慢阻肺急性加重易感基因及其在预测易感慢阻肺急性加重中的应用

本发明涉及生物医学领域中，慢阻肺急性加重易感基因及其在预测易感慢阻肺急性加重中的应用。

背景技术：

慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease,copd)，简称慢阻肺，是一组以持续的呼吸道症状和气流受限为特征的慢性气道疾病。根据世界卫生组织预测，至2020年慢阻肺将成为世界经济负担的第五位，全球第三大致死疾病。吸烟、空气污染、职业暴露等多种因素均可导致慢阻肺，其中吸烟患者仅有10％～20％发展成为慢阻肺，然而25％的慢阻肺患者终生不吸烟，因此表明，慢阻肺是遗传因素与环境因素共同作用的结果。临床上根据症状的变异将慢阻肺分为稳定期和急性加重期。

慢阻肺急性加重(aecopd)是慢阻肺临床过程中的重要事件，也是慢阻肺患者健康状况和预后的主要决定因素。频繁的慢阻肺急性加重会导致肺功能恶化，死亡率增加。临床上aecopd是一种急性起病的过程，慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重(典型表现为呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和/或痰液呈脓性)，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。aecopd是一种临床除外诊断，临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异疾病(例如：肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等)。通过治疗，呼吸系统症状的恶化可能改善，典型的症状将在几天至几周内缓解。

目前国内外关于慢阻肺(copd)急性加重的相关研究甚多，但在预测急性加重相关的基因方面所取得的成果非常有限。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是如何预测待测对象是否易感慢阻肺急性加重。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下任一应用：

1、检测待测对象易感基因是否发生突变的物质在制备预测或辅助预测待测对象是否易感慢阻肺急性加重产品中的应用；所述易感基因为itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb和/或mrc2基因；

2、检测待测对象是否含有易感基因的物质在制备预测或辅助预测待测对象是否易感慢阻肺急性加重产品中的应用；所述易感基因为itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb和/或mrc2基因；

3、检测待测对象易感基因表达量的物质在制备预测或辅助预测待测对象是否易感慢阻肺急性加重产品中的应用；所述易感基因为itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb和/或mrc2基因；

4、检测待测对象易感基因是否发生突变的物质在制备筛查或辅助筛查慢阻肺急性加重易感患者产品中的应用；所述易感基因为itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb和/或mrc2基因；

5、检测待测对象是否含有易感基因的物质在制备筛查或辅助筛查慢阻肺急性加重易感患者产品中的应用；所述易感基因为itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb和/或mrc2基因；

6、检测待测对象易感基因表达量的物质在制备筛查或辅助筛查慢阻肺急性加重易感患者产品中的应用；所述易感基因为itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb和/或mrc2基因；

7、检测待测对象易感基因是否发生突变的物质在制备诊断或辅助诊断慢阻肺急性加重产品中的应用；所述易感基因为itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb和/或mrc2基因；

8、检测待测对象是否含有易感基因的物质在制备诊断或辅助诊断慢阻肺急性加重产品中的应用；所述易感基因为itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb和/或mrc2基因；

9、检测待测对象易感基因表达量的物质在制备诊断或辅助诊断慢阻肺急性加重产品中的应用；所述易感基因为itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb和/或mrc2基因。

检测待测对象是否含有易感基因的物质，或，检测待测对象易感基因是否发生突变的物质，或，检测待测对象易感基因表达量的物质，也属于本发明的保护范围。

上文中，所述检测待测对象是否含有易感基因的物质可为但不限于利用高通量测序或一代测序的方法检测待测对象是否含有易感基因的试剂或试剂盒，或含有试剂、试剂盒、测序所用仪器的系统和/或进行序列分析所用的软件或模块。所述试剂可为但不限于高通量测序中所用的各种引物、探针或一代测序中所需的引物、探针等。所述检测待测对象是否含有易感基因的物质可为可特异检测所述易感基因的物质或非特异检测所述易感基因的物质。

所述检测待测对象易感基因是否发生突变的物质可为但不限于利用高通量测序或一代测序的方法检测待测对象是否含有易感基因的试剂或试剂盒，或含有试剂、试剂盒、测序所用仪器的系统和/或进行序列分析所用的软件或模块。所述试剂可为但不限于高通量测序中所用的各种引物、探针或一代测序中所需的引物、探针等。所述检测待测对象易感基因是否发生突变的物质可为可特异检测所述易感基因是否发生突变的物质或非特异检测所述易感基因是否发生突变的物质。

所述检测待测对象易感基因表达量的物质可为但不限于进行基因定量表达量分析的引物、其他试剂、进行基因定量表达量分析的仪器和/或进行数据分析的软件和/后模块。所述检测待测对象易感基因表达量的物质可为可特异检测所述易感基因表达量的物质或非特异检测所述易感基因表达量的物质。

所述易感基因是否发生突变可为如下至少一种：

pik3r3的1号染色体46543250处的突变，ref/alt:t/g，1p34.1；

pik3r3的1号染色体46546408处的突变，rs115181807，ref/alt:g/a，1p34.1；

usp24的1号染色体55559639处的突变，ref/alt:c/a，1p32.3；

usp24的1号染色体55569610处的突变，ref/alt:a/g，1p32.3；

usp24的1号染色体55603184处的突变，rs185201791，ref/alt:g/a，1p32.3；

usp24的1号染色体55613326处的突变，rs190706465，ref/alt:c/t，1p32.3；

usp24的1号染色体55631552处的突变，rs142154143，ref/alt:a/t，1p32.3；

usp24的1号染色体55631613处的突变，ref/alt:a/t，1p32.3；

itpr1的3号染色体4715070处的突变，rs200199463，ref/alt:g/a，3p26.1；

itpr1的3号染色体4808292处的突变，ref/alt:g/a，3p26.1；

fgfr3的4号染色体1795748处的突变，rs553265665，ref/alt:g/c，4p16.3；

fgfr3的4号染色体1806569处的突变，rs182935140，ref/alt:g/a，4p16.3；

fgfr3的4号染色体1808263处的突变，ref/alt:t/tc，4p16.3；

fgfr3的4号染色体1808659处的突变，rs56266857，ref/alt:g/a，4p16.3；

fgfr3的4号染色体1808952处的突变，ref/alt:c/t，4p16.3；

pdgfrb的5号染色体149497184处的突变，rs754945283，ref/alt:g/a，5q32；

pdgfrb的5号染色体149503834处的突变，rs768318526，ref/alt:a/t，5q32；

pdgfrb的5号染色体149512332处的突变，rs200684708，ref/alt:g/a，5q32；

adcy1的7号染色体45717651处的突变，rs142005939，ref/alt:c/t，7p12.3；

adcy1的7号染色体45719402处的突变，rs12721475，ref/alt:t/a，7p12.3；

tek的9号染色体27204927处的突变，rs202131936，ref/alt:g/c，9p21.2；

tek的9号染色体27228307处的突变，ref/alt:a/c，9p21.2；

sptbn2的11号染色体66457417处的突变，rs750335105，ref/alt:g/t，11q13.2；

sptbn2的11号染色体66460505处的突变，rs143640999，ref/alt:c/t，11q13.2；

cbl的11号染色体119077232处的突变，rs373212940，ref/alt:g/gcaccac，11q23.3；

cbl的11号染色体119170339处的突变，rs201631570，ref/alt:c/t，11q23.3；

bcar1的16号染色体75263414处的突变，rs139167479，ref/alt:c/t，16q23.1；

bcar1的16号染色体75269224处的突变，rs117943983，ref/alt:c/t，16q23.1；

bcar1的16号染色体75276625处的突变，rs201235941，ref/alt:c/t，16q23.1；

itga2b的17号染色体42449770处的突变，rs761164933，ref/alt:g/a，17q21.31；

itga2b的17号染色体42460918处的突变，ref/alt:c/t，17q21.31；

itgb3的17号染色体45361953处的突变，rs5917，ref/alt:g/a，17q21.32；

rock1的18号染色体18562720处的突变，ref/alt:t/c，18q11.1；

rock1的18号染色体18619507处的突变，rs370467228，ref/alt:c/t，18q11.1；

arhgap35的19号染色体47422912处的突变，rs910274838，ref/alt:g/a，19q13.32；

arhgap35的19号染色体47424219处的突变，rs184959520，ref/alt:c/t，19q13.32。

本发明通过收集慢阻肺急性加重期患者的血液等临床标本，通过基因组学技术，对copd患者行血dna全外显子检测，通过比较稳定期和急性加重期慢阻肺患者全外显子基因差异，获得了20个aecopd特异性的易感基因，这20个基因可用于预测待测患者是否为慢阻肺急性加重易感患者，可用于筛查慢阻肺急性加重易感患者，还可用于慢阻肺急性加重，具有广泛的应用前景。

附图说明

图1为测序深度。

图2为覆盖深度(左侧坐标)和覆盖率(右侧坐标)的结果。

图3为phenolyzer分析结果。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、

一、样本信息

样本信息如表1所示，所用样本为血液样本。其中，n表示慢阻肺急性稳定期患者，p表示慢阻肺急性加重期患者。

表1、样本信息

其中，慢阻肺急性稳定期患者,n＝16(s1-17，无s2)。

慢阻肺急性加重期患者,n＝24(a1-24)。

二、实验流程

1dna样品检测

对dna样品的检测包括2种方法：

(1)琼脂糖凝胶电泳分析dna降解程度以及是否有rna、蛋白质污染。

(2)qubit3.0对dna浓度进行精确定量。其中含量在0.6ug以上的dna样品被用来建库。

2建库捕获

诺禾致源采用agilent的液相芯片捕获系统，对人的全外显子区域dna进行高效富集，然后在illumina平台上进行高通量、高深度测序。建库和捕获实验采用agilentsureselecthumanallexonv6试剂盒，严格使用说明书推荐的试剂和耗材，并参照最新的经过优化的实验流程进行操作。

实验基本流程：将基因组dna经covaris破碎仪随机打断成长度为180-280bp的片段，经末端修复和加a尾后在片段两端分别连接上接头制备dna文库。带有特异index的文库pooling后与生物素标记的探针进行液相杂交，再使用带链霉素的磁珠将基因上的外显子捕获下来，经pcr扩增后进行文库质检，合格即可进行测序。

3库检

文库构建完成后，先使用qubit2.0进行初步定量，随后使用ngs3k/caliper对文库的insertsize进行检测，insertsize符合预期后，使用qpcr方法对文库的有效浓度(3nm)进行准确定量，以保证文库质量。

4上机测序

库检合格，根据文库的有效浓度及数据产出需求运用illumina平台进行测序。

三、生物信息分析流程

获得原始测序序列(sequencedreads)后，在有参考序列或参考基因组(grch37/hg19)的情况下，进行信息分析流程，大致包括以下三个部分：

1)测序数据质量评估：主要对测序错误率、数据量和比对率等进行统计，评估建库测序是否达到了标准，符合标准则进行后续分析，否则需重新建库或加测。

2)变异检测：将高质量的序列比对到人参考基因组上，检测样本中的变异信息，并对检出的变异进行统计和注释。

3)变异筛选及与疾病相关性的预测：对变异检测的结果，通过基于变异有害性、样本情况和基于基因功能和表型的三种分析策略，筛选出与疾病相关的有害变异位点或基因。

四、数据质量控制

1原始序列数据

高通量测序测序得到的原始图像数据文件经碱基识别(basecalling)分析转化为原始测序序列(sequencedreads)，称之为rawdata或rawreads，结果以fastq(简称为fq)文件格式存储，其中包含测序序列(reads)的序列信息及其对应的测序质量信息。

2测序数据质量评估

2.1测序数据过滤

测序得到的原始测序序列，里面含有带接头的、低质量的reads。为了保证信息分析质量，需要对rawreads进行精细过滤，得到cleanreads，后续分析都基于cleanreads进行。

数据处理的步骤如下：

(1)去除带接头(adapter)的reads对；

(2)当单端测序read中n(n表示无法确定碱基信息)的比例大于10％时，需要去除此对reads；

(3)当单端测序read中含有的低质量(低于5)碱基数超过该条read长度比例的50％时，需要去除此对reads。

dna-seq的接头(adapter,oligonucleotidesequencesfortruseq^tmdnasampleprepkits)信息：

5’adapter：

5’-aatgatacggcgaccaccgagatctacactctttccctacacgacgctcttccgatct-3’

3’adapter：

5’-gatcggaagagcacacgtctgaactccagtcac(6位index)atctcgtatgccgtcttctgcttg-3’。

2.2测序错误率分布检查

每个碱基的测序phred值(phredscore,qphred)是由测序错误率通过公式一转化得到的，而测序错误率是在碱基识别(basecalling)过程中通过一种判别发生错误概率的模型计算得到的。

2.3测序数据的平均质量值分布

测序数据的质量主要分布在q30(≥80％)以上，这样才能保证后续分析的正常进行。根据测序技术的特点，测序片段末端的碱基质量一般会比前端的低。

2.4测序数据质量情况汇总

根据illumina的测序特点，使用双端测序的数据，要求q20平均比例在90％以上，q30平均比例在80％以上，平均errorrate在0.1％以下。

3测序深度、覆盖度统计

有效测序数据通过bwa(lihetal.)比对到参考基因组(grch37/hg19)，得到bam格式的最初的比对结果。然后，用samtools(lihetal.)对比对结果进行排序；再用sambamba标记重复reads(markduplicatereads)。最后，利用重复标记后的比对结果进行覆盖度、深度等的统计。通常，人类样本的测序reads能达到95％以上的比对率；当一个位点的碱基覆盖深度(readdepth)达到10x以上时，该位点处检测出的snp比较可信。

测序深度如图1所示，左图为不同测序深度的碱基比例，横坐标表示测序深度，纵坐标表示测序深度为x的碱基在所有碱基中的比例；图像一般在平均深度周围成泊松分布；右图为不同深度上的累积碱基比例，横坐标表示测序深度，纵坐标代表测序深度超过x的碱基在所有碱基中的比例，比如测序深度为0对应了碱基比例100％，表示有100％的碱基其测序深度大于0。

每条染色体的覆盖深度(左侧坐标)和覆盖率(右侧坐标)如图2所示，横坐标表示染色体编号，左侧纵坐标表示平均覆盖深度，右侧纵坐标表示覆盖率。对每条染色体计算覆盖深度时，计算公式为：每条染色体的测序数据量/每条染色体上外显子区域的总长度。计算覆盖率时，公式为：每条染色体被覆盖的总长度/每条染色体上外显子区域的总长度。

发明人进一步统计了比对率和覆盖度。

4基因-疾病表型关联性分析

4.1disgenet数据库注释结果

disgenet数据库是一个专注基因-疾病关联以及突变位点-疾病关联的数据库，该数据库目前版本为v5.0，包含561,119条基因-疾病关联记录(gdas)和135,588突变-疾病关联记录(vdas)。使用该数据库中的关联数据，筛选样本间共有的突变基因发现了20个与慢阻肺急性加重期相关的基因，这20个基因分别是：itk，rock1，adcy9，itga2b，pdgfrb，fgfr3，serpina3，itpr1，cftr，usp24，saa1，tek，sptbn2，plxna4，spta1，plg，mapkapk2，lama3，p4hb与mrc2。

本发明的这20个基因在disgetnet未检测到相应信息。

4.2phenolyzer分析结果

在疾病研究中，确定候选基因与疾病的关联性是十分重要的。依据用户提供的疾病/表型名称，通过精准算法，结合测序结果和多种数据库，对基因进行筛选排序，构建基因-疾病表型之间的关联图，基因与慢阻肺急性加重期的关联性强弱进行排序如图3所示，关联性得分以1为最大。

具体的，部分基因的突变情况如下：

突变1：优先级注释h；1号染色体，46543250处的突变，ref/alt:t/g，qual

222；loc110117498-pik3r3,pik3r3，phosphatidylinositol3-kinase,regulatory,3；突变位于exonic，missensesnv，pik3r3:nm_001328653:exon2:c.a8c:p.d3a,loc110117498-pik3r3:nm_001303427:exon3:c.a389c:p.d130a,pik3r3:nm_001303429:exon3:c.a251c:p.d84a,pik3r3:nm_001328648:exon3:c.a119c:p.d40a,pik3r3:nm_001328649:exon3:c.a119c:p.d40a,pik3r3:nm_001328650:exon3:c.a119c:p.d40a,pik3r3:nm_001328651:exon3:c.a119c:p.d40a,pik3r3:nm_001328652:exon3:c.a251c:p.d84a,pik3r3:nm_003629:exon3:c.a251c:p.d84a,pik3r3:nm_001114172:exon4:c.a251c:p.d84a,pik3r3:nm_001303428:exon4:c.a302c:p.d101a，enst00000423209.5,enst00000372006.5,enst00000425892.2,enst00000540385.2,ensg00000278139.1,enst00000493202.1,ensg00000117461.14,enst00000420542.5,enst00000262741.9；1p34.1，gt:dp:pl:ad；9524259；p/n：2/0。

突变2：优先级注释h；1号染色体，46546408处的突变，rs115181807，ref/alt:

g/a，qual222；loc110117498-pik3r3,pik3r3，phosphatidylinositol3-kinase,regulatory,3；突变位于exonic，missensesnv，loc110117498-pik3r3:nm_001303427:exon2:c.c259t:p.p87s,pik3r3:nm_001303429:exon2:c.c121t:p.p41s,pik3r3:nm_001328652:exon2:c.c121t:p.p41s,pik3r3:nm_003629:exon2:c.c121t:p.p41s,pik3r3:nm_001114172:exon3:c.c121t:p.p41s,pik3r3:nm_001303428:exon3:c.c172t:p.p58s，enst00000423209.5,enst00000372006.5,enst00000425892.2,enst00000540385.2,ensg00000278139.1,enst00000493202.1,ensg00000117461.14,enst00000420542.5,enst00000262741.9；1p34.1，gt:dp:pl:ad；9524259；p/n：2/0。

突变3：优先级注释h；1号染色体，55559639处的突变，ref/alt:c/a，qual

127；usp24，ubiquitin-specificprotease24；突变位于exonic，

missensesnv，usp24:nm_015306:exon52:c.g6325t:p.v2109l，enst00000482197.1,ensg00000162402.13,enst00000294383.6；1p32.3，gt:dp:pl:ad；10470851|14715245；p/n：5/0。

突变4：优先级注释h；1号染色体，55569610处的突变，ref/alt:a/g，qual

222；usp24，ubiquitin-specificprotease24；突变位于exonic，

missensesnv，usp24:nm_015306:exon42:c.t4964c:p.i1655t，ensg00000162402.13,enst00000294383.6；1p32.3，gt:dp:pl:ad；

10470851|14715245；p/n：5/0。

突变5：优先级注释h；1号染色体，55603184处的突变，rs185201791，ref/alt:

g/a，qual204；usp24，ubiquitin-specificprotease24；突变位于splicing，nm_015306:exon28:c.3201+4c>t，ensg00000162402.13,enst00000294383.6；

1p32.3，gt:dp:pl:ad；10470851|14715245；p/n：5/0。

突变6：优先级注释h；1号染色体，55613326处的突变，rs190706465，ref/alt:

c/t，qual222；usp24，ubiquitin-specificprotease24；突变位于exonic，

missensesnv，usp24:nm_015306:exon18:c.g2114a:p.r705q，ensg00000162402.13,enst00000294383.6,enst00000634589.1；1p32.3，gt:dp:pl:ad；10470851|14715245；p/n：5/0。

突变7：优先级注释h；1号染色体，55631552处的突变，rs142154143，ref/alt:

a/t，qual186；usp24，ubiquitin-specificprotease24；突变位于splicing，nm_015306:exon7:c.927+6t>a，ensg00000162402.13,enst00000294383.6；

1p32.3，gt:dp:pl:ad；10470851|14715245；p/n：5/0。

突变8：优先级注释h；1号染色体，55631613处的突变，ref/alt:a/t，qual

214；usp24，ubiquitin-specificprotease24；突变位于exonic，

stopgain，usp24:nm_015306:exon7:c.t872a:p.l291x，ensg00000162402.13,enst00000294383.6；1p32.3，gt:dp:pl:ad；

10470851|14715245；p/n：5/0。

突变9：优先级注释h；3号染色体，4715070处的突变，rs200199463，ref/alt:

g/a，qual222；itpr1，inositol1,4,5-triphosphatereceptor,type1；突变位于exonic，missensesnv，itpr1:nm_001168272:exon20:c.g2410a:p.d804n,itpr1:nm_002222:exon20:c.g2410a:p.d804n,itpr1:nm_001099952:exon21:c.g2455a:p.d819n，enst00000354582.10,enst00000456211.7,enst00000302640.12,enst00000544951.5,ensg00000150995.18,enst00000443694.3,enst00000357086.9；3p26.1，gt:dp:pl:ad；

8381210|14608362|12442173|11977162|16840702|15623688|25368151|27108797|14981189|18579805|15652484|12611586|22986007|16286649|17932120|15616564|12828938|17558851|8538767|27108798|7500840|11334652|25981959|8987786|21367767|19348050|17590087|27862915|7952360|22495310|16723353|7945203；p/n：2/0。

突变10：优先级注释h；3号染色体，4808292处的突变，ref/alt:g/a，qual

222；itpr1，inositol1,4,5-triphosphatereceptor,type1；突变位于exonic，

missensesnv，itpr1:nm_002222:exon41:c.g5434a:p.a1812t,itpr1:nm_001099952:exon42:c.g5479a:p.a1827t,itpr1:nm_001168272:exon44:c.g5578a:p.a1860t，enst00000354582.10,enst00000456211.7,enst00000302640.12,enst00000544951.5,ensg00000150995.18,enst00000443694.3,enst00000357086.9；3p26.1，gt:dp:pl:ad；

8381210|14608362|12442173|11977162|16840702|15623688|25368151|27108797|14981189|18579805|15652484|12611586|22986007|16286649|17932120|15616564|12828938|17558851|8538767|27108798|7500840|11334652|25981959|8987786|21367767|19348050|17590087|27862915|7952360|22495310|16723353|7945203；p/n：2/0。

突变11：优先级注释h；4号染色体，1795748处的突变，rs553265665，ref/alt:

g/c，qual137；fgfr3，fibroblastgrowthfactorreceptor-3；突变位于exonic，missensesnv，fgfr3:nm_000142:exon2:c.g87c:p.q29h,fgfr3:nm_001163213:exon2:c.g87c:p.q29h,fgfr3:nm_022965:exon2:c.g87c:p.q29h，enst00000412135.6,enst00000481110.6,enst00000440486.6,ensg00000068078.17,enst00000613647.4,enst00000352904.5,enst00000340107.8,enst00000260795.6；

4p16.3，gt:dp:pl:ad；

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突变12：优先级注释h；4号染色体，1806569处的突变，rs182935140，ref/alt:

g/a，qual222；fgfr3，fibroblastgrowthfactorreceptor-3；突变位于exonic，missensesnv，fgfr3:nm_022965:exon8:c.g949a:p.a317t,fgfr3:nm_000142:exon10:c.g1285a:p.a429t,fgfr3:nm_001163213:exon10:c.g1291a:p.a431t，enst00000412135.6,enst00000481110.6,enst00000440486.6,ensg00000068078.17,enst00000613647.4,enst00000352904.5,enst00000469068.1,enst00000340107.8,enst00000260795.6；4p16.3，gt:dp:pl:ad；

19215249|9842995|17935505|7959747|22038757|8841188|7847369|7670477|11055896|8943038|10360402|9843049|10471491|10587515|11181569|9207791|10360393|14699054|8630492|15781473|8601314|9452043|10094188|17360456|10395236|29323298|17895900|18642369|9279764|19855393|9600744|10215410|9580776|16841094|20624921|21324899|10646125|11186939|16912704|9525367|10360392|12833394|14613973|7649548|11529856|10861287|11406607|23696738|11325814|11906172|11526491|1847508|11745189|10671061|9950359|9401015|18000903|9887329|16752380|12624096|12966031|15772091|11746040|24864036|18818193|18923003|4697848|7493034|8673103|9107244|10611230|10777366|9042914|9811582|8640234|18266238|8599370|15843401|19449430|10425034|9585583|9126476|8858131|8589686|9450868|9672519|15241680|12028033|9279753|17360555|9843059|16501574|11424131|8078586|8845844|7647778|16411219|11030304|19286672|10073901|7495869|7913883|11134040|11779141|11314002|22837387|11186940|3222210|20053668|9069288|15221641|7758520|28483234|10053006|8589699|7773297|12707965|1664411|17033969|10482885|10361991|14681299|15517832|8723106|23726269|9677066|17621648|9300656|16766665|25231866|14702637|18076102；p/n：4/1。

突变13：优先级注释h；4号染色体，1808263处的突变，ref/alt:t/tc，qual

57；fgfr3，fibroblastgrowthfactorreceptor-3；突变位于splicing，nm_000142:exon16:c.2031-10->c；nm_001163213:exon16:c.2037-10->c；nm_022965:exon14:c.1695-10->c，

enst00000260795.6,ensg00000068078.17,enst00000412135.6,enst00000613647.4,enst00000352904.5,enst00000340107.8,enst00000440486.6,enst00000481110.6；4p16.3，gt:dp:pl:ad；

19215249|9842995|17935505|7959747|22038757|8841188|7847369|7670477|11055896|8943038|10360402|9843049|10471491|10587515|11181569|9207791|10360393|14699054|8630492|15781473|8601314|9452043|10094188|17360456|10395236|29323298|17895900|18642369|9279764|19855393|9600744|10215410|9580776|16841094|20624921|21324899|10646125|11186939|16912704|9525367|10360392|12833394|14613973|7649548|11529856|10861287|11406607|23696738|11325814|11906172|11526491|1847508|11745189|10671061|9950359|9401015|18000903|9887329|16752380|12624096|12966031|15772091|11746040|24864036|18818193|18923003|4697848|7493034|8673103|9107244|10611230|10777366|9042914|9811582|8640234|18266238|8599370|15843401|19449430|10425034|9585583|9126476|8858131|8589686|9450868|9672519|15241680|12028033|9279753|17360555|9843059|16501574|11424131|8078586|8845844|7647778|16411219|11030304|19286672|10073901|7495869|7913883|11134040|11779141|11314002|22837387|11186940|3222210|20053668|9069288|15221641|7758520|28483234|10053006|8589699|7773297|12707965|1664411|17033969|10482885|10361991|14681299|15517832|8723106|23726269|9677066|17621648|9300656|16766665|25231866|14702637|18076102；p/n：4/1。

突变14：优先级注释h；4号染色体，1808659处的突变，rs56266857，ref/alt:

g/a，qual222；fgfr3，fibroblastgrowthfactorreceptor-3；突变位于exonic，missensesnv，fgfr3:nm_022965:exon15:c.g1936a:p.d646n,fgfr3:nm_000142:exon17:c.g2272a:p.d758n,fgfr3:nm_001163213:exon17:c.g2278a:p.d760n，enst00000412135.6,enst00000481110.6,enst00000440486.6,ensg00000068078.17,enst00000613647.4,enst00000352904.5,enst00000340107.8,enst00000260795.6；

4p16.3，gt:dp:pl:ad；

19215249|9842995|17935505|7959747|22038757|8841188|7847369|7670477|11055896|8943038|10360402|9843049|10471491|10587515|11181569|9207791|10360393|14699054|8630492|15781473|8601314|9452043|10094188|17360456|10395236|29323298|17895900|18642369|9279764|19855393|9600744|10215410|9580776|16841094|20624921|21324899|10646125|11186939|16912704|9525367|10360392|12833394|14613973|7649548|11529856|10861287|11406607|23696738|11325814|11906172|11526491|1847508|11745189|10671061|9950359|9401015|18000903|9887329|16752380|12624096|12966031|15772091|11746040|24864036|18818193|18923003|4697848|7493034|8673103|9107244|10611230|10777366|9042914|9811582|8640234|18266238|8599370|15843401|19449430|10425034|9585583|9126476|8858131|8589686|9450868|9672519|15241680|12028033|9279753|17360555|9843059|16501574|11424131|8078586|8845844|7647778|16411219|11030304|19286672|10073901|7495869|7913883|11134040|11779141|11314002|22837387|11186940|3222210|20053668|9069288|15221641|7758520|28483234|10053006|8589699|7773297|12707965|1664411|17033969|10482885|10361991|14681299|15517832|8723106|23726269|9677066|17621648|9300656|16766665|25231866|14702637|18076102；p/n：4/1。

突变15：优先级注释h；4号染色体，1808952处的突变，ref/alt:c/t，qual

222；fgfr3，fibroblastgrowthfactorreceptor-3；突变位于exonic，

missensesnv，fgfr3:nm_022965:exon16:c.c2048t:p.p683l,fgfr3:nm_000142:exon18:c.c2384t:p.p795l,fgfr3:nm_001163213:exon18:c.c2390t:p.p797l，enst00000412135.6,enst00000481110.6,enst00000440486.6,ensg00000068078.17,enst00000613647.4,enst00000352904.5,enst00000340107.8,enst00000260795.6；

4p16.3，gt:dp:pl:ad；

19215249|9842995|17935505|7959747|22038757|8841188|7847369|7670477|11055896|8943038|10360402|9843049|10471491|10587515|11181569|9207791|10360393|14699054|8630492|15781473|8601314|9452043|10094188|17360456|10395236|29323298|17895900|18642369|9279764|19855393|9600744|10215410|9580776|16841094|20624921|21324899|10646125|11186939|16912704|9525367|10360392|12833394|14613973|7649548|11529856|10861287|11406607|23696738|11325814|11906172|11526491|1847508|11745189|10671061|9950359|9401015|18000903|9887329|16752380|12624096|12966031|15772091|11746040|24864036|18818193|18923003|4697848|7493034|8673103|9107244|10611230|10777366|9042914|9811582|8640234|18266238|8599370|15843401|19449430|10425034|9585583|9126476|8858131|8589686|9450868|9672519|15241680|12028033|9279753|17360555|9843059|16501574|11424131|8078586|8845844|7647778|16411219|11030304|19286672|10073901|7495869|7913883|11134040|11779141|11314002|22837387|11186940|3222210|20053668|9069288|15221641|7758520|28483234|10053006|8589699|7773297|12707965|1664411|17033969|10482885|10361991|14681299|15517832|8723106|23726269|9677066|17621648|9300656|16766665|25231866|14702637|18076102；p/n：4/1。

突变16：优先级注释h；5号染色体，149497184处的突变，rs754945283，ref/alt:

g/a，qual178；pdgfrb，platelet-derivedgrowthfactorreceptor,betapolypeptide；突变位于exonic，missensesnv，pdgfrb:nm_002609:exon22:c.c3134t:p.a1045v，ensg00000113721.13,enst00000520579.5,enst00000261799.8；5q32，gt:dp:pl:ad；

9373237|12181402|20944627|12542482|2676841|23731537|2850496|20944625|14502277|3107886|14593398|18997771|2835772|8973913|26279204|11239463|2996133|31316208|9211853|25391964|23731542|2536956|21107323|23255827|9056558|18373705|2846185|11919393|16790699|25454926|16790706|8563749|19506901|19006078|3020426|3052279|15054839|23720404；p/n：3/0。

突变17：优先级注释h；5号染色体，149503834处的突变，rs768318526，ref/alt:

a/t，qual222；pdgfrb，platelet-derivedgrowthfactorreceptor,betapolypeptide；突变位于exonic，missensesnv，pdgfrb:nm_002609:exon14:c.t2002a:p.l668m，ensg00000113721.13,enst00000520579.5,enst00000520229.1,enst00000261799.8；

5q32，gt:dp:pl:ad；

9373237|12181402|20944627|12542482|2676841|23731537|2850496|20944625|14502277|3107886|14593398|18997771|2835772|8973913|26279204|11239463|2996133|31316208|9211853|25391964|23731542|2536956|21107323|23255827|9056558|18373705|2846185|11919393|16790699|25454926|16790706|8563749|19506901|19006078|3020426|3052279|15054839|23720404；p/n：3/0。

突变18：优先级注释h；5号染色体，149512332处的突变，rs200684708，ref/alt:

g/a，qual222；pdgfrb，platelet-derivedgrowthfactorreceptor,betapolypeptide；突变位于exonic，missensesnv，pdgfrb:nm_002609:exon7:c.c1108t:p.r370c，ensg00000113721.13,enst00000520579.5,enst00000261799.8；5q32，gt:dp:pl:ad；

9373237|12181402|20944627|12542482|2676841|23731537|2850496|20944625|14502277|3107886|14593398|18997771|2835772|8973913|26279204|11239463|2996133|31316208|9211853|25391964|23731542|2536956|21107323|23255827|9056558|18373705|2846185|11919393|16790699|25454926|16790706|8563749|19506901|19006078|3020426|3052279|15054839|23720404；p/n：3/0。

突变19：优先级注释h；7号染色体，45717651处的突变，rs142005939，ref/alt:

c/t，qual222；adcy1，adenylatecyclase-1,brain；突变位于exonic，

missensesnv，adcy1:nm_021116:exon9:c.c1789t:p.r597w，ensg00000164742.14,enst00000297323.11；7p12.3，gt:dp:pl:ad；

9662407|15583425|7766992|7959689|12897788|12503609|24482543|8314585|15133516|12441059|8596955；p/n：2/1。

突变20：优先级注释h；7号染色体，45719402处的突变，rs12721475，ref/alt:

t/a，qual222；adcy1，adenylatecyclase-1,brain；突变位于splicing，nm_021116:exon11:c.1983+10t>a，ensg00000164742.14,enst00000297323.11；

7p12.3，gt:dp:pl:ad；

9662407|15583425|7766992|7959689|12897788|12503609|24482543|8314585|15133516|12441059|8596955；p/n：2/1。

突变21：优先级注释h；9号染色体，27204927处的突变，rs202131936，ref/alt:

g/c，qual222；tek，tektyrosinekinase,endothelial；突变位于exonic，

missensesnv，tek:nm_001290078:exon12:c.g1787c:p.g596a,tek:nm_001290077:exon13:c.g2099c:p.g700a,tek:nm_000459:exon14:c.g2228c:p.g743a，enst00000519097.5,enst00000406359.8,enst00000380036.8,ensg00000120156.20,enst00000615002.4；9p21.2，gt:dp:pl:ad；

28620713|15260986|7833915|10369874|7835909|1630810|18425120|7783168|21097670|19079259|26319232|1312667|11397875|18425119|8415706|27270174|8980225|19888299；p/n：2/1。

突变22：优先级注释h；9号染色体，27228307处的突变，ref/alt:a/c，qual

222；tek，tektyrosinekinase,endothelial；突变位于splicing，nm_000459:exon22:c.3300+4a>c；nm_001290077:exon21:c.3171+4a>c；nm_001290078:exon20:c.2856+4a>c，

enst00000519097.5,enst00000406359.8,enst00000380036.8,ensg00000120156.20,enst00000615002.4；9p21.2，gt:dp:pl:ad；

15260986|7833915|10369874|7835909|1630810|18425120|7783168|21097670|19079259|26319232|1312667|11397875|18425119|8415706|27270174|8980225|19888299；p/n：2/1。

突变23：优先级注释h-；11号染色体，66457417处的突变，rs750335105，ref/alt:g/t，qual222；sptbn2，spectrin,beta,nonerythrocytic,2；突变位于splicing，nm_006946:exon28:c.5811-3c>a，

ensg00000173898.11,enst00000529997.5,enst00000617502.4,enst00000309996.6,enst00000611817.4,enst00000532902.1,enst00000533211.5；11q13.2，gt:dp:pl:ad；

20603325|24603075|23838597|22781464|16429157|11242047|22914369|10649571|23236289|25981959|20371805|9826670；p/n：2/0。

突变24：优先级注释h-；11号染色体，66460505处的突变，rs143640999，ref/alt:c/t，qual222；sptbn2，spectrin,beta,nonerythrocytic,2；突变位于exonic，missensesnv，sptbn2:nm_006946:exon24:c.g4921a:p.a1641t，ensg00000173898.11,enst00000529997.5,enst00000617502.4,enst00000309996.6,enst00000611817.4,enst00000533211.5；11q13.2，gt:dp:pl:ad；

20603325|24603075|23838597|22781464|16429157|11242047|22914369|10649571|23236289|25981959|20371805|9826670；p/n：2/0。

突变25：优先级注释h；11号染色体，119077232处的突变，rs373212940，ref/alt:g/gcaccac，qual222；cbl，cblprotooncogene；突变位于exonic，

nonframeshiftinsertion，cbl:nm_005188:exon1:c.105_106inscaccac:p.p35delinsphh，ensg00000110395.6,enst00000637974.1,enst00000634586.1,enst00000634840.1,enst00000264033.5；11q23.3，gt:dp:pl:ad；

11001060|17110436|12696071|10514377|7603564|7881408|2784003|19571318|24463883|20619386|7540611|15520865|20008299|12415267|12711395|20694012|25939664|20543203|11894096|20404156|19620960|2013228|11081636|11894095|11239464|16113677|2331673|7652556；p/n：2/0。

突变26：优先级注释h；11号染色体，119170339处的突变，rs201631570，ref/alt:c/t，qual222；cbl，cblprotooncogene；突变位于exonic，

missensesnv，cbl:nm_005188:exon16:c.c2569t:p.l857f，enst00000634586.1,enst00000634301.1,enst00000634840.1,ensg00000110395.6,enst00000264033.5,enst00000637974.1；11q23.3，gt:dp:pl:ad；

11001060|17110436|12696071|10514377|7603564|7881408|2784003|19571318|24463883|20619386|7540611|15520865|20008299|12415267|12711395|20694012|25939664|20543203|11894096|20404156|19620960|2013228|11081636|11894095|11239464|16113677|2331673|7652556；p/n：2/0。

突变27：优先级注释h；16号染色体，75263414处的突变，rs139167479，ref/alt:

c/t，qual190；bcar1，breastcancerantiestrogenresistance1；突变位于exonic，missensesnv，bcar1:nm_001170721:exon6:c.g1978a:p.a660t,bcar1:nm_001170715:exon7:c.g2662a:p.a888t,bcar1:nm_001170716:exon7:c.g2662a:p.a888t,bcar1:nm_001170717:exon7:c.g2662a:p.a888t,bcar1:nm_001170718:exon7:c.g2608a:p.a870t,bcar1:nm_001170719:exon7:c.g2602a:p.a868t,bcar1:nm_014567:exon7:c.g2608a:p.a870t,bcar1:nm_001170714:exon8:c.g2746a:p.a916t,bcar1:nm_001170720:exon8:c.g2164a:p.a722t，enst00000393422.6,enst00000563038.5,enst00000535626.6,enst00000562556.5,ensg00000050820.16,enst00000542031.6,enst00000418647.7,enst00000538440.6,enst00000420641.7,enst00000162330.9,enst00000393420.10,enst00000566982.1；

16q23.1，gt:dp:pl:ad；

10639512|9697683|7958896|8413311|9697697|1710979|9136932|2476666|8070403|17129785|10639513|8552649；p/n：2/1。

突变28：优先级注释h；16号染色体，75269224处的突变，rs117943983，ref/alt:

c/t，qual222；bcar1，breastcancerantiestrogenresistance1；突变位于exonic，missensesnv，bcar1:nm_001170721:exon4:c.g943a:p.a315t,bcar1:nm_001170715:exon5:c.g1627a:p.a543t,bcar1:nm_001170716:exon5:c.g1627a:p.a543t,bcar1:nm_001170717:exon5:c.g1627a:p.a543t,bcar1:nm_001170718:exon5:c.g1573a:p.a525t,bcar1:nm_001170719:exon5:c.g1567a:p.a523t,bcar1:nm_014567:exon5:c.g1573a:p.a525t,bcar1:nm_001170714:exon6:c.g1711a:p.a571t,bcar1:nm_001170720:exon6:c.g1129a:p.a377t，enst00000393422.6,enst00000563038.5,enst00000535626.6,enst00000562556.5,ensg00000050820.16,enst00000542031.6,enst00000418647.7,enst00000538440.6,enst00000420641.7,enst00000162330.9,enst00000393420.10,enst00000566982.1；

16q23.1，gt:dp:pl:ad；

10639512|9697683|7958896|8413311|9697697|1710979|9136932|2476666|8070403|17129785|10639513|8552649；p/n：2/1。

突变29：优先级注释l；16号染色体，75276625处的突变，rs201235941，ref/alt:

c/t，qual184；bcar1，breastcancerantiestrogenresistance1；突变位于exonic，missensesnv，bcar1:nm_001170715:exon2:c.g430a:p.g144s,bcar1:nm_001170716:exon2:c.g430a:p.g144s,bcar1:nm_001170717:exon2:c.g376a:p.g126s,bcar1:nm_001170718:exon2:c.g376a:p.g126s,bcar1:nm_001170719:exon2:c.g370a:p.g124s,bcar1:nm_014567:exon2:c.g376a:p.g126s,bcar1:nm_001170714:exon3:c.g514a:p.g172s，enst00000393422.6,enst00000535626.6,enst00000566465.1,enst00000562556.5,ensg00000050820.16,enst00000542031.6,enst00000418647.7,enst00000538440.6,enst00000420641.7,enst00000162330.9,enst00000393420.10,enst00000568864.1,enst00000564028.1,enst00000569006.1；16q23.1，gt:dp:pl:ad；

10639512|9697683|7958896|8413311|9697697|1710979|9136932|2476666|8070403|17129785|10639513|8552649；p/n：2/1。

突变30：优先级注释h；17号染色体，42449770处的突变，rs761164933，ref/alt:

g/a，qual222；itga2b，integrin,alpha-2b(plateletglycoproteiniibofiib/iiiacomplex,antigencd41b)；突变位于exonic，missensesnv，itga2b:nm_000419:exon30:c.c3082t:p.r1028w，ensg00000005961.17,enst00000588098.1,enst00000587295.5,enst00000262407.5；

17q21.31，gt:dp:pl:ad；

11875495|1371279|8704171|3186752|3479442|3006053|1702098|7686694|21487445|2450560|20075254|9473221|1638023|20020534|15569236|1317725|21454453|3189308|12730600|1926040|2014236|22102273|9834222|2439501|8282784|2845986|2420006|9734640|3179450|7620188|2454952|10477733|2211186|7197082|7706461|7508443|15378069；p/n：2/0。

突变31：优先级注释h；17号染色体，42460918处的突变，ref/alt:c/t，qual120；itga2b，integrin,alpha-2b(plateletglycoproteiniibofiib/iiiacomplex,antigencd41b)；突变位于exonic，missensesnv，itga2b:nm_000419:exon12:c.g1153a:p.g385r，ensg00000005961.17,enst00000592226.5,enst00000262407.5；17q21.31，gt:dp:pl:ad；

11875495|1371279|8704171|3186752|3479442|3006053|1702098|7686694|21487445|2450560|20075254|9473221|1638023|20020534|15569236|1317725|21454453|3189308|12730600|1926040|2014236|22102273|9834222|2439501|8282784|2845986|2420006|9734640|3179450|7620188|2454952|10477733|2211186|7197082|7706461|7508443|15378069；p/n：2/0。

突变32：优先级注释h；17号染色体，45361953处的突变，rs5917，ref/alt:

g/a，qual222；itgb3，integrin,beta-3(plateletglycoproteiniiia；antigencd61)；突变位于exonic，missensesnv，itgb3:nm_000212:exon4:c.g506a:p.r169q，enst00000559488.5,enst00000571680.1,ensg00000259207.7,ensg00000259753.1,enst00000560629.1；17q21.32，gt:dp:pl:ad；

8244378|11875495|1371279|9376589|3186752|3479442|1967954|2900503|1438206|12618529|9845537|2445781|18065693|2428841|10583927|8667943|20075254|19336737|9916135|3028640|20020534|20081061|12867986|8878424|1715887|8457479|7570918|23253071|2257303|8093349|7193688|2145280|1602006|7739710|3189308|12730600|2392682|12511588|2565345|2014236|8123835|11425767|9700201|16463284|2845986|15657120|15654327|11786903|3165296|9160670|3882135|24162846|3798869|8471765|2454952|11684710|12230977|10477733|17264806|11723016|2211186|1430225|7694683|9351872|15834425|12879076|8598867|8838346|15526234|16721604|15292919|10559451|15378069|11546839|11884718|2452834；p/n：2/0。

突变33：优先级注释h+；18号染色体，18562720处的突变，ref/alt:

t/c，qual222；rock1，rho-associatedcoiled-coil-containingproteinkinase1；突变位于splicing，nm_005406:exon21:c.2559+4a>g，

enst00000635540.1,ensg00000067900.7,enst00000399799.2,enst00000583556.1；18q11.1，gt:dp:pl:ad；

11274069|10839361|15184671|12034773|22355071|8798490|22941110|8617235|12441060|19276091|10436159|11274070|18204440|11274082|16260635|15753128|12021256|16424340|20008297|14615541；p/n：2/0。

突变34：优先级注释h+；18号染色体，18619507处的突变，rs370467228，ref/alt:c/t，qual222；rock1，rho-associatedcoiled-coil-containingproteinkinase1；突变位于exonic，missensesnv，rock1:nm_005406:exon9:c.g977a:p.r326q，enst00000635540.1,ensg00000067900.7,enst00000399799.2；18q11.1，gt:dp:pl:ad；

11274069|10839361|15184671|12034773|22355071|8798490|22941110|8617235|12441060|19276091|10436159|11274070|18204440|11274082|16260635|15753128|12021256|16424340|20008297|14615541；p/n：2/0。

突变35：优先级注释h；19号染色体，47422912处的突变，rs910274838，ref/alt:

g/a，qual222；arhgap35，突变位于exonic，missensesnv，arhgap35:nm_004491:exon1:c.g980a:p.r327h，enst00000614079.1,enst00000404338.7,ensg00000160007.18；19q13.32，gt:dp:pl:ad；p/n：2/0。

突变36：优先级注释h；19号染色体，47424219处的突变，rs184959520，ref/alt:

c/t，qual222；arhgap35，突变位于exonic，missensesnv，arhgap35:nm_004491:exon1:c.c2287t:p.r763c，enst00000614079.1,enst00000404338.7,ensg00000160007.18；19q13.32，gt:dp:pl:ad；p/n：2/0。

其中，p/n为该位点发生突变的慢阻肺急性稳定期患者数/慢阻肺急性加重期患者数。

以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。