N-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物，包含其的药物组合物，及其用途的制作方法

n-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物，包含其的药物组合物，及其用途
技术领域
1.本发明属于药物化学领域，涉及作为α4β7整合素拮抗剂的n-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物，包含该类化合物作为药物活性成分的药物组合物，及其用于预防和/或治疗与α4β7整合素相关的疾病(例如自身免疫性疾病和炎症性疾病)的用途。


背景技术：

2.整合素(integrin)，又称整联蛋白，属于整合蛋白(integral protein)家族，是一类普遍存在于脊椎动物细胞表面，依赖于ca
2+
或mg
2+
的异质二聚体细胞表面蛋白，用于介导细胞和细胞之间以及细胞和细胞外基质之间的相互识别和粘附，具有联系细胞外部作用与细胞内部结构的作用。
3.整合素是一种跨膜的异质二聚体，由两个非共价结合的跨膜亚基(即α和β亚基)组成。细胞外的头部可以与细胞外基质蛋白结合，细胞内的尾部则与肌动蛋白相连。整合素的两个亚基都是糖基化的，并且通过非共价键结合在一起。
4.目前，共有18个已知的α亚基和8个已知的β亚基。其中，α4β7整合素在淋巴细胞的表面表达，并识别细胞外配体黏膜地址素细胞黏附分子-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1，madcam-1)，后者则在肠黏膜的微静脉和肠道相关的淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue，galt)的高内皮微静脉(high endothelial venule，hev)中表达。α4β7整合素通过与madcam-1的相互作用来控制淋巴细胞向肠道组织的转移以及在肠道中的滞留。有人已经提出，抑制整合素与其配体的相互作用是治疗多种自身免疫和炎性疾病的有效方法，并且阻断α4β7-madcam-1相互作用已经显示出对于炎症性肠病的治疗作用，例如克罗恩氏病(crohn’s disease，cd)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)。
5.因此，亟需开发用于预防和/或治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病(特别是炎症性肠病)的α4β7整合素拮抗剂。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供结构新颖的n-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物，该类化合物对α4β7整合素具有较高的选择性和抑制活性，并且能够口服给药。
7.另外，本发明的目的还在于提供包含上述化合物作为药物活性成分的药物组合物。
8.另外，本发明的目的还在于提供上述化合物或药物组合物用于预防和/或治疗与α4β7整合素相关的疾病(例如自身免疫性疾病和炎症性疾病)的用途。
9.具体而言，本发明的上述目的将通过以下方案来实现：
10.[1]如通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药，
[0011][0012]
其中，
[0013]
r3为氢、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
2～6
烯基、c
2～6
炔基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基或5～10元杂芳基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基和5～10元杂芳基；
[0014]
每一个r4各自独立地为氢或卤素；
[0015]
每一个x1各自独立地为氢或卤素；
[0016]
x2为氢、卤素、羟基、氨基、醛基、羧基、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
2～6
烯基、c
2～6
炔基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
卤代烷氧基、c
1～6
烷硫基、c
1～6
卤代烷硫基、c
1～6
烷酰基、c
1～6
烷基氨基、二(c
1～6
烷基)氨基、c
1～6
烷氧基羰基、c
1～6
烷酰氧基、c
1～6
烷酰氨基、氨基甲酰基、c
1～6
烷基氨基甲酰基、二(c
1～6
烷基)氨基甲酰基、c
1～6
烷氧基磺酰基、c
1～6
烷基磺酰氧基、c
1～6
烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、c
1～6
烷基氨基磺酰基、二(c
1～6
烷基)氨基磺酰基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基、5～10元杂芳基、c
6～10
芳氧基、5～10元杂芳氧基、c
6～10
芳硫基、5～10元杂芳硫基、c
6～10
芳氨基、5～10元杂芳氨基、c
6～10
芳基羰基、5～10元杂芳基羰基、c
6～10
芳氧基羰基、5～10元杂芳氧基羰基、c
6～10
芳基甲酰氧基、5～10元杂芳基甲酰氧基、c
6～10
芳基甲酰氨基、5～10元杂芳基甲酰氨基、c
6～10
芳氨基甲酰基、5～10元杂芳氨基甲酰基、c
6～10
芳氧基磺酰基、5～10元杂芳氧基磺酰基、c
6～10
芳基磺酰氧基、5～10元杂芳基磺酰氧基、c
6～10
芳基磺酰氨基、5～10元杂芳基磺酰氨基、c
6～10
芳氨基磺酰基或5～10元杂芳氨基磺酰基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基和5～10元杂芳基；
[0017]
每一个x3各自独立地为氢或卤素；
[0018]
a为如通式(2-1)、(2-2)或(2-3)所示的基团，
[0019][0020]
h为c
3～6
亚环烷基或3～7元亚杂环烷基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基和5～10元杂芳基；
[0021]
y为o或s；
[0022]
每一个z各自独立地为cr1或n；
[0023]
若存在，每一个r1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、醛基、羧基、氰基、硝基、c
1～6
2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0036]
(11)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸；
[0037]
(12)(s)-3-(4-(7-氯-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0038]
(13)(s)-3-(4-(5'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0039]
(14)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6'-(二甲氨基)-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸；
[0040]
(15)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5'-(二甲氨基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸；
[0041]
(16)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,4,6三氯苯甲酰氨基)丙酸；
[0042]
(17)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-(二乙氨基)苯甲酰氨基)丙酸；
[0043]
(18)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氨基)丙酸；
[0044]
(19)(2s)-2-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸；
[0045]
(20)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯甲酰氨基)丙酸；
[0046]
(21)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0047]
(22)(s)-3-(4-(5-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸；
[0048]
(23)(s)-3-(4-(6-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸；
[0049]
(24)(s)-3-(4-(7-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸；
[0050]
(25)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0051]
(26)(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0052]
(27)(s)-3-(4-(7-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0053]
(28)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸；
[0054]
(29)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸；
[0055]
(30)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5,6-二氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸；
[0056]
(31)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸；
[0057]
(32)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸；
[0058]
(33)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸；
[0059]
(34)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,4,6-三氯苯甲酰氨基)丙酸；
[0060]
(35)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氨基)丙酸；
[0061]
(36)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(3-环丙基-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸；
[0062]
(37)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6',7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯；
[0063]
(38)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸；和
[0064]
(39)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'(2'h)-基)苯基)丙酸。
[0065]
[3]一种药物组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药。
[0066]
[4]上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，在制备用于预防和/或治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
[0067]
[5]上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，其用于预防和/或治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病和/或病症。
[0068]
[6]一种用于预防和/或治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病和/或病症的方法，其包括下列步骤：将上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，施用于对其有需要的个体。
[0069]
本发明的新型n-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物具有优异的α4β7整合素结合抑制活性，因此，本发明的新型n-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物可提供α4β7依赖的自身免疫性疾病和炎症性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的治疗剂或预防剂。本发明化合物经口服给药时的血药浓度或生物利用度高，作为口服给药制剂很有用。此外，本发明化合物在酸性和碱性溶液中稳定性好，可用于各种剂型的开发。
具体实施方式
[0070]
术语定义
[0071]
除非另有定义，本文中所使用的术语的含义与本领域技术人员通常所理解的相同。本文中所使用的技术意图是指本领域中通常所理解的技术，包括对于本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效替换。虽然下列术语对于本领域技术人员容易理解，但仍然阐述如下，以便更好地解释本发明。
[0072]
术语“包括”、“包含”、“具有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式是指包含性的或开放式的集合概念，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由
…
组成”的含义。
[0073]
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”是指例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
[0074]
当数值范围的下限和上限被公开时，落入该范围中的任何数值或任何亚范围都表示被具体公开。特别地，本文中所公开的参数的每一个数值范围(例如，以“约a至b”，或同等的“大约a至b”，或同等的“约a-b”的形式)均应理解为涵盖其中的每一个数值和亚范围。例如，“c
1～6”为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，如c
2～5
、c
3～4
、c
1～2
、c
1～3
、c
1～4
、c
1～5
等，以及c1、c2、c3、c4、c5、c6等。又例如，“3-6元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，如3-4元、3-5元、3-6元、4-5元、4-6元、5-6元等，以及3、4、5、6元等。
[0075]
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的，本发明的化合物的盐，通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机酸/有机酸/酸性氨基酸或无机碱/有机碱/碱性氨基酸反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。适合的盐参见stahl及wermuth的“handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use”(wiley-vch,2002)。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括(但不限于)由酸性基团(例如，羧基)形成的金属盐(例如，钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐等)、有机胺盐(例如，二甲胺盐、三甲胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二异丙基乙胺盐等)、碱性氨基酸(例如，赖氨酸盐、精氨酸盐等)；由碱性基团(例如，氨基)形成的无机酸盐(例如，盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、有机酸盐(例如，马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等)。
[0076]
术语“酯”是指对生物体基本上无毒性的，本发明的化合物的酯，通常包括(但不限于)本发明的化合物利用其羟基与药学上可接受的无机酸/有机酸/酸性氨基酸反应或者利用其羧基与药学上可接受的醇/酚/具有羟基的其他化合物反应而形成的酯。
[0077]
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物和药学上可接受的溶剂经相互作用而形成的，具有特定空间排列方式和溶质/溶剂分子摩尔比的复合体，通常包括(但不限于)本发明的化合物与极性质子型溶剂/极性非质子型溶剂/非极性溶剂形成的溶剂化物，例如，水合物、醇合物等。
[0078]
术语“光学异构体”是指因本发明的化合物具有手性元素(例如手性中心、手性轴、手性面等)而产生的具有不同旋光性的多个异构体，通常包括(但不限于)本发明的化合物的对映异构体和非对映异构体。
[0079]
术语“互变异构体”是指因本发明的化合物具有互变异构现象而产生的具有不同结构式的多个异构体，通常包括(但不限于)酮-烯醇互变异构体、酰胺-亚胺醇互变异构体等。
[0080]
术语“同位素标记物”是指本发明的化合物中的至少一个原子替换为其同位素原子而形成的化合物，通常包括(但不限于)将氢原子替换为氘原子的氘代化合物。
[0081]
术语“前药”是指在施用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物(例如，在机体内的生理条件下通过酶或胃酸的氧化、还原、水解等作用而转化为本发明的化合物)的衍生化合物。特别优选地，衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。适合的前药参见t.higuchi,v.stella,pro-drugs as novel drug delivery systems[j],american chemical society,vol.14,1975。此外，本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。例如，当本发明的化合物具有羧基时，可以通过酯化或酰胺化制备相应的前药；当本发明的化合物具有氨基时，可通过酰胺化、磷酸化或烷基化制备相应的前药；当本发明的化合物具有羟基时，可通过酯化、磷酸化或烷基化制备相应的前药。适合的保护基参见t.w.greene,p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis[m],john wiley&sons,2006。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除这些保护基。
[0082]
除非另有说明，本文中所使用的术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和/或碘(i)。
[0083]
除非另有说明，本文中所使用的术语“羟基”是指-oh。
[0084]
除非另有说明，本文中所使用的术语“氨基”是指-nh2，术语“取代氨基”是指氨基的单取代形式-nhr或双取代形式-nrr’。
[0085]
除非另有说明，本文中所使用的术语“醛基”是指-ch(＝o)。
[0086]
除非另有说明，本文中所使用的术语“羧基”是指-c(＝o)oh。
[0087]
除非另有说明，本文中所使用的术语“氰基”是指-cn。
[0088]
除非另有说明，本文中所使用的术语“硝基”是指-n(＝o)2。
[0089]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪族烃基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的直链或支链的烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等)，其任选地被一个或多个(如1至3个)本文中所描述的取代基取代(如被卤素取代时，该基团为“c
1～6
卤代烷基”，如-cf3、-c2f5、-chf2、-ch2f、-ch2cf3、-ch2cl、-ch2ch2cf3等)。
[0090]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烯基”是指具有一个或多个(如1至3个)碳-碳双键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，本文中所使用的术语“c
2～6
烯基”是指具有2至6个碳原子以及一个、两个或三个碳-碳双键的烯基(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等)，其任选地被一个或多个(如1至3个)本文中所描述的取代基取代。
[0091]
除非另有说明，本文中所使用的术语“炔基”是指具有一个或多个(如1至3个)碳-碳叁键的直链或支链的脂肪族烃基。例如，如本文中所使用的术语“c
2～6
炔基”是指具有2至6碳原子以及一个、两个或三个碳-碳叁键的炔基(如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等)，其任选地被一个或多个(如1至3个)本文中所描述的取代基取代。
[0092]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的上述烷基，即-o-烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷氧基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等)，其任选地被一个或多个(如1至3个)本文中所描述的取代基取代(如被卤素取代时，该基团为“c
1～6
卤代烷氧基”，如-ocf3、-oc2f5、-ochf2、-och2cl等)。
[0093]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的上述烷基，即-s-烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷硫基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷硫基(如甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基等)，其任选地被一个或多个(如1至3个)本文中所描述的取代基取代(如被卤素取代时，该基团为“c
1～6
卤代烷硫基”，如-scf3、-sc2f5、-schf2、-sch2cl等)。
[0094]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷酰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的上述烷基，即-c(＝o)-烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷酰基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷酰基(如乙酰基、异丁酰基等)。
[0095]
除非另有说明，本文中所使用的术语“(二)烷基氨基”是指通过氮原子连接至母体分子部分的上述烷基，即-nh-烷基或-n(烷基)2。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷基氨基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基氨基(如乙氨基、异丙氨基等)，本文中所使用的术语“二(c
1～6
烷基)氨基”是指具有两组1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的二烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基等)。
[0096]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷氧基羰基”是指依次通过氧原子和羰基连接至母体分子部分的上述烷基，即-c(＝o)-o-烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷氧基羰基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷氧基羰基(如乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基等)。
[0097]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷酰氧基”是指依次通过羰基和氧原子连接至母体分子部分的上述烷基，即-o-c(＝o)-烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷酰氧基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷酰氧基(如乙酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基等)。
[0098]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷酰氨基”是指依次通过羰基和氮原子连接至母体分子部分的上述烷基，即-nh-c(＝o)-烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷酰氨基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷酰氨基(如乙酰氨基、异丁酰氨基、新戊酰氨基等)。
[0099]
除非另有说明，本文中所使用的术语“氨基甲酰基”是指-c(＝o)-nh2，“(二)烷基氨基甲酰基”是指依次通过氨基和羰基连接至母体分子部分的上述烷基，即-c(＝o)-nh-烷基或-c(＝o)-n(烷基)2。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷基氨基甲酰基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基氨基甲酰基(如乙氨基甲酰基、异丙氨基甲酰基等)，本文中所使用的术语“二(c
1～6
烷基)氨基甲酰基”是指具有两组1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的二烷基氨基甲酰基(如二乙氨基甲酰基、二异丙氨基甲酰基等)。
[0100]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷氧基磺酰基”是指依次通过氧原子和砜基连接至母体分子部分的上述烷基，即-s(＝o)
2-o-烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷氧基磺酰基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷氧基磺酰基(如乙氧
基磺酰基、异丙氧基磺酰基、叔丁氧基磺酰基等)。
[0101]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷基磺酰氧基”是指依次通过砜基和氧原子连接至母体分子部分的上述烷基，即-o-s(＝o)
2-烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷基磺酰氧基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基磺酰氧基(如乙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、叔丁磺酰氧基等)。
[0102]
除非另有说明，本文中所使用的术语“烷基磺酰氨基”是指依次通过砜基和氮原子连接至母体分子部分的上述烷基，即-nh-s(＝o)
2-烷基。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷基磺酰氨基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基磺酰氨基(如乙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、叔丁磺酰氨基等)。
[0103]
除非另有说明，本文中所使用的术语“氨基磺酰基”是指-s(＝o)
2-nh2，术语“(二)烷基氨基磺酰基”是指依次通过氮原子和砜基连接至母体分子部分的上述烷基，即-s(＝o)
2-nh-烷基或-s(＝o)
2-n(烷基)2。例如，本文中所使用的术语“c
1～6
烷基氨基磺酰基”是指具有1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基氨基磺酰基(如乙氨基磺酰基、异丙氨基磺酰基等)，本文中所使用的术语“二(c
1～6
烷基)氨基磺酰基”是指具有两组1至6个碳原子(如1、2、3、4、5或6个碳原子)的二烷基氨基磺酰基(如二乙氨基磺酰基、二异丙氨基磺酰基等)。
[0104]
除非另有说明，本文中所使用的术语“环烷基”是指环状的饱和脂肪族烃基。例如，本文中所使用的术语“c
3～6
环烷基”是指具有3至6个成环碳原子(如3、4、5或6个碳原子)的环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)。除非另有说明，本文中所使用的术语“亚环烷基”是指环状的饱和脂肪族烃基，其同时连接两个其他片段。例如，本文中所使用的术语“c
3～6
亚环烷基”是指具有3至6个成环碳原子(如3、4、5或6个碳原子)的亚环烷基(如亚环丙基等)。
[0105]
除非另有说明，本文中所使用的术语“杂环烷基”是指饱和脂肪族烃基，其环中具有一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8或9个)碳原子以及一个或多个(如1、2、3或4个)各自独立地选自-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)
2-和-nr-(r表示氢原子或取代基，例如烷基或环烷基)的片段。例如，本文中所使用的术语“3～7元杂环烷基”是指具有3至7个成环原子(如3、4、5、6或7个原子)的杂环烷基(如环氧乙烷基(氧杂环丙基)、环硫乙烷基(硫杂环丙基)、环氮乙烷基(氮杂环丙基)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、硫吗啉基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,3,5-三噁烷基、1,3,5-三噻烷基、1,4-噻嗪烷基等)。除非另有说明，本文中所使用的术语“亚杂环烷基”是指饱和脂肪族烃基，其环中具有一个或多个(如1、2、3、4、5、6、7、8或9个)碳原子以及一个或多个(如1、2、3或4个)各自独立地选自-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)
2-和-nr-(r表示氢原子或取代基，例如烷基或环烷基)的片段，并且同时连接两个其他片段。例如，本文中所使用的术语“3～7元亚杂环烷基”是指具有3至7个成环原子(如3、4、5、6或7个原子)的亚杂环烷基(例如亚四氢-2h-吡喃-4-基等)。
[0106]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠环的芳香族烃基。例如，本文中所使用的术语“c
6～10
芳基”是指具有6至10个(如6、7、8、9或10个)成环碳原子的芳基(如苯基、萘基等)，其任选地被一个或多个本文中所描述的取代基取
代(如被c
1～6
烷基取代的甲苯基、被卤素取代的氯苯基等)。
[0107]
除非另有说明，本文中所使用的术语“杂芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠环的芳香族基团，其环中具有一个或多个(如1、2、3或4个)碳原子以及一个或多个(如1、2、3或4个)各自独立地选自-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)
2-、-n＝和-nr-(r表示氢原子或取代基，例如烷基或环烷基)的片段。如本文中所使用，“5-10元杂芳基”具有5至10个(如5、6、7、8、9或10个)成环原子的杂芳基(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基等，或如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，或其苯并衍生物，如吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基等，或如吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶等)，其任选地被一个或多个本文中所描述的取代基取代(如被c
1-c6烷基取代的甲基吡啶基、被卤素取代的氯吡啶基等)。如果满足价键要求，杂芳基可以通过任意一个成环原子连接至母体分子部分。如果满足价键要求，杂芳基可以通过环中的任意一个碳原子或杂原子(如n原子)连接至其他基团(或片段)。并且，杂芳基可以任选地稠合于芳基、杂环烷基、环烷基上，其中与母体结构连接的环为杂芳基。
[0108]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳氧基”和“杂芳氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-o-芳基(如苯氧基、萘-1-基氧基等)和-o-杂芳基(如呋喃-2-基氧基、吡啶-4-基氧基等)。
[0109]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳硫基”和“杂芳硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-s-芳基(如苯硫基、萘-1-基硫基等)和-s-杂芳基(如呋喃-2-基硫基、吡啶-4-基硫基等)。
[0110]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳基羰基”和“杂芳基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-c(＝o)-芳基(如苯甲酰基、1-萘甲酰基等)和-c(＝o)-杂芳基(如糠酰基、烟酰基等)。
[0111]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳氨基”和“杂芳氨基”是指通过氮原子连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-nh-芳基(如苯氨基、萘-1-基氨基等)和-nh-杂芳基(如呋喃-2-基氧基、吡啶-4-基氧基等)。
[0112]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳氧基酰基”和“杂芳氧基酰基”是指依次通过氧原子和羰基连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-c(＝o)-o-芳基(如苯氧基甲酰基)和-c(＝o)-o-杂芳基(如呋喃-2-基氧基甲酰基)。
[0113]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳基甲酰氧基”和“杂芳基甲酰氧基”是指依次通过羰基和氧原子连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-o-c(＝o)-芳基(如苯甲酰氧基)和-o-c(＝o)-杂芳基(如糠酰氧基)。
[0114]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳基甲酰氨基”和“杂芳基甲酰氨基”是指依次通过羰基和氮原子连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-nh-c(＝o)-芳基(如苯甲酰氨基)和-nh-c(＝o)-杂芳基(如糠酰氨基)。
[0115]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳氨基甲酰基”和“杂芳氨基甲酰基”是指依次通过氮原子和羰基连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-c(＝o)-nh-芳基(如苯氨基甲酰基)和-c(＝o)-nh-杂芳基(如呋喃-2-基氨基甲酰基)。
[0116]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳氧基磺酰基”和“杂芳氧基磺酰基”是指依
次通过氧原子和砜基连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-s(＝o)
2-o-芳基(如苯氧基磺酰基)和-s(＝o)
2-o-杂芳基(如呋喃-2-基氧基磺酰基)。
[0117]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳基磺酰氧基”和“杂芳基磺酰氧基”是指依次通过砜基和氧原子连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-o-s(＝o)
2-芳基(如苯磺酰氧基)和-o-s(＝o)
2-杂芳基(如呋喃-2-磺酰氧基)。
[0118]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳基磺酰氨基”和“杂芳基磺酰氨基”是指依次通过砜基和氮原子连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-nh-s(＝o)
2-芳基(如苯磺酰氨基)和-nh-s(＝o)
2-杂芳基(如呋喃-2-磺酰氨基)。
[0119]
除非另有说明，本文中所使用的术语“芳氨基磺酰基”和“杂芳氨基磺酰基”是指依次通过氮原子和砜基连接至母体分子部分的上述芳基或杂芳基，即-s(＝o)
2-nh-芳基(如苯氨基磺酰基)和-s(＝o)
2-nh-杂芳基(如呋喃-2-基氨基磺酰基)。
[0120]
除非另有说明，本文中所使用的术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或片段)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，r1和r2各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当r1为氢时，r2既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当r2为氢时，r1既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
[0121]
除非另有说明，本文中所使用的术语“取代”及其变体形式是指所指定的原子上的一个或多个(如1、2、3或4个)原子或原子团(如氢原子)被其他等同物代替，条件是未超过所指定的原子或原子团在当前情况下的正常化合价，并且能够形成稳定的化合物。除非另有说明，本文中取代基的连接位点可以来自取代基的任意适宜位置。
[0122]
通式化合物
[0123]
本发明提供了如通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药，
[0124][0125]
其中，
[0126]
r3为氢、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
2～6
烯基、c
2～6
炔基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基或5～10元杂芳基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基和5～10元杂芳基；
[0127]
每一个r4各自独立地为氢或卤素；
[0128]
每一个x1各自独立地为氢或卤素；
[0129]
x2为氢、卤素、羟基、氨基、醛基、羧基、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
2～6
烯基、c
2～6
炔基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
卤代烷氧基、c
1～6
烷硫基、c
1～6
卤代烷硫基、c
1～6
烷酰基、c
1～6
烷
基氨基、二(c
1～6
烷基)氨基、c
1～6
烷氧基羰基、c
1～6
烷酰氧基、c
1～6
烷酰氨基、氨基甲酰基、c
1～6
烷基氨基甲酰基、二(c
1～6
烷基)氨基甲酰基、c
1～6
烷氧基磺酰基、c
1～6
烷基磺酰氧基、c
1～6
烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、c
1～6
烷基氨基磺酰基、二(c
1～6
烷基)氨基磺酰基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基、5～10元杂芳基、c
6～10
芳氧基、5～10元杂芳氧基、c
6～10
芳硫基、5～10元杂芳硫基、c
6～10
芳氨基、5～10元杂芳氨基、c
6～10
芳基羰基、5～10元杂芳基羰基、c
6～10
芳氧基羰基、5～10元杂芳氧基羰基、c
6～10
芳基甲酰氧基、5～10元杂芳基甲酰氧基、c
6～10
芳基甲酰氨基、5～10元杂芳基甲酰氨基、c
6～10
芳氨基甲酰基、5～10元杂芳氨基甲酰基、c
6～10
芳氧基磺酰基、5～10元杂芳氧基磺酰基、c
6～10
芳基磺酰氧基、5～10元杂芳基磺酰氧基、c
6～10
芳基磺酰氨基、5～10元杂芳基磺酰氨基、c
6～10
芳氨基磺酰基或5～10元杂芳氨基磺酰基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基和5～10元杂芳基；
[0130]
每一个x3各自独立地为氢或卤素；
[0131]
a为如通式(2-1)、(2-2)或(2-3)所示的基团，
[0132][0133]
h为c
3～6
亚环烷基或3～7元亚杂环烷基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基和5～10元杂芳基；
[0134]
y为o或s；
[0135]
每一个z各自独立地为cr1或n；
[0136]
若存在，每一个r1各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、醛基、羧基、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
2～6
烯基、c
2～6
炔基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
卤代烷氧基、c
1～6
烷硫基、c
1～6
卤代烷硫基、c
1～6
烷酰基、c
1～6
烷基氨基、二(c
1～6
烷基)氨基、c
1～6
烷氧基羰基、c
1～6
烷酰氧基、c
1～6
烷酰氨基、氨基甲酰基、c
1～6
烷基氨基甲酰基、二(c
1～6
烷基)氨基甲酰基、c
1～6
烷氧基磺酰基、c
1～6
烷基磺酰氧基、c
1～6
烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、c
1～6
烷基氨基磺酰基、二(c
1～6
烷基)氨基磺酰基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基、5～10元杂芳基、c
6～10
芳氧基、5～10元杂芳氧基、c
6～10
芳硫基、5～10元杂芳硫基、c
6～10
芳氨基、5～10元杂芳氨基、c
6～10
芳基羰基、5～10元杂芳基羰基、c
6～10
芳氧基羰基、5～10元杂芳氧基羰基、c
6～10
芳基甲酰氧基、5～10元杂芳基甲酰氧基、c
6～10
芳基甲酰氨基、5～10元杂芳基甲酰氨基、c
6～10
芳氨基甲酰基、5～10元杂芳氨基甲酰基、c
6～10
芳氧基磺酰基、5～10元杂芳氧基磺酰基、c
6～10
芳基磺酰氧基、5～10元杂芳基磺酰氧基、c
6～10
芳基磺酰氨基、5～10元杂芳基磺酰氨基、c
6～10
芳氨基磺酰基或5～10元杂芳氨基磺酰基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基和5～10元杂芳基；
[0137]
若存在，每一个r2各自独立地为氢、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
2～6
烯基、c
2～6
炔基、c
1～6
烷酰基、c
1～6
烷氧基羰基、c
1～6
烷酰氨基、氨基甲酰基、c
1～6
烷基氨基甲酰基、二(c
1～6
烷基)氨基甲酰基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基、5～10元杂芳基、c
6～10
芳基羰基、5～10元杂芳基羰基、c
6～10
芳氧基羰基、5～10元杂芳氧基羰基、c
6～10
芳氨基甲酰基或5～10元
杂芳氨基甲酰基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基和5～10元杂芳基。
[0138]
在本发明的一项实施方案中，如通式(1)所示的化合物中的r3为氢、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
3～6
环烷基、3～7元杂环烷基、c
6～10
芳基或5～10元杂芳基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基和3～7元杂环烷基；优选地，r3为氢、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
3～6
环烷基或3～7元杂环烷基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素和c
1～6
烷基；更优选地，r3为氢或甲基。
[0139]
在本发明的一项实施方案中，如通式(1)所示的化合物中的每一个r4各自独立地为氢、氟、氯或溴；优选地，每一个r4各自独立地为氢、氟或氯；更优选地，r4均为氢。
[0140]
在本发明的一项实施方案中，如通式(1)所示的化合物中的每一个x1各自独立地为氟、氯或溴；优选地，每一个x1各自独立地为氟或氯。
[0141]
在本发明的一项实施方案中，如通式(1)所示的化合物中的x2为氢、卤素、c
1～6
烷基氨基、二(c
1～6
烷基)氨基、c
3～6
环烷基或3～7元杂环烷基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基和3～7元杂环烷基；优选地，x2为氢、卤素、二(c
1～6
烷基)氨基或3～7元杂环烷基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基和3～7元杂环烷基；更优选地，x2为氢、氯、二乙氨基、吗啉基2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基或4-吗啉基哌啶-1-基
[0142]
在本发明的一项实施方案中，如通式(1)所示的化合物中的每一个x3各自独立地为氢或氟；优选地，x3均为氢。
[0143]
在本发明的一项实施方案中，如通式(1)所示的化合物中的a为如通式(2-1-1)或(2-1-1’)所示的基团，
[0144][0145]
其中，
[0146]
h为c
3～6
亚环烷基或3～7元亚杂环烷基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基和3～7元杂环烷基；优选地，h为亚环丙基或亚四氢-2h-吡喃-4-基
[0147]
y为o或s；优选地，y为o；
[0148]
当a为如通式(2-1-1)所示的基团时，四个r1中的两个各自独立地为卤素、c
1～6
烷基、c
1～6
烷氧基或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；或者，四个r1中的一个为卤素、c
1～6
烷基、c
1～6
烷氧基或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；或者，四个r1均为氢；优选地，四个r1中的两个各自独立地为卤素或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；或者，四个r1中的一个为卤素、c
1～6
烷氧基或
二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；或者，四个r1均为氢；更优选地，四个r1中的两个各自独立地为氟、氯或二甲氨基，其余为氢；或者，四个r1中的一个为氟、氯、甲氧基或二甲氨基，其余为氢；或者，四个r1均为氢；
[0149]
当a为如通式(2-1-1’)所示的基团时，三个r1中的两个各自独立地为卤素、c
1～6
烷基、c
1～6
烷氧基或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；或者，三个r1中的一个为卤素、c
1～6
烷基、c
1～6
烷氧基或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；或者，三个r1均为氢；优选地，三个r1中的两个各自独立地为卤素或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；或者，三个r1中的一个为卤素、c
1～6
烷氧基或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；或者，三个r1均为氢；更优选地，三个r1均为氢。
[0150]
在本发明的一项优选实施方案中，如通式(1)所示的化合物为如通式(2-1-2)所述的化合物，
[0151][0152]
其中，h、y、r1、r3、r4、x1、x2和x3如本发明中所定义。
[0153]
在本发明的一项更优选实施方案中，如通式(1)所示的化合物为如通式(2-1-3)所述的化合物，
[0154][0155]
其中，h、y、r1、r3、r4、x1、x2和x3如本发明中所定义。
[0156]
在本发明的一项优选实施方案中，如通式(1)所示的化合物为如通式(2-1-2’)所述的化合物，
[0157][0158]
其中，h、y、r1、r3、r4、x1、x2和x3如本发明中所定义。
[0159]
在本发明的一项更优选实施方案中，如通式(1)所示的化合物为如通式(2-1-3’)所述的化合物，
[0160][0161]
其中，h、y、r1、r3、r4、x1、x2和x3如本发明中所定义。
[0162]
在本发明的一项实施方案中，如通式(1)所示的化合物中的a为如通式(2-2-1)所示的基团，
[0163][0164]
y为o或s；
[0165]
四个r1中的两个各自独立地为卤素、c
1～6
烷基、c
1～6
烷氧基或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；或者，四个r1中的一个为卤素、c
1～6
烷基、c
1～6
烷氧基或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；优选地，四个r1中的两个各自独立地为卤素，其余为氢；或者，四个r1中的一个为卤素、c
1～6
烷氧基或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；更优选地，四个r1中的两个各自独立地为氟或氯，其余为氢；或者，四个r1中的一个为氟、氯、甲氧基或二甲氨基，其余为氢；
[0166]
r2为氢、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
3～6
环烷基或3～7元杂环烷基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基和3～7元杂环烷基；优选地，r2为c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基或3～7元杂环烷基，上述基团任选地被c
1～6
烷基取代；更优选地，r2为甲基、环丙基、四氢-2h-吡喃-4-基或1-甲基哌啶-4-基
[0167]
在本发明的一项优选实施方案中，如通式(1)所示的化合物为如通式(2-2-2)所述的化合物，
[0168][0169]
其中，y、r1、r2、r3、r4、x1、x2和x3如本发明中所定义。
[0170]
在本发明的一项更优选实施方案中，如通式(1)所示的化合物为如通式(2-2-3)所述的化合物，
[0171][0172]
其中，y、r1、r2、r3、r4、x1、x2和x3如本发明中所定义。
[0173]
在本发明的一项实施方案中，如通式(1)所示的化合物中的a为如通式(2-3-1)所示的基团，
[0174][0175]
y为o或s；优选地，y为o；
[0176]
四个r1中的一个为卤素、c
1～6
烷基、c
1～6
烷氧基或二(c
1～6
烷基)氨基，其余为氢；优选地，四个r1中的一个为氯，其余为氢；
[0177]
每一个r2各自独立地为氢、c
1～6
烷基、c
1～6
卤代烷基、c
3～6
环烷基或3～7元杂环烷基，上述基团任选地被至少一个下列取代基取代：卤素、c
1～6
烷基、c
3～6
环烷基和3～7元杂环烷基；优选地，每一个r2各自独立地为c
1～6
烷基；更优选地，r2均为甲基。
[0178]
在本发明的一项优选实施方案中，如通式(1)所示的化合物为如通式(2-3-2)所述的化合物，
[0179][0180]
其中，y、r1、r2、r3、r4、x1、x2和x3如本发明中所定义。
[0181]
在本发明的一项更优选实施方案中，如通式(1)所示的化合物为如通式(2-3-3)所述的化合物，
[0182][0183]
其中，y、r1、r2、r3、r4、x1、x2和x3如本发明中所定义。
[0184]
本发明还提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、
互变异构体、同位素标记物或前药，
[0185][0186][0187]
通式化合物的制备方法
[0188]
本发明中如通式(1)所示的化合物(例如，末端具有羧基，即r3为氢)可以通过下述方法制备。
[0189][0190]
其中，r4、x1、x2、x3和a如通式(1)中所定义；w1为溴或碘，w2为羟基或氯，r为氨基保护基。
[0191]
首先，中间体p1与中间体h-a经偶联反应得到中间体m1；优选地，偶联反应在金属催化剂(例如碘化亚铜等)、配体(例如n,n-二甲基甘氨酸或其盐酸盐等)、碱(例如碳酸铯等)和不会对本反应产生不良影响的有机溶剂(例如乙腈，1,4-二氧六环等)的存在下进行。
[0192]
其次，中间体m1经进行脱保护反应得到中间体m2；优选地，脱保护反应在酸(例如三氟乙酸等)和不会对本反应产生不良影响的有机溶剂(例如二氯甲烷等)的存在下进行。
[0193]
再次，中间体m2与中间体p2经缩合反应得到中间体m3；优选地，缩合反应在碱(例如n,n-二异丙基乙胺、三乙胺等)和不会对本反应产生不良影响的有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下进行。
[0194]
最后，中间体m3经水解反应得到目标产物；优选地，水解反应在碱(例如氢氧化钠等)和不会对本反应产生不良影响的混合溶剂(例如四氢呋喃/水等)的存在下进行。
[0195]
本发明中如通式(1)所示的化合物(例如，末端具有酯基，即r3如通式(1)中所定义，但不为氢)可以通过下述方法制备。
[0196]
方案1：
[0197][0198]
其中，r4、x1、x2、x3和a如通式(1)中所定义。
[0199]
按照末端具有羧基(即r3为氢)的通式(1)化合物的制备方法，得到中间体m4，再与r
3-oh经酯化反应得到目标产物；优选地，酯化反应在缩合助剂(例如1-羟基苯并三唑(hobt)、1,3-二环己基碳二亚胺(dcc)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)等)、碱(例如n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶等)和不会对本反应产生不良影响的有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等)的存在下进行。
[0200]
方案2：
[0201][0202]
其中，r4、x1、x2、x3和a如通式(1)中所定义；w1为溴或碘，w2为羟基或氯。
[0203]
首先，中间体p3与中间体h-a经偶联反应得到中间体m5；优选地，偶联反应在金属催化剂(例如碘化亚铜等)、配体(例如n,n-二甲基甘氨酸或其盐酸盐等)、碱(例如碳酸铯等)和不会对本反应产生不良影响的有机溶剂(例如乙腈，1,4-二氧六环等)的存在下进行。
[0204]
其次，中间体m5经进行脱保护反应得到中间体m6；优选地，脱保护反应在酸(例如三氟乙酸等)和不会对本反应产生不良影响的有机溶剂(例如二氯甲烷等)的存在下进行。
[0205]
再次，中间体m6与中间体p2经缩合反应得到目标产物；优选地，缩合反应在碱(例如n,n-二异丙基乙胺、三乙胺等)和不会对本反应产生不良影响的有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下进行。
[0206]
药物组合物
[0207]
本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药。
[0208]
在本发明的一项实施方案中，药物组合物既包含作为药物活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药，还包含至少一种药学上可接受的辅料，包括(但不限于)下列成分：稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、矫味剂、矫嗅剂、ph调节剂、芳香剂、甜味剂等。
[0209]
在本发明的一项实施方案中，药物组合物既包含作为药物活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药，还包含至少一种联用后能够增效和/或减毒的其他药物活性成分。
[0210]
在本发明的一项实施方案中，药物组合物以特定形式存在，包括(但不限于)下列剂型：片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
[0211]
在本发明的一项实施方案中，一个单位计量或单位制剂的药物组合物中包含0.01～1000mg的如通式(1)所示的化合物或等当量的药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药。
[0212]
与α4β7整合素相关的医药用途
[0213]
经药理实验证明，本发明的化合物对于α4β7整合素具有一定的抑制活性，因此可
用于预防和/或治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病和/或病症。本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药，或者本发明的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
[0214]
另外，本发明还提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病和/或病症的方法，其包括下列步骤：将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、光学异构体、互变异构体、同位素标记物或前药，或者本发明的药物组合物，施用于对其有需要的个体。
[0215]
在本发明的一项实施方案中，至少部分由α4β7整合素介导的疾病和/或病症包括(但不限于)自身免疫性疾病、炎症性疾病以及肿瘤细胞增殖和转移。
[0216]
在本发明的一项实施方案中，自身免疫性疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，ra)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，sle)和多发性硬化症(multiple sclerosis，ms)。
[0217]
在本发明的一项实施方案中，炎症性疾病包括(但不限于)炎症性肠病(inflammatory bowel disease，ibd)；优选地，炎症性肠病包括(但不限于)溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩氏病(cd)。
[0218]
以下将通过实施例来详细阐述本发明。这些实施例仅为本发明的优选实施方式，不应将其视为对于本发明作出限制。另外，除非另有说明，下列实施例中所使用的仪器、药品、试剂、耗材等均可通过常规商业手段获得。
[0219]
应予说明，中间体制备例1示出如通式p1所示的中间体p-1的合成例，中间体制备例2至31以及37示出如通式h-a所示的中间体p-2至p-31以及p-37的合成例，中间体制备例32至36示出如通式p2所示的中间体p-32至p-36的合成例，实施例1至36示出本发明的化合物的合成例。
[0220]
中间体制备例1：3-(4-碘苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(p-1)的合成
[0221]
(步骤1)(s)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酸甲酯
[0222][0223]
将4-碘-l-苯丙氨酸(29.1g，10mmol)溶于无水甲醇(290ml)，冰浴冷却。再加入二氯亚砜(17.9g，15mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(2.9ml)，在40℃下反应24h。将反应液减压浓缩后，得到白色固体，即为标题化合物(29g，95％)。esi-qqq-ms:m/z 306[m+h]
+
。
[0224]
(步骤2)3-(4-碘苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(p-1)
[0225][0226]
将(s)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酸甲酯(24.4g，8mmol)溶于二氯甲烷(480ml)，冰浴冷却。再加入三乙胺(12.1g，12mmol)和1.2eq三苯基氯甲烷(26.8g，9.6mmol)，室温反应8h。将反应液减压浓缩后，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)进行纯化，得到标题化合物(30.7g，70％)。esi-qqq-ms:m/z 548[m+h]
+
。
[0227]
中间体制备例2：螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-2)的合成
[0228][0229]
将吲哚啉-2-酮(0.27g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，0.4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.19g，60％)。esi-qqq-ms:m/z 160[m+h]
+
。
[0230]
中间体制备例3：7'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-3)的合成
[0231][0232]
将7-氟吲哚啉-2-酮(0.3g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.19g，54％)。esi-qqq-ms:m/z 178[m+h]
+
。
[0233]
中间体制备例4：6'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-4)的合成
[0234][0235]
将6-氟吲哚啉-2-酮(0.3g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.22g，62％)。esi-qqq-ms:m/z 178[m+h]
+
。
[0236]
中间体制备例5：5'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-5)的合成
[0237][0238]
将5-氟吲哚啉-2-酮(0.3g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.22g，61％)。esi-qqq-ms:m/z 178[m+h]
+
。
[0239]
中间体制备例6：7'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-6)的合成
[0240][0241]
将7-氯吲哚啉-2-酮(0.33g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.2g，52％)。esi-qqq-ms:m/z 194[m+h]
+
。
[0242]
中间体制备例7：6'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-7)的合成
[0243][0244]
将6-氯吲哚啉-2-酮(0.33g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.21g，54％)。esi-qqq-ms:m/z 194[m+h]
+
。
[0245]
中间体制备例8：5'-氯螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-8)的合成
[0246][0247]
将5-氯吲哚啉-2-酮(0.33g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.19g，50％)。esi-qqq-ms:m/z 194[m+h]
+
。
[0248]
中间体制备例9：7'-甲氧基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-9)的合成
[0249][0250]
将7-甲氧基吲哚啉-2-酮(0.33g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.2g，53％)。esi-qqq-ms:m/z 190[m+h]
+
。
[0251]
中间体制备例10：5',6'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-10)的合成
[0252][0253]
将5,6-二氟吲哚啉-2-酮(0.34g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.22g，57％)。esi-qqq-ms:m/z 196[m+h]
+
。
[0254]
中间体制备例11：6'-氯-5'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-11)的合成
[0255][0256]
将6-氯-5-氟吲哚啉-2-酮(0.37g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.21g，50％)。esi-qqq-ms:m/z 212[m+h]
+
。
[0257]
中间体制备例12：6',7'-二氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-12)的合成
[0258]
(步骤1)(e)-n-(2,3-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
[0259][0260]
将2,3-二氟苯胺(0.78g，6mmol)的盐酸(0.6ml)溶液加至水合氯醛(1.4g，8.4mmol)、硫酸钠(4.74g，33.4mmol)和水(6ml)的混合体系中，室温反应1h，接着加入盐酸羟胺(0.58g，8.4mmol)，加热至60℃，反应2h。反应液冷却后过滤，滤饼即为标题化合物(粗品，0.7g)，直接用于下一步反应。esi-qqq-ms:m/z 201[m+h]
+
。
[0261]
(步骤2)6,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮
[0262][0263]
将(e)-n-(2,3-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(0.7g，3.5mmol)加至硫酸(2.5ml)中，加热至80℃，反应3h。向反应体系冷却后，倒入冰水(20ml)中，过滤出沉淀物，减压干燥，得到标题化合物(粗品，0.35g)。esi-qqq-ms:m/z 184[m+h]
+
。
[0264]
(步骤3)6,7-二氟吲哚啉-2-酮
[0265]
[0266]
将6,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(0.35g，1.9mmol)溶于乙二醇(2ml)，加入水合肼(0.18ml，3.8mmol)，加热至130℃，反应4h，接着降温至25℃，反应16h，加入水(2ml)和浓盐酸(0.2ml)，继续加热至45℃，反应1h。反应体系用冰浴降温，过滤出沉淀物，并水洗3次，90℃下减压干燥，得到标题化合物(0.26g，70％)。esi-qqq-ms:m/z 170[m+h]
+
。
[0267]
(步骤4)6',7'-二氟[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(p-12)
[0268][0269]
将6,7-二氟吲哚啉-2-酮(0.26g，1.54mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，3ml，6mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(0.87g，4.6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.16g，53％)。esi-qqq-ms:m/z 196[m+h]
+
。
[0270]
中间体制备例13：7-氯-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(p-13)的合成
[0271][0272]
将7-氯吲哚啉-2-酮(0.34g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入碘甲烷(0.85g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.24g，61％)。esi-qqq-ms:m/z 196[m+h]
+
。
[0273]
中间体制备例14：7-氯-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-2-酮(p-14)的合成
[0274][0275]
将7-氯吲哚啉-2-酮(0.34g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(1.96g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.23g，49％)。esi-qqq-ms:m/z 238[m+h]
+
。
[0276]
中间体制备例15：5'-(二甲氨基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-15)的合成
[0277]
(步骤1)5-(二甲氨基)吲哚啉-2-酮
[0278]
[0279]
将5-氨基吲哚啉-2-酮(0.30g，2mmol)溶于冰醋酸(4ml)，依次加入氰基硼氢化钠(0.31g，5mmol)和多聚甲醛(0.48g，16mmol)，室温反应24h。将反应体系减压浓缩，向反应体系中加入水(20ml)，乙酸乙酯再萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30:1)进行纯化，得到标题化合物(0.24g，68％)。esi-qqq-ms:m/z 177[m+h]
+
。
[0280]
(步骤2)5'-(二甲氨基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-15)
[0281][0282]
将5-(二甲氨基)吲哚啉-2-酮(0.24g，1.35mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，2.7ml，5.4mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(0.76g，4.05mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.11g，40％)。esi-qqq-ms:m/z 203[m+h]
+
。
[0283]
中间体制备例16：6'-(二甲氨基)-5'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-16)的合成
[0284]
(步骤1)6-(二甲氨基)-5-氟吲哚啉-2-酮
[0285][0286]
将6-氨基-5-氟吲哚啉-2-酮(0.33g，2mmol)溶于冰醋酸(4ml)，依次加入氰基硼氢化钠(0.31g，5mmol)和多聚甲醛(0.48g，16mmol)，室温反应24h。将反应体系减压浓缩，向反应体系中加入水(20ml)和乙酸乙酯(10ml)，静置分层，乙酸乙酯再萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30:1)进行纯化，得到标题化合物(0.25g，65％)。esi-qqq-ms:m/z 195[m+h]
+
。
[0287]
(步骤2)6'-(二甲氨基)-5'-氟螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(p-16)
[0288][0289]
将6-(二甲氨基)-5-氟吲哚啉-2-酮(0.24g，1.3mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，2.6ml，5.2mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(0.73g，3.9mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.12g，42％)。esi-qqq-ms:m/z 221[m+h]
+
。
[0290]
中间体制备例17：4-氯-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-17)的合成
[0291]
(步骤1)3-氯-n-甲基-2-硝基苯胺
[0292]
[0293]
将1-氯-3-氟-2-硝基苯(0.35g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和33％甲胺乙醇溶液(0.23g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.37g，98％)。esi-qqq-ms:m/z 187[m+h]
+
。
[0294]
(步骤2)3-氯-n
1-甲基苯-1,2-二胺
[0295][0296]
将3-氯-n-甲基-2-硝基苯胺(0.3g，1.6mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(1g，16mmol)和氯化铵(0.43g，8mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.24g，98％)。esi-qqq-ms:m/z 157[m+h]
+
。
[0297]
(步骤3)4-氯-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-17)
[0298][0299]
将3-氯-n
1-甲基苯-1,2-二胺(0.2g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.16g，1.6mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.15g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.19g，80％)。esi-qqq-ms:m/z 183[m+h]
+
。
[0300]
中间体制备例18：6-氯-1-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-18)的合成
[0301]
(步骤1)5-氯-n-环丙基-2-硝基苯胺
[0302][0303]
将4-氯-2-氟-1-硝基苯(0.35g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和环丙胺(0.14g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.35g，82％)。esi-qqq-ms:m/z 213[m+h]
+
。
[0304]
(步骤2)5-氯-n
1-环丙基苯-1,2-二胺
[0305][0306]
将5-氯-n-环丙基-2-硝基苯胺(0.34g，1.6mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(1g，16mmol)和氯化铵(0.43g，8mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙
醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.27g，92％)。esi-qqq-ms:m/z 183[m+h]
+
。
[0307]
(步骤3)6-氯-1-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-18)
[0308][0309]
将5-氯-n1-环丙基苯-1,2-二胺(0.24g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.16g，1.6mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.15g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.20g，74％)。esi-qqq-ms:m/z 209[m+h]
+
。
[0310]
中间体制备例19：5-氯-1-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-19)的合成
[0311]
(步骤1)4-氯-n-环丙基-2-硝基苯胺
[0312][0313]
将4-氯-1-氟-2-硝基苯(0.35g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和环丙胺(0.14g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.35g，85％)。esi-qqq-ms:m/z 213[m+h]
+
。
[0314]
(步骤2)4-氯-n
1-环丙基苯-1,2-二胺
[0315][0316]
将4-氯-n-环丙基-2-硝基苯胺(0.34g，1.6mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(1g，16mmol)和氯化铵(0.43g，8mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.26g，90％)。esi-qqq-ms:m/z 183[m+h]
+
。
[0317]
(步骤3)5-氯-1-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-19)
[0318][0319]
将4-氯-n
1-环丙基苯-1,2-二胺(0.24g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.16g，1.6mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.15g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓
缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.19g，70％)。esi-qqq-ms:m/z 209[m+h]
+
。
[0320]
中间体制备例20：4-氯-1-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-20)的合成
[0321]
(步骤1)3-氯-n-环丙基-2-硝基苯胺
[0322][0323]
将1-氯-3-氟-2-硝基苯(0.35g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和环丙胺(0.14g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.37g，87％)。esi-qqq-ms:m/z 213[m+h]
+
。
[0324]
(步骤2)3-氯-n
1-环丙基苯-1,2-二胺
[0325][0326]
将3-氯-n-环丙基-2-硝基苯胺(0.34g，1.6mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(1g，16mmol)和氯化铵(0.43g，8mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.27g，93％)。esi-qqq-ms:m/z 183[m+h]
+
。
[0327]
(步骤3)4-氯-1-环丙基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-20)
[0328][0329]
将3-氯-n1-环丙基苯-1,2-二胺(0.24g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.16g，1.6mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.15g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.18g，66％)。esi-qqq-ms:m/z 209[m+h]
+
。
[0330]
中间体制备例21：4-氯-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-硫酮(p-21)的合成
[0331][0332]
将3-氯-n
1-甲基苯-1,2-二胺(0.24g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.16g，1.6mmol)，向反应体系中缓慢滴加硫光气/二氯甲烷溶液(0.18g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，
合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.14g，54％)。esi-qqq-ms:m/z 199[m+h]
+
。
[0333]
中间体制备例22：4-氯-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-22)的合成
[0334]
(步骤1)n-(3-氯-2-硝基苯基)四氢-2h-吡喃-4-胺
[0335][0336]
将1-氯-3-氟-2-硝基苯(0.35g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和四氢-2h-吡喃-4-胺(0.24g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.30g，59％)。esi-qqq-ms:m/z 257[m+h]
+
。
[0337]
(步骤2)3-氯-n
1-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺
[0338][0339]
将n-(3-氯-2-硝基苯基)四氢-2h-吡喃-4-胺(0.28g，1.1mmol)溶于无水甲醇(4ml)，加入锌粉(0.72g，11mmol)和氯化铵(0.29g，5.5mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.22g，89％)。esi-qqq-ms:m/z 227[m+h]
+
。
[0340]
(步骤3)4-氯-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-22)
[0341][0342]
将3-氯-n
1-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯-1,2-二胺(0.22g，0.97mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.13g，1.3mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.12g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(0.12g，49％)。esi-qqq-ms:m/z 253[m+h]
+
。
[0343]
中间体制备例23：4-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-23)的合成
[0344]
(步骤1)n-(3-氯-2-硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺
[0345][0346]
将1-氯-3-氟-2-硝基苯(0.35g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(0.27g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.28g，51％)。esi-qqq-ms:m/z 270[m+h]
+
。
[0347]
(步骤2)3-氯-n
1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺
[0348][0349]
将n-(3-氯-2-硝基苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(0.27g，1.0mmol)溶于无水甲醇(4ml)，加入锌粉(0.65g，10mmol)和氯化铵(0.27g，5mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.22g，92％)。esi-qqq-ms:m/z 240[m+h]
+
。
[0350]
(步骤3)4-氯-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-23)
[0351][0352]
将3-氯-n1-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺(0.22g，0.92mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.12g，1.2mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.11g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，得到标题化合物(0.11g，45％)。esi-qqq-ms:m/z 266[m+h]
+
。
[0353]
中间体制备例24：4-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-24)的合成
[0354]
(步骤1)3-氟-n-甲基-2-硝基苯胺
[0355][0356]
将1,3-二氟-2-硝基苯(0.32g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和33％甲胺乙醇溶液(0.23g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.32g，
95％)。esi-qqq-ms:m/z 171[m+h]
+
。
[0357]
(步骤2)3-氟-n
1-甲基苯-1,2-二胺
[0358][0359]
将3-氟-n-甲基-2-硝基苯胺(0.27g，1.6mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(1g，16mmol)和氯化铵(0.43g，8mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.22g，98％)。esi-qqq-ms:m/z 141[m+h]
+
。
[0360]
(步骤3)4-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-24)
[0361][0362]
将3-氟-n
1-甲基苯-1,2-二胺(0.18g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.16g，1.6mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.15g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.17g，78％)。esi-qqq-ms:m/z 167[m+h]
+
。
[0363]
中间体制备例25：4,6-二氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-25)的合成
[0364]
(步骤1)3,5-二氟-n-甲基-2-硝基苯胺
[0365][0366]
将1,3,5-三氟-2-硝基苯(0.35g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和33％甲胺乙醇溶液(0.23g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.26g，70％)。esi-qqq-ms:m/z 189[m+h]
+
。
[0367]
(步骤2)3,5-二氟-n
1-甲基苯-1,2-二胺
[0368][0369]
将3,5-二氟-n-甲基-2-硝基苯胺(0.24g，1.3mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(0.85g，13mmol)和氯化铵(0.35g，6.5mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.19g，92％)。esi-qqq-ms:m/z 159[m+h]
+
。
[0370]
(步骤3)4,6-二氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-25)
[0371][0372]
将3,5-二氟-n
1-甲基苯-1,2-二胺(0.17g，1.1mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.14g，1.4mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.15g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.16g，80％)。esi-qqq-ms:m/z 185[m+h]
+
。
[0373]
中间体制备例26：5,6-二氯-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-26)的合成
[0374]
(步骤1)4,5-二氯-n-甲基-2-硝基苯胺
[0375][0376]
将1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯(0.42g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和33％甲胺乙醇溶液(0.23g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.4g，90％)。esi-qqq-ms:m/z 221[m+h]
+
。
[0377]
(步骤2)4,5-二氯-n
1-甲基苯-1,2-二胺
[0378][0379]
将4,5-二氯-n-甲基-2-硝基苯胺(0.35g，1.6mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(1.0g，16mmol)和氯化铵(0.43g，8mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.29g，95％)。esi-qqq-ms:m/z 191[m+h]
+
。
[0380]
(步骤3)5,6-二氯-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-26)
[0381][0382]
将4,5-二氯-n
1-甲基苯-1,2-二胺(0.29g，1.5mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.14g，1.9mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.18g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.24g，74％)。esi-qqq-ms:m/z 217[m+h]
+
。
[0383]
中间体制备例27：1-环丙基-4-氟-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-27)的合成
[0384]
(步骤1)n-环丙基-3-氟-2-硝基苯胺
[0385][0386]
将1,3-二氟-2-硝基苯(0.32g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和环丙胺(0.14g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.35g，90％)。esi-qqq-ms:m/z 197[m+h]
+
。
[0387]
(步骤2)n
1-环丙基3-氟苯-1,2-二胺
[0388][0389]
将n-环丙基-3-氟-2-硝基苯胺(0.31g，1.6mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(1g，16mmol)和氯化铵(0.43g，8mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.26g，96％)。esi-qqq-ms:m/z 167[m+h]
+
。
[0390]
(步骤3)1-环丙基-4-氟-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-27)
[0391][0392]
将n
1-环丙基3-氟苯-1,2-二胺(0.22g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.16g，1.6mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.15g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.19g，75％)。esi-qqq-ms:m/z 193[m+h]
+
。
[0393]
中间体制备例28：4,5-二氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-28)的合成
[0394]
(步骤1)1,2,4-三氟-3-硝基苯
[0395][0396]
将65％浓硝酸(2ml)和98％浓硫酸(4ml)混合，缓慢滴加1,2,4-三氟苯(1.32g)，30℃下反应2h。静置分层，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到标题化合物(1.7g，95％)。esi-qqq-ms:m/z 178[m+h]
+
。
[0397]
(步骤2)3,4-二氟-n-甲基-2-硝基苯胺
[0398][0399]
将1,2,4-三氟-3-硝基苯(0.35g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和33％甲胺乙醇溶液(0.23g，2.4mmol)，升温至50℃反应12h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.19g，50％)。esi-qqq-ms:m/z 189[m+h]
+
。
[0400]
(步骤3)3,4-二氟-n
1-甲基苯-1,2-二胺
[0401][0402]
将3,4-二氟-n-甲基-2-硝基苯胺(0.27g，1mmol)溶于无水甲醇(3ml)，加入锌粉(0.66g，10mmol)和氯化铵(0.27g，5mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.14g，90％)。esi-qqq-ms:m/z 159[m+h]
+
。
[0403]
(步骤4)4,5-二氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-28)
[0404][0405]
将3,4-二氟-n
1-甲基苯-1,2-二胺(0.14g，0.89mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.1g，1.2mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.1g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.12g，74％)。esi-qqq-ms:m/z 185[m+h]
+
。
[0406]
中间体制备例29：4-甲氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-29)的合成
[0407]
(步骤1)3-甲氧基-n-甲基-2-硝基苯胺
[0408][0409]
将1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(0.34g，2mmol)溶于无水乙醇(4ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(0.34g，2.6mmol)和33％甲胺乙醇溶液(0.23g，2.4mmol)，升温至回流，搅拌20h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.29g，80％)。esi-qqq-ms:m/z 183[m+h]
+
。
[0410]
(步骤2)3-甲氧基-n
1-甲基苯-1,2-二胺
[0411][0412]
将3-甲氧基-n-甲基-2-硝基苯胺(0.27g，1.5mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(0.98g，15mmol)和氯化铵(0.4g，7.5mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.21g，92％)。esi-qqq-ms:m/z 153[m+h]
+
。
[0413]
(步骤3)4-甲氧基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-29)
[0414][0415]
将3-甲氧基-n
1-甲基苯-1,2-二胺(0.2g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.14g，1.7mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.15g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.16g，70％)。esi-qqq-ms:m/z 179[m+h]
+
。
[0416]
中间体制备例30：6-(二甲氨基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-30)的合成
[0417]
(步骤1)1-甲基-6-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮
[0418][0419]
将n
1-甲基-5-硝基苯-1,2-二胺(0.33g，2mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.14g，2.6mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.24g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)进行纯化，得到标题化合物(0.23g，60％)。esi-qqq-ms:m/z 194[m+h]
+
。
[0420]
(步骤2)6-氨基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮
[0421][0422]
将1-甲基-6-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(0.23g，1.2mmol)溶于无水甲醇(4.5ml)，加入锌粉(0.91g，12mmol)和氯化铵(0.37g，6mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.16g，81％)。esi-qqq-ms:m/z 164[m+h]
+
。
[0423]
(步骤3)6-(二甲氨基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-30)
[0424][0425]
将6-氨基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(0.16g，0.98mmol)溶于无水dmf(3ml)，加入钠氢(0.1g，4mmol)，搅拌0.5h，再加入碘甲烷(0.36g，2.5mmol)，室温反应12h。将反应体系减压浓缩，向反应体系中加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)进行纯化，得到标题化合物(0.08g，42％)。esi-qqq-ms:m/z 192[m+h]
+
。
[0426]
中间体制备例31：5-(二甲氨基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-31)的合成
[0427]
(步骤1)n
1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺
[0428][0429]
将4-硝基苯-1,2-二胺(0.33g，2mmol)溶于dmf(4ml)，依次加入饱和碳酸钠水溶液(0.5ml)和碘甲烷(0.24g，1.7mmol)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(0.2g，60％)。esi-qqq-ms:m/z 168[m+h]
+
。
[0430]
(步骤2)1-甲基-5-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮
[0431][0432]
将n
1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(0.2g，1.2mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，降温至0℃，加入三乙胺(0.16g，1.6mmol)，向反应体系中缓慢滴加三光气/二氯甲烷溶液(0.14g/1ml)，室温反应1h。将反应液减压浓缩，向浓缩物中加入水(20ml)，二氯甲烷萃取3次(每次10ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)进行纯化，得到标题化合物(0.16g，68％)。esi-qqq-ms:m/z 194[m+h]
+
。
[0433]
(步骤3)5-氨基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮
[0434][0435]
将1-甲基-5-硝基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(0.16g，0.83mmol)溶于无水甲醇(2.5ml)，加入锌粉(0.54g，8.3mmol)和氯化铵(0.22，4.2mmol)，升温至50℃，搅拌3h。将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗两次(每次2ml)，合并滤液，减压浓缩，向浓缩物中加入水(10ml)，二氯甲烷萃取3次(每次5ml)，合并有机层，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.12g，87％)。esi-qqq-ms:m/z 164[m+h]
+
。
[0436]
(步骤4)5-(二甲氨基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(p-31)
[0437][0438]
将5-氨基-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮(0.12g，0.73mmol)溶于无水dmf(3ml)，加入钠氢(0.07g，2.9mmol)，搅拌0.5h，再加入碘甲烷(0.26g，1.8mmol)，室温反应12h。将反应体系减压浓缩，向反应体系中加入水(10ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次5ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)进行纯化，得到标题化合物(0.06g，40％)。esi-qqq-ms:m/z 192[m+h]
+
。
[0439]
中间体制备例32：2,4,6-三氯苯甲酰氯(p-32)的合成
[0440][0441]
将2,4,6-三氯苯甲酸(0.23g，1mmol)溶于5ml二氯甲烷，加入二氯亚砜(0.24g，2mmol)和dmf(3滴)，室温反应3h。将反应液减压浓缩至干得标题化合物，直接用于下一步反应。
[0442]
中间体制备例33：2,6-二氯-4-(二乙氨基)苯甲酰氯(p-33)的合成
[0443]
(步骤1)4-溴-2,6-二氯苯甲酸甲酯
[0444][0445]
将4-溴-2,6-二氯苯甲酸(0.27g，1mmol)溶于5ml甲醇，降温至0℃，向反应体系中加入二氯亚砜(0.24g，2mmol)，室温反应3h。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，静置分层，有机层饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(0.24g，85％)。esi-qqq-ms:m/z 283[m+h]
+
。
[0446]
(步骤2)2,6-二氯-4-(二乙氨基)苯甲酸甲酯
[0447][0448]
将4-溴-2,6-二氯苯甲酸甲酯(0.24g，0.85mmol)、二乙胺(0.12g，1.7mmol)、醋酸钯(10mg，5mol％)、(
±
)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(63mg，10mol％)、碳酸铯(0.3g，0.92mmol)和无水二氧六环(6ml)混合，氮气置换，120℃下微波反应2h。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入水溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次5ml)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(0.16g，70％)。esi-qqq-ms:m/z 276[m+h]
+
。
[0449]
(步骤3)2,6-二氯-4-(二乙氨基)苯甲酰氯(p-33)
[0450][0451]
将2,6-二氯-4-(二乙氨基)苯甲酸甲酯(0.16g，0.58mmol)溶于甲醇(3ml)和水(0.5ml)，加入6n氢氧化钠溶液(0.15ml，0.87mmol)室温反应24h。反应液用2n盐酸调节至5-6，过滤，水洗滤饼3次，减压干燥，将干燥后的固体溶于3ml二氯甲烷，加入二氯亚砜(0.13g，1.1mmol)和dmf(2滴)，室温反应4h。将反应液减压浓缩至干得标题化合物，直接用于下一步反应。
[0452]
中间体制备例34：2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氯(p-34)的合成
[0453]
(步骤1)2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酸甲酯
[0454][0455]
将4-溴-2,6-二氯苯甲酸甲酯(0.24g，0.85mmol)、吗啉(0.1g，1.2mmol)、醋酸钯(10mg，5mol％)、(
±
)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(63mg，10mol％)、碳酸铯(0.3g，0.92mmol)和无水二氧六环(6ml)混合，氮气置换，120℃下微波反应2h。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入水溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次5ml)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(0.18g，74％)。esi-qqq-ms:m/z 290[m+h]
+
。
[0456]
(步骤2)2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氯(p-34)
[0457][0458]
将2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酸甲酯(0.18g，0.62mmol)溶于甲醇(3ml)和水(0.5ml)，加入6n氢氧化钠溶液(0.16ml，0.93mmol)室温反应24h。反应液用2n盐酸调节至5-6，过滤，水洗滤饼3次，减压干燥，将干燥后的固体溶于3ml二氯甲烷，加入二氯亚砜(0.14g，1.2mmol)和dmf(2滴)，室温反应4h。将反应液减压浓缩至干得标题化合物，直接用于下一步反应。
[0459]
中间体制备例35：4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2,6-二氯苯甲酰氯(p-35)的合成
[0460]
(步骤1)4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基-5-基)-2,6-二氯苯甲酸甲酯
[0461][0462]
将4-溴-2,6-二氯苯甲酸甲酯(0.24g，0.85mmol)、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.12g，1.2mmol)、醋酸钯(10mg，5mol％)、(
±
)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(63mg，10mol％)、碳酸铯(0.3g，0.92mmol)和无水二氧六环(6ml)混合，氮气置换，120℃下微波反应2h。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入水溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次5ml)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(0.2g，78％)。esi-qqq-ms:m/z 302[m+h]
+
。
[0463]
(步骤2)4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基-5-基)-2,6-二氯苯甲酰氯(p-35)
[0464][0465]
将4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基-5-基)-2,6-二氯苯甲酸甲酯(0.2g，0.66mmol)溶于甲醇(3ml)和水(0.5ml)，加入6n氢氧化钠溶液(0.17ml，0.99mmol)室温反应24h。反应液用2n盐酸调节至5-6，过滤，水洗滤饼3次，减压干燥，将干燥后的固体溶于3ml二氯甲烷，加入二氯亚砜(0.15g，1.3mmol)和dmf(2滴)，室温反应4h。将反应液减压浓缩至干得标题化合物，直接用于下一步反应。
[0466]
中间体制备例36：2,6-二氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯甲酰氯(p-36)的合成
[0467]
(步骤1)2,6-二氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
[0468][0469]
将4-溴-2,6-二氯苯甲酸甲酯(0.24g，0.85mmol)、4-(哌啶-4-基)吗啉(0.2g，1.2mmol)、醋酸钯(10mg，5mol％)、(
±
)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(63mg，10mol％)、碳酸铯(0.3g，0.92mmol)和无水二氧六环(6ml)混合，氮气置换，120℃下微波反应2h。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入水溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取两次(每次5ml)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(0.23g，72％)。esi-qqq-ms:m/z 373[m+h]
+
。
[0470]
(步骤2)2,6-二氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯甲酰氯(p-36)
[0471][0472]
将2,6-二氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(0.23g，0.62mmol)溶于甲醇(3ml)和水(0.5ml)，加入6n氢氧化钠溶液(0.16ml，0.93mmol)室温反应24h。反应液用2n盐酸调节至5-6，过滤，水洗滤饼3次，减压干燥，将干燥后的固体溶于3ml二氯甲烷，加入二氯亚砜(0.14g，1.2mmol)和dmf(2滴)，室温反应4h。将反应液减压浓缩至干得标题化合物，直接用于下一步反应。
[0473]
中间体制备例37：螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'h)-酮(p-37)的合成
[0474][0475]
将1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3h)-酮(0.27g，2mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，降温至-40℃，加入lda(2mol/l，4ml，8mmol)，搅拌30min，升温至0℃，加入1,2-二溴乙烷(1.14g，6mmol)，室温反应24h。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(15ml)，乙酸乙酯萃取三次(每次10ml)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)进行纯化，得到标题化合物(0.11g，34％)。esi-qqq-ms:m/z 161[m+h]
+
。
[0476]
实施例1：化合物1(m-1)的合成
[0477]
(步骤1)(s)-3-(4-(5',6'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0478][0479]
将p-10(98mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(215mg，70％)。esi-qqq-ms:m/z 615[m+h]
+
。
[0480]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(5',6'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0481][0482]
将(s)-3-(4-(5',6'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(154mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(86mg，92％)。esi-qqq-ms:m/z 373[m+h]
+
。
[0483]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5',6'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-苯基)丙酸甲酯
[0484][0485]
将(s)-2-氨基-3-(4-(5',6'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(86mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(107mg，88％)。esi-qqq-ms:m/z 529[m+h]
+
。
[0486]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5',6'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-1)
[0487][0488]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5',6'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-苯基)丙酸甲酯(90mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(57mg，65％)。esi-qqq-ms:m/z 515[m+h]
+
。
[0489]
实施例2：化合物2(m-2)的合成
[0490]
(步骤1)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0491][0492]
将p-6(97mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(178mg，58％)。esi-qqq-ms:m/z 613[m+h]
+
。
[0493]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0494][0495]
将(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(153mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(83mg，90％)。esi-qqq-ms:m/z 371[m+h]
+
。
[0496]
(步骤3)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0497][0498]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(85mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(112mg，92％)。esi-qqq-ms:m/z 527[m+h]
+
。
[0499]
(步骤4)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(m-2)
[0500]
[0501]
将(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(90mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(55mg，63％)。esi-qqq-ms:m/z 513[m+h]
+
。
[0502]
实施例3：化合物4(m-3)的合成
[0503]
(步骤1)(s)-3-(4-(7'-甲氧基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0504][0505]
将p-9(95mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(188mg，62％)。esi-qqq-ms:m/z 609[m+h]
+
。
[0506]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7'-甲氧基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0507][0508]
将(s)-3-(4-(7'-甲氧基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(152mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(83mg，91％)。esi-qqq-ms:m/z 367[m+h]
+
。
[0509]
(步骤3)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-甲氧基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0510][0511]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7'-甲氧基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(83mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，
向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(109mg，88％)。esi-qqq-ms:m/z 539[m+h]
+
。
[0512]
(步骤4)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-甲氧基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-3)
[0513][0514]
将(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-甲氧基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(92mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(52mg，59％)。esi-qqq-ms:m/z 525[m+h]
+
。
[0515]
实施例4：化合物6(m-4)的合成
[0516]
(步骤1)(s)-3-(4-(6'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0517][0518]
将p-4(89mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(202mg，68％)。esi-qqq-ms:m/z 597[m+h]
+
。
[0519]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(6'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0520][0521]
将(s)-3-(4-(6'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(149mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和
饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(84mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 355[m+h]
+
。
[0522]
(步骤3)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(6'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0523][0524]
将(s)-2-氨基-3-(4-(6'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(84mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(108mg，89％)。esi-qqq-ms:m/z 527[m+h]
+
。
[0525]
(步骤4)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(6'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-4)
[0526][0527]
将(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(6'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(90mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(48mg，55％)。esi-qqq-ms:m/z 513[m+h]
+
。
[0528]
实施例5：化合物7(m-5)的合成
[0529]
(步骤1)(s)-3-(4-(7'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0530][0531]
将p-3(89mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(182mg，61％)。esi-qqq-ms:m/z 597[m+h]
+
。
[0532]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0533][0534]
将(s)-3-(4-(7'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(149mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(85mg，96％)。esi-qqq-ms:m/z 355[m+h]
+
。
[0535]
(步骤3)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0536][0537]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(84mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(109mg，90％)。esi-qqq-ms:m/z 527[m+h]
+
。
[0538]
(步骤4)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-5)
[0539][0540]
将(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(90mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(51mg，58％)。esi-qqq-ms:m/z 513[m+h]
+
。
[0541]
实施例6：化合物8(m-6)的合成
[0542]
(步骤1)(s)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0543][0544]
将p-2(80mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(197mg，68％)。esi-qqq-ms:m/z 579[m+h]
+
。
[0545]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0546][0547]
将(s)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(145mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(79mg，94％)。esi-qqq-ms:m/z 337[m+h]
+
。
[0548]
(步骤3)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0549][0550]
将(s)-2-氨基-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(77mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(111mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 509[m+h]
+
。
[0551]
(步骤4)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-6)
[0552]
[0553]
将(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(87mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(54mg，64％)。esi-qqq-ms:m/z 495[m+h]
+
。
[0554]
实施例7：化合物9(m-7)的合成
[0555]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0556][0557]
将p-14(119mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(180mg，55％)。esi-qqq-ms:m/z 657[m+h]
+
。
[0558]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-苯基)丙酸甲酯
[0559][0560]
将(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(164mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(98mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 415[m+h]
+
。
[0561]
(步骤3)(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0562][0563]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-苯基)丙酸甲酯(95mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加
入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(118mg，90％)。esi-qqq-ms:m/z 571[m+h]
+
。
[0564]
(步骤4)(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(m-7)
[0565][0566]
将(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(97mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(54mg，57％)。esi-qqq-ms:m/z 557[m+h]
+
。
[0567]
实施例8：化合物10(m-8)的合成
[0568]
(步骤1)(s)-3-(4-(6'-氯-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0569][0570]
将p-11(112mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(211mg，67％)。esi-qqq-ms:m/z 631[m+h]
+
。
[0571]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(6'-氯-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0572][0573]
将(s)-3-(4-(6'-氯-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(158mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(89mg，
92％)。esi-qqq-ms:m/z 389[m+h]
+
。
[0574]
(步骤3)(s)-3-(4-(6'-氯-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0575][0576]
将(s)-2-氨基-3-(4-(6'-氯-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(89mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(113mg，90％)。esi-qqq-ms:m/z 545[m+h]
+
。
[0577]
(步骤4)(s)-3-(4-(6'-氯-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(m-8)
[0578][0579]
将(s)-3-(4-(6'-氯-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(93mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(54mg，60％)。esi-qqq-ms:m/z 531[m+h]
+
。
[0580]
实施例9：化合物11(m-9)的合成
[0581]
(步骤1)(s)-3-(4-(5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0582][0583]
将p-5(89mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(197mg，66％)。esi-qqq-ms:m/z 597[m+h]
+
。
[0584]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0585][0586]
将(s)-3-(4-(5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(149mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(84mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 355[m+h]
+
。
[0587]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0588][0589]
将(s)-2-氨基-3-(4-(5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(84mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(107mg，88％)。esi-qqq-ms:m/z 511[m+h]
+
。
[0590]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-9)
[0591][0592]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(90mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(50mg，57％)。esi-qqq-ms:m/z 497[m+h]
+
。
[0593]
实施例10：化合物12(m-10)的合成
[0594]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氯-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0595][0596]
将p-13(97mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(154mg，50％)。esi-qqq-ms:m/z 615[m+h]
+
。
[0597]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0598][0599]
将(s)-3-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(154mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(89mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 373[m+h]
+
。
[0600]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-氯-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0601][0602]
将(s)-2-氨基-3-(4-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)苯基)丙酸甲酯(86mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(114mg，94％)。esi-qqq-ms:m/z 529[m+h]
+
。
[0603]
(步骤4)(s)-3-(4-(7-氯-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(m-10)
[0604][0605]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-氯-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-基)苯基)丙酸甲酯(90mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(49mg，54％)。esi-qqq-ms:m/z 515[m+h]
+
。
[0606]
实施例11：化合物14(m-11)的合成
[0607]
(步骤1)(s)-3-(4-(6'-(二甲氨基)-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0608][0609]
将p-16(110mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(160mg，50％)。esi-qqq-ms:m/z 640[m+h]
+
。
[0610]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(6'-(二甲氨基)-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0611][0612]
将(s)-3-(4-(6'-(二甲氨基)-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(160mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(94mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 398[m+h]
+
。
[0613]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6'-(二甲氨基)-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0614][0615]
将(s)-2-氨基-3-(4-(6'-(二甲氨基)-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(91mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(114mg，90％)。esi-qqq-ms:m/z 554[m+h]
+
。
[0616]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6'-(二甲氨基)-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-11)
[0617][0618]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6'-(二甲氨基)-5'-氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(94mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(38mg，42％)。esi-qqq-ms:m/z 540[m+h]
+
。
[0619]
实施例12：化合物15(m-12)的合成
[0620]
(步骤1)(s)-3-(4-(5'-(二甲氨基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0621][0622]
将p-15(101mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(162mg，52％)。esi-qqq-ms:m/z 622[m+h]
+
。
[0623]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(5'-(二甲氨基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0624][0625]
将(s)-3-(4-(5'-(二甲氨基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(155mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(89mg，94％)。esi-qqq-ms:m/z 380[m+h]
+
。
[0626]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5'-(二甲氨基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0627][0628]
将(s)-2-氨基-3-(4-(5'-(二甲氨基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(87mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(114mg，90％)。esi-qqq-ms:m/z 536[m+h]
+
。
[0629]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5'-(二甲氨基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-12)
[0630][0631]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5'-(二甲氨基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(94mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(34mg，38％)。esi-qqq-ms:m/z 522[m+h]
+
。
[0632]
实施例13：化合物16(m-13)的合成
[0633]
(步骤1)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3
’‑
吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,4,6-三氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯
(2,6-二氯-4-(二乙氨基)苯甲酰氨基)丙酸(m-14)
[0644][0645]
将(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3
’‑
吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-(二乙氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(98mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(54mg，56％)。esi-qqq-ms:m/z 600[m+h]
+
。
[0646]
实施例15：化合物18(m-15)的合成
[0647]
(步骤1)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3
’‑
吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0648][0649]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(85mg，0.23mmol，制备过程详见实施例2)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氯(74mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(123mg，85％)。esi-qqq-ms:m/z 628[m+h]
+
。
[0650]
(步骤2)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氨基)丙酸(m-15)
[0651][0652]
将(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3
’‑
吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氨基)丙酸甲酯(107mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系
加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(54mg，52％)。esi-qqq-ms:m/z 614[m+h]
+
。
[0653]
实施例16：化合物19(m-16)的合成
[0654]
(步骤1)(2s)-2-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0655][0656]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(85mg，0.23mmol，制备过程详见实施例2)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2,6-二氯苯甲酰氯(77mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(109mg，74％)。esi-qqq-ms:m/z 640[m+h]
+
。
[0657]
(步骤2)(2s)-2-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-16)
[0658][0659]
将(2s)-甲基2-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(109mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(52mg，49％)。esi-qqq-ms:m/z 626[m+h]
+
。
[0660]
实施例17：化合物20(m-17)的合成
[0661]
(步骤1)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0662][0663]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(85mg，0.23mmol，制备过程详见实施例2)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2,6-二氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯甲酰氯(94mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(129mg，79％)。esi-qqq-ms:m/z 711[m+h]
+
。
[0664]
(步骤2)(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(m-17)
[0665][0666]
将(s)-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(121mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(59mg，50％)。esi-qqq-ms:m/z 696[m+h]
+
。
[0667]
实施例18：化合物21(m-18)的合成
[0668]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0669][0670]
将p-17(91mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体
系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(180mg，60％)。esi-qqq-ms:m/z 602[m+h]
+
。
[0671]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0672][0673]
将(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(150mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(85mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 360[m+h]
+
。
[0674]
(步骤3)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0675][0676]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(86g，0.24mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(105mg，85％)。esi-qqq-ms:m/z 516[m+h]
+
。
[0677]
(步骤4)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(m-18)
[0678][0679]
将(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(88mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体
系)进行纯化，得到标题化合物(60mg，70％)。esi-qqq-ms:m/z 502[m+h]
+
。
[0680]
实施例19：化合物22(m-19)的合成
[0681]
(步骤1)(s)-3-(4-(5-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0682][0683]
将p-18(104mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(198mg，63％)。esi-qqq-ms:m/z 628[m+h]
+
。
[0684]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(5-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0685][0686]
将(s)-3-(4-(5-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(157mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(88mg，91％)。esi-qqq-ms:m/z 386[m+h]
+
。
[0687]
(步骤3)(s)-3-(4-(5-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0688][0689]
将(s)-2-氨基-3-(4-(5-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(88mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2,6-二氯苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(112mg，87％)。esi-qqq-ms:m/z 558[m+h]
+
。
[0690]
(步骤4)(s)-3-(4-(5-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(m-19)
[0691][0692]
将(s)-3-(4-(5-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(95mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(57mg，62％)。esi-qqq-ms:m/z 544[m+h]
+
。
[0693]
实施例20：化合物23(m-20)的合成
[0694]
(步骤1)(s)-3-(4-(6-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0695][0696]
将p-19(104mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(182mg，58％)。esi-qqq-ms:m/z 628[m+h]
+
。
[0697]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(6-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0698][0699]
将(s)-3-(4-(6-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(157mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(91mg，94％)。esi-qqq-ms:m/z 386[m+h]
+
。
[0700]
(步骤3)(s)-3-(4-(6-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯
基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0701][0702]
将(s)-2-氨基-3-(4-(6-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(89mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2,6-二氯苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(118mg，92％)。esi-qqq-ms:m/z 558[m+h]
+
。
[0703]
(步骤4)(s)-3-(4-(6-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(m-20)
[0704][0705]
将(s)-3-(4-(6-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(95mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(56mg，61％)。esi-qqq-ms:m/z 544[m+h]
+
。
[0706]
实施例21：化合物24(m-21)的合成
[0707]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0708][0709]
将p-20(104mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(157mg，50％)。esi-qqq-ms:m/z 628[m+h]
+
。
[0710]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0711][0712]
将(s)-3-(4-(7-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(157mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(92mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 386[m+h]
+
。
[0713]
(步骤3)(s)-3-(4-(7-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0714][0715]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(89mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2,6-二氯苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(115mg，90％)。esi-qqq-ms:m/z 558[m+h]
+
。
[0716]
(步骤4)(s)-3-(4-(7-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(m-21)
[0717][0718]
将(s)-3-(4-(7-氯-3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(95mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(49mg，53％)。esi-qqq-ms:m/z 544[m+h]
+
。
[0719]
实施例22：化合物25(m-22)的合成
[0720]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(91mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(48mg，55％)。esi-qqq-ms:m/z 518[m+h]
+
。
[0732]
实施例23：化合物26(m-23)的合成
[0733]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0734][0735]
将p-22(126mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(175mg，0.52％)。esi-qqq-ms:m/z 672[m+h]
+
。
[0736]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-2-氧代-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0737][0738]
将(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(168mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(102mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 430[m+h]
+
。
[0739]
(步骤3)(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0740][0741]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-2-氧代-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(99mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，
有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(119mg，88％)。esi-qqq-ms:m/z 586[m+h]
+
。
[0742]
(步骤4)(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(m-23)
[0743][0744]
将(s)-3-(4-(7-氯-2-氧代-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(100mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(53mg，54％)。esi-qqq-ms:m/z 572[m+h]
+
。
[0745]
实施例24：化合物27(m-24)的合成
[0746]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0747][0748]
将p-23(133mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(151mg，44％)。esi-qqq-ms:m/z 685[m+h]
+
。
[0749]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0750][0751]
将(s)-3-(4-(7-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(171mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(104mg，94％)。esi-qqq-ms:m/z 443[m+h]
+
。
[0752]
(步骤3)(s)-3-(4-(7-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0753][0754]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(102mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(117mg，85％)。esi-qqq-ms:m/z 599[m+h]
+
。
[0755]
(步骤4)(s)-3-(4-(7-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(m-24)
[0756][0757]
将(s)-3-(4-(7-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(102mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(40mg，40％)。esi-qqq-ms:m/z 585[m+h]
+
。
[0758]
实施例25：化合物28(m-25)的合成
[0759]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0760][0761]
将p-24(83mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(187mg，64％)。esi-qqq-ms:m/z 586[m+h]
+
。
[0762]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0763][0764]
将(s)-3-(4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(146mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(81mg，94％)。esi-qqq-ms:m/z 344[m+h]
+
。
[0765]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0766][0767]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(79mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(103mg，90％)。esi-qqq-ms:m/z 500[m+h]
+
。
[0768]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸(m-25)
[0769][0770]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(85mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(56mg，68％)。esi-qqq-ms:m/z 486[m+h]
+
。
[0771]
实施例26：化合物29(m-26)的合成
[0772]
(步骤1)(s)-3-(4-(5,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0773][0774]
将p-25(92mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(166mg，55％)。esi-qqq-ms:m/z 604[m+h]
+
。
[0775]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(5,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0776][0777]
将(s)-3-(4-(5,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(151mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(86mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 362[m+h]
+
。
[0778]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0779][0780]
将(s)-2-氨基-3-(4-(5,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(83mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(105mg，88％)。esi-qqq-ms:m/z 518[m+h]
+
。
[0781]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸(m-26)
[0782][0783]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(88mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(50mg，59％)。esi-qqq-ms:m/z 504[m+h]
+
。
[0784]
实施例27：化合物30(m-27)的合成
[0785]
(步骤1)(s)-3-(4-(5,6-二氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0786][0787]
将p-26(109mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(207mg，65％)。esi-qqq-ms:m/z 636[m+h]
+
。
[0788]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(5,6-二氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0789][0790]
将(s)-3-(4-(5,6-二氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(159mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(94mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 394[m+h]
+
。
[0791]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5,6-二氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0792][0793]
将(s)-2-氨基-3-(4-(5,6-二氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(91mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(110mg，87％)。esi-qqq-ms m/z 550[m+h]
+
。
[0794]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5,6-二氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸(m-27)
[0795][0796]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5,6-二氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(94mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(54mg，59％)。esi-qqq-ms:m/z 536[m+h]
+
。
[0797]
实施例28：化合物31(m-28)的合成
[0798]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0799][0800]
将p-29(89mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，得到标题化合物(155mg，52％)。esi-qqq-ms:m/z 598[m+h]
+
。
[0801]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0802][0803]
将(s)-3-(4-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(149mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(85mg，96％)。esi-qqq-ms:m/z 356[m+h]
+
。
[0804]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0805][0806]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(82mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(104mg，88％)。esi-qqq-ms:m/z 512[m+h]
+
。
[0807]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸(m-28)
[0808][0809]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(87mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(42mg，50％)。esi-qqq-ms:m/z 498[m+h]
+
。
[0810]
实施例29：化合物33(m-29)的合成
[0811]
(步骤1)(s)-3-(4-(5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0812][0813]
将p-30(95mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(153mg，50％)。esi-qqq-ms:m/z 611[m+h]
+
。
[0814]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0815][0816]
将(s)-3-(4-(5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(153mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(87mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 369[m+h]
+
。
[0817]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0818][0819]
将(s)-2-氨基-3-(4-(5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(85mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(109mg，90％)。esi-qqq-ms:m/z 525[m+h]
+
。
[0820]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸(m-29)
[0821][0822]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(5-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(89mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(35mg，40％)。esi-qqq-ms:m/z 511[m+h]
+
。
[0823]
实施例30：化合物32(m-30)的合成
[0824]
(步骤1)(s)-3-(4-(6-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0825][0826]
将p-31(95mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，得到标题化合物(147mg，48％)。esi-qqq-ms:m/z 611[m+h]
+
。
[0827]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(6-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0828][0829]
将(s)-3-(4-(6-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(153mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(86mg，94％)。esi-qqq-ms:m/z 369[m+h]
+
。
[0830]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0831][0832]
将(s)-2-氨基-3-(4-(6-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(85mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(111mg，92％)。esi-qqq-ms:m/z 525[m+h]
+
。
[0833]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸(m-30)
[0834][0835]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(89mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.6ml，0.29mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(37mg，42％)。esi-qqq-ms:m/z 511[m+h]
+
。
[0836]
实施例31：化合物34(m-31)的合成
[0837]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,4,6-三氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0838][0839]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(83mg，0.23mmol，制备过程详见实施例18)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(61mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(124mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 566[m+h]
+
。
[0840]
(步骤2)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,4,6-三氯苯甲酰氨基)丙酸(m-31)
[0841][0842]
将(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,4,6-三氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(96mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(51mg，54％)。esi-qqq-ms:m/z 552[m+h]
+
。
[0843]
实施例32：化合物35(m-32)的合成
[0844]
(步骤1)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氨基)丙酸甲酯
[0845][0846]
将(s)-2-氨基-3-(4-(7'-氯-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(83mg，0.23mmol，制备过程详见实施例18)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氯(74mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(113mg，80％)。esi-qqq-ms:m/z 617[m+h]
+
。
[0847]
(步骤2)(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氨基)丙酸(m-32)
[0848][0849]
将(s)-3-(4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(2,6-二氯-4-吗啉基苯甲酰氨基)丙酸甲酯(105mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐
水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(45mg，44％)。esi-qqq-ms:m/z 603[m+h]
+
。
[0850]
实施例33：化合物36(m-33)的合成
[0851]
(步骤1)(s)-3-(4-(3-环丙基-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0852][0853]
将p-27(96mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(193mg，63％)。esi-qqq-ms:m/z 612[m+h]
+
。
[0854]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(3-环丙基-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0855][0856]
将(s)-3-(4-(6'，7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(153mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(88mg，95％)。esi-qqq-ms:m/z 370[m+h]
+
。
[0857]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(3-环丙基-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0858][0859]
将(s)-2-氨基-3-(4-(6'，7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(85mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(109mg，90％)。
esi-qqq-ms:m/z 526[m+h]
+
。
[0860]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(3-环丙基-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸(m-33)
[0861][0862]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6',7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(89mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(47mg，54％)。esi-qqq-ms:m/z 512[m+h]
+
。
[0863]
实施例34：化合物37(m-34)的合成
[0864]
(步骤1)(s)-3-(4-(6',7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0865][0866]
将p-12(98mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(206mg，67％)。esi-qqq-ms:m/z 615[m+h]
+
。
[0867]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(6',7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0868][0869]
将(s)-3-(4-(6',7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(154mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(87mg，94％)。esi-qqq-ms:m/z 373[m+h]
+
。
[0870]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6',7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯
[0871][0872]
将(s)-2-氨基-3-(4-(6',7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(86mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(107mg，88％)。esi-qqq-ms:m/z 529[m+h]
+
。
[0873]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6',7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸(m-34)
[0874][0875]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6',7'-二氟-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)苯基)丙酸甲酯(90mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(49mg，56％)。esi-qqq-ms:m/z 515[m+h]
+
。
[0876]
实施例35：化合物38(m-35)的合成
[0877]
(步骤1)(s)-3-(4-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0878][0879]
将p-28(92mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(196mg，65％)。esi-qqq-ms:m/z 604[m+h]
+
。
[0880]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0881][0882]
将(s)-3-(4-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(151mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(85mg，94％)。esi-qqq-ms:m/z 362[m+h]
+
。
[0883]
(步骤3)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯
[0884][0885]
将(s)-2-氨基-3-(4-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(83mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(104mg，87％)。esi-qqq-ms:m/z 518[m+h]
+
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[0886]
(步骤4)(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸(m-35)
[0887][0888]
将(s)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-3-(4-(6,7-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)丙酸甲酯(88mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(45mg，52％)。esi-qqq-ms:m/z 504[m+h]
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[0889]
实施例36：化合物39(m-36)的合成
[0890]
(步骤1)(s)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'(2'h)-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯
[0891][0892]
将p-37(80mg，0.5mmol)和p-1(274mg，0.5mmol)溶于无水乙腈(3ml)，再向反应体系中加入n,n-二甲基甘氨酸盐酸盐(52mg，0.375mmol)、碳酸铯(489mg，1.5mmol)和碘化亚铜(24mg，0.125mmol)，氮气保护，升温至100℃，反应36h。降温，硅藻土抽滤，滤饼用乙腈洗涤两次(每次1ml)，合并滤液，减压浓缩，浓缩物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，得到标题化合物(145mg，50％)。esi-qqq-ms:m/z 580[m+h]
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[0893]
(步骤2)(s)-2-氨基-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'(2'h)-基)苯基)丙酸甲酯
[0894][0895]
将(s)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'(2'h)-基)苯基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(145mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，再向反应体系中加入三氟乙酸(228mg，2mmol)，室温反应1h。减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷(3ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8-9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(78mg，92％)。esi-qqq-ms:m/z 338[m+h]
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[0896]
(步骤3)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'(2'h)-基)苯基)丙酸甲酯
[0897][0898]
将(s)-2-氨基-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'(2'h)-基)苯基)丙酸甲酯(78mg，0.23mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，降温至0℃，向反应体系中滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(48mg，0.25mmol)，室温反应1h。向反应体系中加入水(5ml)，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到标题化合物(100mg，85％)。esi-qqq-ms:m/z 510[m+h]
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[0899]
(步骤4)(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'(2'h)-基)苯基)丙酸(m-36)
[0900][0901]
将(s)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'(2'h)-基)苯基)丙酸甲酯(87mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，再向反应体系加入0.5mol/l氢氧化钠水溶液(0.4ml，0.2mmol)，室温反应2h。用2mol/l稀盐酸调节反应体系ph至1-2，二氯甲烷萃取三次(每次2ml)，合并有机层，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，浓缩物通过反相hplc(含有0.1％甲酸的h2o/ch3cn体系)进行纯化，得到标题化合物(33mg，40％)。esi-qqq-ms:m/z 496[m+h]
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[0902]
实验例：madcam-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验(α4β7-madcam-1elisa)
[0903]
将96孔微量滴定板(costar)用重组人madcam-1(r&d systems)溶液以50μl/孔涂覆，于4℃下孵育过夜，用tbs缓冲液以150μl/孔将板洗涤3次，然后用封闭缓冲液以150μl/孔将板封闭，于37℃条件下封闭1h，用tbs缓冲液以150μl/孔将板洗涤3次，将重组人整联蛋白α4β7(r&d systems)在含有0.1％牛血清白蛋白(bsa)的tbs缓冲液中稀释后，以50μl/孔加入至96孔板，向每孔加入1μl的待测化合物或dmso溶液，盖上盖子，于室温下孵育2h，用tbs缓冲液以150μl/孔将板洗涤3次，将0.1％bsa tbs缓冲液的抗β7抗体(r&d systems)溶液以50μl/孔加入至96孔板，盖上盖子，在室温下孵育1h，用tbs缓冲液以150μl/孔将板洗涤3次，然后将链霉亲和素-hrp(r&d systems)以50μl/孔加入至96孔板，于室温下孵育20min，用tbs缓冲液以150μl/孔将板洗涤3次，每孔加入50μl tmb显色液(sigma)，于室温条件下孵育5～30min，每孔加入25μl终止液停止反应，最后用酶标仪(spectramax340pc，molecular devices)在450nm处读取吸光度。重复进行试验，求出将不含试验物质的孔的吸光度作为100％时的各浓度下的细胞的结合率，计算造成50％结合抑制的浓度ic
50
，将所得结果汇总示于表1。
[0904]
应予说明，作为试验化合物，使用上述实施例中合成的化合物的游离形式。
[0905]
表1.madcam-1/α4β7整联蛋白的结合抑制活性结果
[0906][0907]
如上所述，本发明的新型n-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物具有优异的α4β7整合
素结合抑制活性，因此，本发明的新型n-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物可提供α4β7依赖的自身免疫性疾病和炎症性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的治疗剂或预防剂。
[0908]
本发明化合物经口服给药时的血药浓度或生物利用度高，作为口服给药制剂很有用。
[0909]
此外，本发明化合物在酸性和碱性溶液中稳定性好，可用于各种剂型的开发。
[0910]
除本文中描述的那些实施方案外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本技术中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。