-1.hrms(esi)forc12h22o2se2na(m+na)⁺:calcd:380.9842,found:380.9480。

其他条件不变，采用四氢呋喃代替乙腈，草酸二硒甲酯产率为42%。

其他条件不变，采用氯苯代替乙腈，草酸二硒甲酯产率为55%。

实施例4

在封管中加入0.3mmol吲哚4a，0.15mmol草酸二硒甲酯3a，甲醇(1.5ml)，室温下蓝光照射，搅拌反应。36h后反应结束，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的硒甲基化产物5a，产率87%。

化合物5a:黄色液体;eluant:ethylacetate/petroleumether(1:10,rf=0.30).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(s,1h),7.75–7.73(m,1h),7.41–7.38(m,1h),7.34(d,j=2.5hz,1h),7.27–7.19(m,2h),2.21–2.18(m,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ136.4,129.9,129.2,122.8,120.5,120.2,111.4,100.4,9.4.ir(kbr):ν=3402,2922,2850,1649,1453,1406,743cm^-1.hrms(esi)forc9h8nse(m-h)^-:calcd:209.9827,found:209.9823。

实施例5

在封管中加入0.3mmol4-甲氧基吲哚4b，0.15mmol草酸二硒甲酯3a，甲醇(1.5ml)，室温下蓝光照射，搅拌反应。36h后反应结束，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的硒甲基化产物5b，产率82%。

化合物5b:白色固体;熔点:85-86^oc;eluant:ethylacetate/petroleumether(1:10,rf=0.20).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(s,1h),7.11(t,j=8.0hz,1h),6.98–6.94(m,2h),6.53(d,j=7.8hz,1h),3.95(s,3h),2.31–2.28(m,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ154.5,138.5,125.0,123.6,118.8,104.7,100.4,98.9,55.6,9.2.ir(kbr):ν=3388,2999,2926,2835,1612,1581,1505,1316,1082,776cm^-1.hrms(esi)forc10h10nose(m-h)^-:calcd:239.9933,found:239.9935。

实施例6

在封管中加入0.3mmoln-甲基吲哚4c，0.15mmol草酸二硒甲酯3a，甲醇(1.5ml)，室温下蓝光照射，搅拌反应。48h后反应结束，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的硒甲基化产物5c，产率90%。

化合物5c:黄色液体;eluant:ethylacetate/petroleumether(1:200,rf=0.30).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73–7.71(m,1h),7.34–7.31(m,1h),7.29–7.25(m,1h),7.22–7.18(m,2h),3.78(s,3h),2.18–2.15(m,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ137.4,133.9,130.5,122.3,120.3,120.0,109.6,98.2,33.0,9.8.ir(kbr):ν=3050,2923,2816,1612,1506,1459,1420,1010,904,809cm^-1.hrms(esi)forc10h11nsena(m+na)⁺:calcd:247.9949,found:247.9940。

实施例7

在封管中加入0.3mmol6-甲氧基吲哚4d，0.15mmol草酸二硒乙酯3b，甲醇(1.5ml)，室温下蓝光照射，搅拌反应。48h后反应结束，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的硒乙基化产物5d，产率89%。

化合物5d:黄色液体;eluant:ethylacetate/petroleumether(1:10,rf=0.20).¹hnmr(m,2h),3.85(s,3h),2.67(q,j=7.4hz,2h),1.33(t,j=7.4hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.0,137.0,129.2,124.9,121.0,110.5,98.6,94.8,55.9,22.2,16.2.ir(kbr):ν=3395,2954,2919,2849,1628,1508,1455,1378,1297,1241,1157,1029,804cm^-1.hrms(esi)forc11h12nose(m-h)^-:calcd:254.0079,found:254.0076。

实施例8

在封管中加入0.3mmol吲哚4a，0.15mmol草酸二硒戊酯3c，甲醇(1.5ml)，室温下蓝光照射，搅拌反应。48h后反应结束，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到相应的硒戊基化产物5e，产率83%。

化合物5e:黄色液体;eluant:ethylacetate/petroleumether(1:10,rf=0.20).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(s,1h),7.61–7.59(m,1h),7.22(d,j=2.4hz,1h),6.88–6.85(m,2h),3.85(s,3h),2.67(q,j=7.4hz,2h),1.33(t,j=7.4hz,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.0,137.0,129.2,124.9,121.0,110.5,98.6,94.8,55.9,22.2,16.2.ir(kbr):ν=3403,2954,2922,2853,1658,1453,1405,1336,1190,1090,1008,742cm^-1.hrms(esi)forc11h12nose(m-h)^-:calcd:254.0079,found:254.0076。