本发明涉及一种头孢孟多酯钠中间体7-tmca的制备方法，属于头孢菌素类中间体的制备
技术领域：
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背景技术：
：7-tmca的化学名称为7-氨基-3[1-甲基-5巯基四氮唑]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式为c10h12n6o3s2，分子量为328.37。其化学结构式如下式表示：现有头孢孟多酯钠中间体7-tmca的制备方法中，通常以乙腈为溶剂，三氟化硼乙腈络合物作为催化剂，乙腈具有一定的毒性，使用中安全性和方便性稍差，且有污染。使用乙腈作为溶剂所得到的产品晶型不是很好，结晶颗粒细小，产品比容大，后期的过滤干燥时间均较长，导致生产成本高，且头孢类产品的热稳定性较差，干燥时间长导致产品杂质水平升高；另外，结晶颗粒细小导致产品黏连结块，干燥过程后还需要对产品进行粉碎，又增加了生产成本。为了克服上述缺点，增加后续原料药产品及制剂产品的质量和稳定性，需要开发更适合于工业化生产的头孢孟多酯钠中间体7-tmca制备方法。技术实现要素：本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢孟多酯钠中间体7-tmca的制备方法，制备纯度高、比容小的7-tmca，以满足后续原料药产品及制剂产品的质量和稳定性需求。为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种头孢孟多酯钠中间体7-tmca的制备方法，以催化剂为底料，同时向底料中流加7-氨基头孢烷酸和1-甲基-5巯基四氮唑的悬浊液，控温反应，反应结束后向反应体系中滴加碱性试剂调节体系ph进行析晶反应，碱性试剂滴加结束后养晶，过滤结晶液得到7-tmca固体，最后将得到的7-tmca固体洗涤、真空干燥得到7-tmca产品。本发明技术方案的进一步改进在于：包括以下步骤：a、向反应罐中加入溶解剂，开启搅拌，控制温度，加入催化剂；b、分别配制7-氨基头孢烷酸和1-甲基-5巯基四氮唑的悬浊液，并将7-氨基头孢烷酸悬浊液和1-甲基-5巯基四氮唑悬浊液在10～30min内同时匀速流加到反应罐内，控制反应体系温度；c、流加完毕升温至30℃，继续反应1～2h；d、反应完毕后在60～120min内滴加碱性试剂调节体系ph进行析晶反应，控制反应温度，碱性试剂滴加结束后继续养晶10min；e、养晶结束后抽滤结晶液得到7-tmca滤饼，所述滤饼用水洗两次，再用丙酮洗两次得到7-tmca湿品；f、将步骤e得到的7-tmca湿品在40℃真空条件下干燥2～3h得到7-tmca产品。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤a中的溶解剂为乙酸乙酯；控制温度0～5℃；催化剂为三氟化硼乙酸乙酯；催化剂与溶解剂的质量体积比为1:10～15。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤b中的悬浊液为使用乙酸乙酯溶剂打浆后的溶液，7-氨基头孢烷酸悬浊液中7-氨基头孢烷酸与乙酸乙酯的质量体积比为1:5～10；1-甲基-5巯基四氮唑悬浊液中1-甲基-5巯基四氮唑与乙酸乙酯的质量体积比为1:5～10；本发明技术方案的进一步改进在于：所述催化剂、7-氨基头孢烷酸和1-甲基-5巯基四氮唑质量比为2～4:2～2.5:1；7-氨基头孢烷酸悬浊液和1-甲基-5巯基四氮唑悬浊液流加过程反应体系的温度为5～10℃。本发明技术方案的进一步改进在于：所述碱性试剂为10％碳钠酸氢溶液，控制析晶反应温度5～10℃，调节体系ph至2.8～3.2。由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：本发明采用流体双加方式，以催化剂溶液为底料，同时流加7-aca和mmt悬浊液，物料在流体间均匀分散且充分混合，低温下反应更迅速，既降低了生产工时，又降低了生产辅料的用量，可有效避免因缩合反应7-aca残留高而增加后续处理步骤甚至影响产品质量。本发明使用溶剂乙酸乙酯与流体双加方式结合，有助于缩短反应时间，溶剂绿色环保，可回收利用，且操作过程安全性高。本发明使用10％碳酸氢钠溶液，控制滴加速率，在60～120min内结晶完毕，结晶颗粒湿比容小，经过滤、洗涤后易干燥，产品稳定性好。具体实施方式下面将结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：一种头孢孟多酯钠中间体7-tmca的制备方法，包括如下步骤：a、向反应罐中加入乙酸乙酯，开启搅拌，控制温度0～5℃，加入催化剂三氟化硼乙酸乙酯，催化剂与乙酸乙酯的质量体积比为1:10～15。b、分别配制7-氨基头孢烷酸(7-aca)和1-甲基-5巯基四氮唑(mmt)的悬浊液，所述悬浊液为使用乙酸乙酯溶剂打浆后的溶液，7-aca悬浊液中7-氨基头孢烷酸与乙酸乙酯的质量体积比为1:5～10，mmt悬浊液中1-甲基-5巯基四氮唑与乙酸乙酯的质量体积比为1:5～10，所述催化剂、7-氨基头孢烷酸和1-甲基-5巯基四氮唑质量比为2～4:2～2.5:1。将7-aca悬浊液和mmt悬浊液在10～30min同时匀速流加至反应罐内，流加过程控制反应体系温度为5～10℃。c、流加完毕升温至30℃，继续反应1～2h；d、反应完毕后在60～120min内滴加10％碳酸氢钠溶液，控制反应温度5～10℃，调节ph至2.8～3.2，碱性试剂滴加结束后养晶10min；e、养晶结束后抽滤得到7-tmca滤饼，所述滤饼用水洗两次，再用丙酮洗两次得到7-tmca湿品；f、将步骤e得到的7-tmca湿品在40℃真空条件下干燥2～3h得到7-tmca产品。实施例1将20g7-aca加入100ml乙酸乙酯中打浆，得到7-aca悬浊液；将10gmmt加入50ml乙酸乙酯中打浆，得到mmt悬浊液。向反应罐中加入乙酸乙酯200ml，开启搅拌控制罐温0℃，加入三氟化硼乙酸乙酯20g。同时向反应罐流加7-aca和mmt悬浊液，反应温度5℃，10min内流加完毕，升温至30℃，继续反应1h，反应结束后，在60min内匀速向罐内滴加10％碳酸氢钠溶液至ph值2.8，控制温度5℃，养晶10min，过滤结晶液，分别用水、丙酮洗涤滤饼，抽干后放入40℃烤箱干燥2h，即得到7-tmca产品。实施例225g7-aca加入250ml乙酸乙酯中打浆，得到7-aca悬浊液；10gmmt加入100ml乙酸乙酯中打浆，得到mmt悬浊液。反应罐中加入乙酸乙酯600ml，开启搅拌，控制罐温5℃，加入三氟化硼乙酸乙酯40g。同时向反应罐流加7-aca和mmt悬浊液,反应温度10℃，30min内流加完毕，升温至30℃，继续反应2h，反应结束后，在120min内匀速向罐内滴加10％碳酸氢钠溶液至ph值3.2，控制温度10℃，养晶10min，过滤结晶液，分别用水、丙酮洗涤滤饼，抽干后放入40℃烤箱干燥3h，即得到7-tmca产品。实施例322g7-aca加入170ml乙酸乙酯中打浆，得到7-aca悬浊液；10gmmt加入80ml乙酸乙酯中打浆，得到mmt悬浊液。反应罐中加入乙酸乙酯360ml，开启搅拌控制罐温3℃，加入三氟化硼乙酸乙酯30g。同时向反应罐流加7-aca和mmt悬浊液，反应温度7℃，20min内流加完毕，升温至30℃，继续反应1.5h，反应结束后，在60min内匀速向罐内滴加10％碳酸氢钠溶液至ph值3.0，控制温度7℃，养晶10min，过滤结晶液，分别用水、丙酮洗涤滤饼，抽干后放入40℃烤箱干燥2.5h，即得到7-tmca产品。对照例1将20g7-aca加入300ml乙酸乙酯中打浆，得到7-aca悬浊液；将20gmmt加入300ml乙酸乙酯中打浆，得到mmt悬浊液。向反应罐中加入乙酸乙酯500ml，开启搅拌控制罐温0℃，加入三氟化硼乙酸乙酯10g。同时向反应罐流加7-aca和mmt悬浊液，反应温度10℃，10min内流加完毕，升温至30℃，继续反应4h，反应结束后，在60min内匀速向罐内滴加20％碳酸氢钠溶液至ph值3.4，控制温度12℃，养晶10min，过滤结晶液，分别用水、丙酮洗涤滤饼，抽干后放入40℃烤箱干燥2h，即得到7-tmca产品。对照例2向反应罐中加入乙酸乙酯350ml，开启搅拌控制罐温5℃，加入20g7-aca、10gmmt、三氟化硼乙酸乙酯20g，升温至30℃，继续反应3h，反应结束后，在60min内匀速向罐内滴加10％碳酸氢钠溶液至ph值2.8，控制温度5℃，养晶10min，过滤结晶液，分别用水、丙酮洗涤滤饼，抽干后放入40℃烤箱干燥2h，即得到7-tmca产品。对照例3将20g7-aca加入100ml乙酸乙酯中打浆，得到7-aca悬浊液；将10gmmt加入50ml乙酸乙酯中打浆，得到mmt悬浊液。向反应罐中加入乙酸乙酯200ml，开启搅拌控制罐温0℃，加入三氟化硼乙酸乙酯20g。同时向反应罐流加7-aca和mmt悬浊液，反应温度5℃，10min内流加完毕，升温至30℃，继续反应1h，反应结束后，在30min内匀速向罐内滴加氨水调节ph值2.5，控制温度15℃，养晶10min，过滤结晶液，分别用水、丙酮洗涤滤饼，抽干后放入40℃烤箱干燥4h，即得到7-tmca产品。对照例4将20g7-aca加入100ml乙腈中打浆，得到7-aca悬浊液；将10gmmt加入50ml乙腈中打浆，得到mmt悬浊液。向反应罐中加入乙腈200ml，开启搅拌控制罐温0℃，加入三氟化硼乙酸乙酯20g。同时向反应罐流加7-aca和mmt悬浊液，反应温度5℃，10min内流加完毕，升温至30℃，继续反应5h，反应结束后，在60min内匀速向罐内滴加10％碳酸氢钠溶液至ph值2.8，控制温度5℃，养晶10min，过滤结晶液，分别用水、丙酮洗涤滤饼，抽干后放入40℃烤箱干燥2h，即得到7-tmca产品。对照例5对照例5为按照专利cn102627659a《一种头孢哌酮中间体7-tmca的制备方法》中记载的7-tmca的制备方法进行制备。为了更好地验证本发明的优势，对实施例1～3和对照例1～5的缩合反应的7-aca残留进行监测，每小时取样记录，直至7-aca残留值≤0.50％，检测结果如下表1所示：表1取样时间实施例1实施例2实施例3对照例1对照例2对照例3对比例4对照例5反应1h1.080.980.872.946.000.824.072.75反应2h0.440.350.301.514.760.402.051.43反应3h------0.873.55--1.100.74反应4h------0.492.23--0.650.43反应5h--------1.10--0.34--反应6h--------0.50------对实施例1～3和对照例1～5制备产品粉体颗粒粒度进行检测，以休止角和比容为考察指标，检测结果如下表2所示：表2由表2中的检测结果可以看出，与对照例1～5的产品相比，本发明实施例产品颗粒均匀，比容小，利于后续的过滤干燥。对实施例1～3和对照例1～5得到的7-tmca进行了40℃稳定性考察，检测结果如下面表3所示。表3由表3中的检测结果可以看出，与对照例1～5相比，本发明制备出的7-tmca初检(0天)最大单杂、总杂均明显低于对照例，而7-tmca的质量收率明显高于对照例的水平。本发明制备的7-tmca稳定性好，在10天、20天加速实验后，杂质各项指标均优于对照例。为了更好地验证本发明制备的7-tmca的使用效果，将实施例1～3和对照例1～5制备得到的7-tmca采用相同的工艺分别制备成头孢孟多酯钠，检测头孢孟多酯钠的各项指标，检测结果如下面表4所示。表4根据表4中的检测结果可以看出，与用对照例1～5制备得到的头孢孟多酯钠相比，利用本发明制备得到的7-tmca继续制备得到的头孢孟多酯钠最大单杂、杂质总和等指标上明显降低，含量明显提高。使用本发明制备工艺得到的产品纯度高、杂质含量低，有利于提高下游制剂的质量。当前第1页12