一种N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法与流程

一种n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法
技术领域
[0001]
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法。


背景技术：

[0002]
n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠，简称snac，是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进剂，用于治疗胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。目前已证实口服n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠(2.5毫克/每日)可以有效治疗二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠作为治疗肠胃二碳磷酸盐化合物吸收不良药物的更新换代产品，比之前的药物药效更高更安全，具有非常可观的应用前景。
[0003]
然而，目前制备n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的方法均存在着一些缺陷，例如专利cn104974060和wo0046182描述的制备方法均以水杨酰胺和氯甲酸乙酯为起始原料制备n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠，氯甲酸乙酯具有基因毒性，为剧毒物质，微量残留会影响最终产品质量，且去除残留的过程会造成产品收率的降低及生产成本增加，导致生产工艺经济性较差。
[0004][0005]
又如专利cn108689876a采用水杨酰胺与羰基二咪唑缩合后再与8
‑
溴辛酸乙酯对接，羰基二咪唑原子利用率较低，导致用量较大，生产成本增加；
[0006]


技术实现要素：

[0007]
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的制备n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的中间体的方法，该方法所用原料简单易得，安全性高，且反应条件简单、温和，后处理简便易操作，同时还能获得理想的收率以及纯度。
[0008]
本发明同时还提供了一种新型的n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的中间体。
[0009]
本发明同时还提供了一种n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的制备方法。
[0010]
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
[0011]
一种n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0012]
(1)使水杨酰胺与保护基试剂在第一溶剂中反应得到化合物1所示的2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢
‑
4h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑4‑
酮；所述保护基试剂为丙酮和/或2,2
‑
二甲氧基丙烷；
[0013][0014]
(2)使化合物1与8
‑
溴辛酸乙酯在第二溶剂中、在碱作用下反应生成化合物2所示的中间体：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯；
[0015][0016]
根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(1)中，当所述保护基试剂为丙酮时，所述反应在回流状态下进行；当所述保护基试剂为2,2
‑
二甲氧基丙烷时，所述反应在65
‑
75℃下进行。
[0017]
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，使所述反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂为选自对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸、氢碘酸、甲酸、乙酸和硼酸中的一种或多种的组合。
[0018]
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述第一溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈和丙酮中的一种或多种的组合。
[0019]
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，使所述反应在50
‑
70℃下进行。
[0020]
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮和水中的一种或多种的组合。
[0021]
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述碱为选自双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、二异丙基氨基锂、正丁基锂、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种的组合。
[0022]
本发明提供的又一技术方案：一种用于制备n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的中间体，所述中间体具有如下化合物2所示的结构：
[0023][0024]
本发明提供的又一技术方案：一种n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的制备方法，所述制备方法包括：
[0025]
(
ⅰ
)采用上述所述的方法制备化合物2所示的8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯；
[0026]
(
ⅱ
)使化合物2在水解试剂存在下、在第三溶剂中水解成化合物3所示的8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸；
[0027][0028]
(
ⅲ
)使化合物3与含钠碱在第四溶剂中反应生成n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠；
[0029][0030]
根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(
ⅱ
)中，所述水解试剂为选自盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种的组合。
[0031]
根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(
ⅱ
)中，所述第三溶剂为选自甲醇、乙
醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮和水中的一种或多种的组合；
[0032]
根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(
ⅲ
)中，所述含钠碱为选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸钠中的一种或多种的组合。
[0033]
根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(
ⅲ
)中，所述第四溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮和水中的一种或多种的组合。
[0034]
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
[0035]
本发明创新地以丙酮和/或2,2
‑
二甲氧基丙烷为保护基试剂，使其与水杨酰胺制成2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢
‑
4h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑4‑
酮，然后以该中间体为基础使其与8
‑
溴辛酸乙酯合成新型的中间体：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯，然后通过简单地水解、成盐即可制成目的产物n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠(snac)；本发明的上述路线，使用的原料价廉易得，市场供应充足，所使用的试剂都是常见的试剂，安全性好，同时所涉及的反应条件简单、温和，后处理简便易操作，生产周期短；反应生成的副产物少，得到的中间体及最终产品纯度高，收率高，适于规模化大生产。
附图说明
[0036]
图1为实施例1制备的化合物1：2,2
‑
二甲基
‑
2h
‑
苯并[e][1,3]噁嗪
‑
4(3h)
‑
酮的核磁图谱；
[0037]
图2为实施例1制备的化合物2：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[e][1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯的核磁图谱；
[0038]
图3为实施例1制备的化合物3：8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸的核磁图谱；
[0039]
图4为实施例1制备的n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠(snac)的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0040]
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
[0041]
本发明提供了一种n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0042]
(1)使水杨酰胺与保护基试剂在第一溶剂中反应得到化合物1所示的2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢
‑
4h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑4‑
酮；所述保护基试剂为丙酮和/或2,2
‑
二甲氧基丙烷；
[0043][0044]
(2)使化合物1与8
‑
溴辛酸乙酯在第二溶剂中、在碱作用下反应生成化合物2所示
的中间体：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯；
[0045][0046]
本发明中，步骤(1)中，当所述保护基试剂为丙酮时，所述反应在回流状态下进行；当所述保护基试剂为2,2
‑
二甲氧基丙烷时，所述反应在65
‑
75℃下进行。
[0047]
保护基试剂与水杨酰胺的投料摩尔比优选为0.5
‑
20∶1，更优选为1
‑
20∶1。
[0048]
本发明中，步骤(1)中，使所述反应优选在催化剂的存在下进行，所述催化剂为选自对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸、氢碘酸、甲酸、乙酸和硼酸中的一种或多种的组合。优选地，以质量百分数计，催化剂的添加量为水杨酰胺的投料质量的0.01
‑
10％；进一步地为0.1
‑
3％。
[0049]
本发明中，步骤(1)中，反应的时间为2
‑
8小时，进一步为3
‑
6小时。
[0050]
优选地，步骤(1)中，所述第一溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈和丙酮中的一种或多种的组合。
[0051]
本发明中，当保护基试剂为丙酮时，可以不添加第一溶剂，以丙酮既作保护基试剂又作溶剂使用，可以适当地添加较多量的丙酮来实现。
[0052]
优选地，步骤(2)中，使所述反应在50
‑
70℃下进行，反应时间为4
‑
6小时。优选地，步骤(2)中，使所述反应在55
‑
65℃下进行。
[0053]
本发明中，步骤(2)中，化合物1与8
‑
溴辛酸乙酯的投料摩尔比为1∶0.8
‑
5，优选为1∶0.9
‑
1.5。
[0054]
优选地，步骤(2)中，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮和水中的一种或多种的组合。
[0055]
优选地，步骤(2)中，所述碱为选自双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、二异丙基氨基锂、正丁基锂、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种的组合。
[0056]
优选地，步骤(2)中，所述碱的添加质量为化合物1的0.1
‑
20倍。
[0057]
本发明还提供了一种用于制备n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的中间体，所述中间体具有如下化合物2所示的结构：
[0058][0059]
本发明还提供了一种n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠的制备方法，所述制备方法包括：
[0060]
(
ⅰ
)采用上述所述的方法制备化合物2所示的8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯；
[0061]
(
ⅱ
)使化合物2在水解试剂存在下、在第三溶剂中水解成化合物3所示的8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸；
[0062][0063]
(
ⅲ
)使化合物3与含钠碱在第四溶剂中反应生成n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠；
[0064][0065]
优选地，步骤(
ⅱ
)中，所述水解试剂为选自盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种的组合。
[0066]
该步骤(
ⅱ
)中的水解优选在30
‑
100℃下进行，更优选在40
‑
90℃下进行，进一步优选在50
‑
80℃下进行。
[0067]
本发明中，步骤(
ⅱ
)中，所述第三溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮和水中的一种或多种的组合。
[0068]
优选地，步骤(
ⅲ
)中，所述含钠碱为选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸钠中的一种或多种的组合。
[0069]
该步骤(
ⅲ
)中，含钠碱的添加量相对为化合物3可以是稍微不足量，等量，稍微过量等。
[0070]
该步骤(
ⅲ
)的具体实施方式为：将含钠碱与第四溶剂混合，然后在加热状态下使分散，优选至溶清，然后加入化合物3，保温反应，降温析晶，过滤，干燥，即得。其中加热的温度，在一些实施方式中，优选加热至45
‑
85℃，或50
‑
75℃。
[0071]
优选地，步骤(
ⅲ
)中，所述第四溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮和水中的一种或多种的组合。
[0072]
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
[0073]
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。
[0074]
下述实施例中制备n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠(snac)的反应路线如
下：
[0075][0076]
实施例1
[0077]
化合物1：2,2
‑
二甲基
‑
2h
‑
苯并[e][1,3]噁嗪
‑
4(3h)
‑
酮的制备
[0078]
反应瓶中加入水杨酰胺100g，丙酮500ml，对甲苯磺酸1g，回流反应3h，浓缩除去大部分溶剂，析出产品过滤，滤饼收集，烘干，得到化合物1：129g，摩尔收率约为100％，纯度99.4％，其核磁图谱参见图1。
[0079]
化合物2：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[e][1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯的制备
[0080]
反应瓶中加入80g化合物1，乙腈400ml，碳酸钾93g，8
‑
溴辛酸乙酯113.4g，60℃反应5h，降至常温，过滤，滤液浓缩得到化合物2：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[e][1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯156g，纯度98.7％，直接用于下一步反应。
[0081]
化合物2的核磁图谱参见图2，核磁氢谱数据：1h nmr(400mhz dmso
‑
d6)δ7.77
‑
7.75(dd,j＝8hz,1h)，7.52
‑
7.48(dt,j＝8.4hz,1h)，7.12
‑
7.08(dd,j＝7.6hz,1h)，6.97
‑
6.95(d,j＝7.2hz,1h)，4.07
‑
4.02(q,j＝7.6hz,2h)，3.44
‑
3.40(q,j＝4hz,1h)，2.29
‑
2.26(t,j＝7.2hz,1h)，1.62(s,6h)，1.57
‑
1.48(m,4h)，1.33
‑
1.23(m,6h)，1.19
‑
1.15(t,j＝4hz,3h)。
[0082]
化合物3：8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备
[0083]
反应瓶中加入85g化合物2，乙醇400ml，盐酸10g，50℃反应过夜，浓缩得到化合物3 8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸粗品，加入乙腈200ml重结晶，得到62.5g 8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸，其核磁图谱参见图3，摩尔收率92％，纯度99.7％。
[0084]
化合物n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠(snac)的制备
[0085]
反应瓶中加入乙醇200ml，氢氧化钠1.43g，加热至50～55℃至溶清，继续加入10g化合物3，加完保温搅拌1h，降温至20
±
5℃析晶，大量固体析出后快速过滤，滤饼鼓风烘干得到类白色固体snac 10.2g，其高效液相色谱图参见图4，摩尔收率95.3％，纯度99.6％。
[0086]
实施例2
[0087]
化合物1：2,2
‑
二甲基
‑
2h
‑
苯并[e][1,3]噁嗪
‑
4(3h)
‑
酮的制备
[0088]
反应瓶中加入水杨酰胺50g，2,2
‑
二甲氧基丙烷300ml，乙腈300ml，70℃反应6h，浓缩除去大部分溶剂，析出产品过滤，滤饼收集，烘干，得到化合物1：2,2
‑
二甲基
‑
2h
‑
苯并[1,3]噁嗪
‑
4(3h)
‑
酮63.2g，摩尔收率98％，纯度99.8％。
[0089]
化合物2：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[e][1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯的
制备
[0090]
反应瓶中加入50g化合物1，n,n
‑
二甲基甲酰胺300ml，冷却至0～10℃向其中分批加入氢化钠16.9g，加完继续搅拌0.5h，向其中滴加8
‑
溴辛酸乙酯70.8g，60℃反应5h，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物2：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯97g，纯度98.0％，直接用于下一步反应。
[0091]
化合物3：8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备
[0092]
反应瓶中加入50g化合物2，甲醇400ml，氢氧化钠10g，80℃反应过夜，浓缩除去溶剂，冷却下用浓盐酸调节ph至酸性，固体析出，过滤得到粗品，加入乙腈120ml重结晶，得到35.5g化合物3：8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸，摩尔收率89％，纯度99.6％。
[0093]
化合物n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠(snac)的制备
[0094]
反应瓶中加入异丙醇200ml，氢氧化钠1.43g，加热至50～55℃至溶清，继续加入10g化合物3，加完保温搅拌1h，降温至20
±
5℃析晶，大量固体析出后快速过滤，滤饼鼓风烘干得到类白色固体snac 10.1g，摩尔收率94.4％，纯度99.9％。
[0095]
实施例3
[0096]
化合物1：2,2
‑
二甲基
‑
2h
‑
苯并[e][1,3]噁嗪
‑
4(3h)
‑
酮的制备
[0097]
反应瓶中加入水杨酰胺100g，丙酮500ml，对甲苯磺酸1g，回流反应3h，浓缩除去大部分溶剂，析出产品过滤，滤饼收集，烘干，得到化合物1：2,2
‑
二甲基
‑
2h
‑
苯并[1,3]噁嗪
‑
4(3h)
‑
酮129g，摩尔收率100％，纯度99％。
[0098]
化合物2：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[e][1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯的制备
[0099]
反应瓶中加入40g化合物1，dmf 400ml，碳酸铯136g，8
‑
溴辛酸乙酯56.7g，60℃反应5h，降至常温，过滤，滤液加入水中乙酸乙酯萃取两次，有机相浓缩得到化合物2：8
‑
(2,2
‑
二甲基
‑4‑
氧代
‑
2h
‑
苯并[1,3]恶嗪
‑
3(4h)
‑
基)辛酸乙酯156g，纯度98.7％，直接用于下一步反应。
[0100]
化合物3：8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备
[0101]
反应瓶中加入50g化合物2，异丙醇200ml，硫酸50g，80℃反应过夜，浓缩得到粗品，加入乙腈120ml重结晶，得到37.5g化合物3：8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸，摩尔收率94％，纯度99.6％。
[0102]
化合物n
‑
(8
‑
[2
‑
羟基苯甲酰基]
‑
氨基)辛酸钠(snac)的制备
[0103]
反应瓶中加入异丙醇300ml，碳酸钠3.8g，加热至70～75℃至溶清，继续加入10g化合物3，加完保温搅拌1h，降温至20
±
5℃析晶，大量固体析出后快速过滤，滤饼鼓风烘干得到类白色固体snac 9.8g，摩尔收率91.5％，纯度99.2％。
[0104]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。