胰高血糖素受体拮抗剂及其用途的制作方法

1.本公开涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种胰高血糖素受体拮抗剂及其用途。


背景技术：

2.胰高血糖素(glucagon)是由胰腺兰氏小岛α细胞所分泌的多肽激素，由29个氨基酸组成，主要作用于肝脏,通过刺激肝脏上的胰高血糖素受体使肝糖分解和糖质新生，引起血糖上升来抵消胰岛素的降血糖作用。胰高血糖素受体(glucagon receptor，gcgr)是一种主要存在于肝脏细胞表面的g蛋白偶联受体,主要通过与胰高血糖素结合,将外部信号传至胞内引起细胞的生理变化,促使糖原分解,细胞释放葡萄糖增加。
3.胰高血糖素与其受体特异性的结合，激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，ac)和磷脂酶c(phospholipase c，plc)，使胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，camp)浓度升高,激活camp依赖的蛋白激酶(pka)。
4.胰高血糖素受体拮抗剂与胰高血糖素受体结合，阻断胰高血糖素与胰高血糖素受体结合，抑制胰高血糖素的功能，从而起到降低camp的响应活性，有利于降血糖活性，调节血糖平衡。
5.目前，已报道的胰高血糖素受体拮抗剂较多，但大部分具有相似的结构，缺乏新颖性。
6.需要说明的是，上述背景技术部分公开的信息仅用于加强对本公开的背景的理解。


技术实现要素：

7.本公开的目的在于提供一种结构新颖的胰高血糖素受体拮抗剂以及该胰高血糖素受体拮抗剂的用途。
8.本公开的其他特性和优点将通过下面的详细描述变得显然，或部分地通过本公开的实践而习得。
9.根据本公开的一个方面，提供一种胰高血糖素受体拮抗剂，所述胰高血糖素受体拮抗剂包括化合物a或化合物a的异构体、酸、酯、代谢物、前药、可药用盐；所述化合物a的结构式为：
10.11.其中，r1独立地为||-h、||-f、||-cl，||-br或||-i；
12.r2独立地为||-h或||-o-(ch2)
m-ch3，m的值为0～2；
13.r3独立地为||-h或||-s-(ch2)n-ch3，n的值为0～2；
14.r4和r5共同地为
15.||表示与母分子的连接点。
16.根据本公开的一个方面，提供了一种化合物a的用途，用于在制备治疗糖尿病或其它胰高血糖素相关代谢失调的药物中的应用，所述化合物a的结构式为：
[0017][0018]
其中，r1独立地为||-h、||-f、||-cl、||-br或||-i；
[0019]
r2独立地为||-h或||-o-(ch2)
m-ch3，m的值为0～2；
[0020]
r3独立地为||-h或||-s-(ch2)n-ch3，n的值为0～2；
[0021]
r4和r5共同地为
[0022]
||表示连接点。
[0023]
根据本公开的一个方面，提供了一种医药组合物，包含可药用载体以及如上所述的胰高血糖素受体拮抗剂。
[0024]
根据本公开的一个方面，提供了一种调节个体中胰高血糖素受体的方法，包括向需要的个体给予抑制胰高血糖素受体剂量的如上所述的胰高血糖素受体拮抗剂。
[0025]
根据本公开的一个方面，提供了一种调节个体中胰高血糖素受体的方法，包括向需要的个体给予抑制胰高血糖素受体剂量的如上所述的医药组合物。
[0026]
在本公开的一些实施例中，所述个体为哺乳动物。
[0027]
根据本公开的一个方面，提供了一种调节个体中血糖水平的方法，包括向需要的
个体给予抑制胰高血糖素受体剂量的如上所述的胰高血糖素受体拮抗剂。
[0028]
根据本公开的一个方面，提供了一种调节个体中血糖水平的方法，包括向需要的个体给予抑制胰高血糖素受体剂量的如上所述的医药组合物。
[0029]
在本公开的一些实施例中，所述个体为哺乳动物。
[0030]
根据本公开的一个方面，提供了一种如上所述的胰高血糖素受体拮抗剂的用途，其特征在于，用于在制备治疗糖尿病或其它胰高血糖素相关代谢失调的药物中的应用。
[0031]
由上述技术方案可知，本公开示例性实施例中的胰高血糖素受体拮抗剂至少具备以下优点和积极效果：
[0032]
在本公开的胰高血糖素受体拮抗剂的骨架结构新颖，且对胰高血糖素受体的半抑制浓度较低。
[0033]
本公开应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本公开。
附图说明
[0034]
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本公开的实施例，并与说明书一起用于解释本公开的原理。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本公开的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。在附图中：
[0035]
图1示出本公开中化合物a的结构式。
[0036]
图2示出本公开一示例性实施例中的化合物a的1h nmr核磁图谱。
[0037]
图3示出图1中的化合物a与胰高血糖素受体相互作用的2d图。
[0038]
图4示出本公开另一示例性实施例中化合物a的1h nmr核磁图谱。
[0039]
图5示出图4中的化合物a与胰高血糖素受体相互作用的2d图。
[0040]
图6展示了化合物a1和化合物a2对环磷酸腺苷camp的响应实验结果。
[0041]
图7示出本公开一示例性实施例中基于人工智能预测拮抗剂的方法的流程示意图。
[0042]
图8示出本公开另一示例性实施例中基于人工智能预测拮抗剂的方法的流程示意图。
[0043]
图9示出本公开一示例性实施例中对抗神经网络的生成器网络的结构示意图。
[0044]
图10示出本公开一示例性实施例中对抗神经网络的判别器网络的结构示意图。
[0045]
图11示出本公开一示例性实施例中对抗神经网络的生成器网络的训练方法的流程示意图。
[0046]
图12示出本公开另一示例性实施例中对抗神经网络的生成器网络的训练方法的流程示意图。
[0047]
图13示出本公开一示例性实施例中虚拟筛选方法的流程示意图。
[0048]
图14示出本公开一示例性实施例中对目标药物分子的活检方法的流程示意图。
[0049]
图15示出表2中30个小分子对环磷酸腺苷camp的响应实验结果。
具体实施方式
[0050]
现在将参考附图更全面地描述示例实施方式。然而，示例实施方式能够以多种形式实施，且不应被理解为限于在此阐述的范例；相反，提供这些实施方式使得本公开将更加全面和完整，并将示例实施方式的构思全面地传达给本领域的技术人员。
[0051]
此外，所描述的特征、结构或特性可以以任何合适的方式结合在一个或更多实施例中。在下面的描述中，提供许多具体细节从而给出对本公开的实施例的充分理解。然而，本领域技术人员将意识到，可以实践本公开的技术方案而没有特定细节中的一个或更多，或者可以采用其它的方法、组元、装置、步骤等。在其它情况下，不详细示出或描述公知方法、装置、实现或者操作以避免模糊本公开的各方面。
[0052]
附图中所示的流程图仅是示例性说明，不是必须包括所有的内容和操作/步骤，也不是必须按所描述的顺序执行。例如，有的操作/步骤还可以分解，而有的操作/步骤可以合并或部分合并，因此实际执行的顺序有可能根据实际情况改变。
[0053]
胰高血糖素和胰岛素均是胰岛细胞分泌的激素，是两种作用完全相反的激素。胰高血糖素由胰岛α细胞分泌，胰岛素由胰岛β细胞分泌，此两种激素互相作用、互相制约，起到维持血糖动态平衡作用。胰高血糖素是升高血糖，如胰岛素分泌过多，胰高血糖素分泌即少，此时可引起血糖降低；胰高血糖素分泌过多，胰岛素分泌即少，可引起血糖增高。
[0054]
胰高血糖素与胰岛素一起共同维持血糖的正常水平,打破胰高血糖素与胰岛素水平的平衡可导致多种疾病,例如糖尿病和酮症酸中毒。
[0055]
胰高血糖素与胰高血糖素受体结合后，转换信号到细胞内,通过camp-pk系统,激活肝细胞的磷酸化酶,加速糖原分解,因此降低胰高血糖素受体的表达，可以调节血糖水平。
[0056]
本公开实施例提供的胰高血糖素受体拮抗剂通过与胰高血糖素受体反应，阻断胰高血糖素受体与胰高血糖素之间的反应，进而调节血糖平衡。
[0057]
以下具体说明本公开实施例的胰高血糖素受体拮抗剂：
[0058]
胰高血糖素受体拮抗剂包括化合物a或化合物a的异构体、酸、酯、代谢物、前药、可药用盐。
[0059]
参阅图1，示出了化合物a的结构式。具体地，其结构式为：
[0060][0061]
其中，化合物a包括母分子以及取代母分子上原子的取代基。母分子为：
[0062][0063]
以“||”表示取代基与母分子的连接点。
[0064]
r1独立地为||-h、||-f、||-cl，||-br或||-i。在r1为||-h时，即在母分子的苯环上r1处未发生取代。在r1为||-f、||-cl，||-br或||-i时，母分子的苯环上r1处发生取代。在本公开的一些实施例中，在r1为||-cl。
[0065]
r2独立地为||-h或||-o-(ch2)m-ch3，m的值为0～2。在r2为||-h时，即在母分子的苯环上r2处未发生取代。
[0066]
m为0时，r2为||-o-ch3。m为1时，r2为||-o-ch
2-ch3。m为2时，r2为||-o-(ch2)
2-ch3。在本公开的一些实施例中，在r2为||-o-ch3。
[0067]
r3独立地为||-h或||-s-(ch2)n-ch3，n的值为0～2。在r3为||-h时，即在母分子的苯环上r3处未发生取代。
[0068]
m为0时，r3为||-s-ch3。m为1时，r3为||-s-ch
2-ch3。m为2时，r3为||-s-(ch2)
2-ch3。在本公开的一些实施例中，在r3为||-s-ch3。
[0069]
r4和r5共同地为本公开中，r4和r5共同地是指r4和r5一起被一取代基取代，且该取代基中具有两个与母分子的连接点。
[0070]
化合物a的异构体包括光学异构体和几何异构体。
[0071]
光学异构体，又称手性异构体或旋光异构体，是指具有相同的分子式，即原子(基团)数量和种类、连接方式和顺序相同，但是在三维空间中基团或原子的相对位置不同，且对偏振光的活动不同的化合物互为光学异构体。具体是指存在一对互为镜像但不可重合的异构体，好比左右手一样，互为镜像却不可能在三维空间重合。具体地，本公开中的光学异构体由r4和r5的取代基构成，因上述取代基中具有手性分子，其与母分子连接时，可以是左旋也可以是右旋。
[0072]
几何异构体，又称顺反异构体，其是指有着相同的结构,但原子或基团有着不同的
空间排列的立体异构体，它们之间的差别在于以双链连接的二个碳原子上取代基团所形成的不同构形而彼此不相同，取代基团可以在双键或成环碳原子上具有不同的排列方式。具体地，本公开中的几何异构体由母分子的双键或成环碳原子处的基团的不同排列方式，以及r4和r5的取代基中的双键或成环碳原子处的基团的不同排列方式形成。
[0073]
化合物a的酸可以通过化合物a与酸反应而得。其中，酸选自无机酸或有机酸。无机酸可为盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸。有机酸可为草酸、马来酸、苯甲酸或富马酸。示例性的，酸将h
+
提供至化合物a中的亚氨基-nh，得到-nh2。
[0074]
化合物a的酯可以通过化合物a与有机酸类物质反应而得。其中，酯类物质具有酯的官能团-coo-，通过脱水缩合反应获得。示例性地，有机酸类与化合物a中的-oh反应而得到酯。
[0075]
化合物a的代谢物是指化合物a上代谢掉部分官能团的产物。其中，代谢物是指通过代谢过程产生或消耗的物质，其基本不影响化合物a的医药性质。
[0076]
化合物a的前药，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指将化合物a经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。即，化合物a的前药通常为化合物a的功能性衍生物，其在体内很容易转变为化合物a。
[0077]
化合物a的溶剂化物是指化合物a以稀释在某种溶剂中的存在形式。常见的溶剂包括水、乙醇，二甲基亚砜等可以溶解化合物a的液态物质。
[0078]
化合物a的可药用盐包括以下两种方式所形成的盐：
[0079]
(1)本公开中化合物a中存在的酸性官能团(例如-oh)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，例如本公开中化合物a与碱金属或碱土金属形成的盐、本公开中化合物a的铵盐，和本公开中化合物a与含氮有机碱形成的盐。(2)本公开中化合物a中存在的碱性官能团(例如-nh-等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，例如本公开化合物与无机酸或有机羧酸形成的盐。
[0080]
因此，本公开中化合物a的可药用盐包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其它金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、n-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、n,n
’‑
二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、n-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如盐酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
[0081]
在示例性的实施例中，r1为||-cl，r2为||-o-ch3，r3为||-h，r4和r5共同为
此时，化合物a为：
[0082]
记为化合物a1。
[0083]
上述化合物a1的分子式为c
20h19
cln2o4s，中文名称为(7s)-n-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-羟基-7-甲基-2-氧代-5,6,7,8-四氢-1h-[1]苯并硫代[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺。英文名称为(7s)-n-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-[1]benzothiolo[2,3-b]pyridine-3-carboxamide。
[0084]
inchi为：
[0085]
inchi＝1s/c20h19cln2o4s/c1-9-3-5-11-14(7-9)28-20-15(11)17(24)16(19(26)23-20)18(25)22-10-4-6-13(27-2)12(21)8-10/h4,6,8-9h,3,5,7h2,1-2h3,(h,22,25)(h2,23,24,26)/t9-/m0/s1。
[0086]
smiles序列为：
[0087]
coc1ccc(nc(＝o)c2c(o)c3c4c(sc3[nh]c2＝o)c[c@@h](c)cc4)cc1cl。
[0088]
参阅图2，示出了化合物a1的1h nmr核磁图谱，其中，溶剂为二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide或dmso)。该图佐证了化合物a1的分子结构确实为
[0089]
参阅图3，示出了化合物a1与胰高血糖素受体相互作用的2d图。图中，arg412、lys405、arg346、asn404、ser350、thr353、leu399、leu403、lys349和gln408均为氨基酸残基。其中，在蛋白质的序列中，氨基酸之间的氨基和羧基脱水成键，氨基酸由于其部分基团参与了肽键的形成，剩余的结构部分则称氨基酸残基。
[0090]
lys405、arg346、ser350和lys349均与化合物a1之间产生了相互作用。在相互作用时，lys405和arg346是氢供体，与化合物a1中o原子形成氢键相互作用。ser350是氢受体，与化合物a1上的h原子形成氢键相互作用。lys349与化合物a1中的o-通过盐桥也就是离子键而相互吸引。因此，上述氨基酸残基均能够与化合物a1产生相互作用。
[0091]
另，经过相关文献报道的突变实验(jazayeri a,andrew s.dor
é
,lamb d,et al.extra-helical binding site of a glucagon receptor antagonist[j]nature.2016 may 12；533(7602):274-277.)，证实lys405、arg346、ser350和lys349是结合口袋的关键残基。本实施例中的化合物a1能够与上述残基产生相互作用，因此，化合物a1很好的结合在了结合口袋上。
[0092]
在又一示例性的实施例中，r1为||-h，r2为||-h，r3为||-s-ch3，r4和所述r5共同为此时，化合物a为：
[0093]
记为化合物a2。
[0094]
上述化合物a2的分子式为c
15h12
n2o3s2，中文名称为3-(氮杂-1-基羰基)-n-(2,5-二氟苯基)-7-甲基-1,8-萘啶-4-胺。
[0095]
英文名称为3-(azepan-1-ylcarbonyl)-n-(2,5-difluorophenyl)-7-methyl-1,8-naphthyridin-4-amine。
[0096]
inchi为
[0097]
inchi＝1s/c15h12n2o3s2/c1-21-9-4-2-3-8(7-9)16-14(19)11-12(18)13-10(5-6-22-13)17-15(11)20/h2-7h,1h3,(h,16,19)(h2,17,18,20)。
[0098]
smiles序列为：csc1cccc(nc(＝o)c2c(o)c3sccc3[nh]c2＝o)c1。
[0099]
参阅图4，示出了化合物a2的1h nmr核磁图谱，其中，溶剂为二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide或dmso)。该图佐证了化合物a2的分子结结构确实为
[0100]
参阅图5，示出了化合物a2与胰高血糖素受体相互作用的2d图。图中，thr341、hie340、arg346、lys405、asn404、ser350、leu399、gln408、lys349以及leu403均为氨基酸残基。其中，arg346、lys405、ser350和lys349均与化合物a2之间产生了相互作用。
[0101]
在相互作用时，lys405和arg346是氢供体，与化合物a2中o原子形成氢键相互作用。ser350是氢受体，与化合物a2上的h原子形成氢键相互作用。lys349与化合物a2中的o-通过盐桥也就是离子键而相互吸引。因此，上述氨基酸残基均能够与化合物a2产生相互作用。
[0102]
本实施例中的化合物a2能够与上述残基产生相互作用，因此，化合物a2很好的结合在了结合口袋上。
[0103]
以人类为个体，上述实施例中的化合物a作为药物，进行细胞活性测试，具体实施
方式如下：
[0104]
选择已知的人的胰高血糖素受体(hgcgr)的拮抗剂药物作为阳性对照，将上述实施例中的化合物a、胰高血糖素肽段与含有目标受体分子的人胚胎肾细胞混合，胰高血糖素肽段结合hgcgr以激活hgcgr信号通路，以释放第二信使环磷酸腺苷camp，其中，化合物a起到拮抗作用以抑制hgcgr的活性。
[0105]
在示例性的实施例中，选择hgcgr的拮抗剂药物(例如，l-168,049)作为阳性对照，且鉴于人胚胎肾细胞(如，hek293)的细胞膜上有人的胰高血糖素受体，因此可以用来测试人的胰高血糖素拮抗剂的药物活性。则本实施例中，将目标药物小分子、胰高血糖素肽段与含有目标受体分子的hek293细胞混合，胰高血糖素肽段用于结合hgcgr以激活hgcgr信号通路，进而促使第二信使camp的释放，其中，目标药物分子起到拮抗作用以抑制hgcgr的活性。
[0106]
通过均相时间分辨荧光htrf对第二信使camp进行检测，并根据htrf的强度值计算每个所述目标药物小分子的半抑制浓度值。
[0107]
在示例性的实施例中，使用均相时间分辨荧光(homogeneous time resolved fluorescence,简称：htrf)技术测试化合物a的活性。具体来说，胰高血糖素肽段激活胰高血糖素受体后，胰高血糖素受体细胞内的第二信使环磷酸腺苷(camp)释放，htrf可以对第二信使camp进行检测，根据荧光强度可以计算出药物分子的半抑制浓度(ic50)。
[0108]
在示例性的实施例中，每个化合物a设置11个相同的浓度梯度，平行3次使用htrf第二信使环磷酸腺苷camp响应实验来测定化合物a的活性，所得实验数据参阅表1。
[0109]
表1
[0110][0111]
将表1的数据以浓度梯度为横坐标，抑制百分比为纵坐标，通过软件进行处理得到图6。图6示出了化合物a对环磷酸腺苷camp的响应实验结果。图中分别示出了l-168,049，化合物a1和化合物a2的响应抑制百分比。其中，l-168,049为阳性对照药，化合物a1对应c13,
化合物a2对应c14。由图中可以看出，化合物a1和化合物a2均具有活性。
[0112]
具体地，测试结果为l-168,049的半抑制浓度ic50为2.082e-08m，化合物a1的ic50为4.465e-07m，化合物a2的ic50为4.225e-07m。
[0113]
其中，化合物a1和化合物a2的半抑制浓度ic50值较小，分别为446.5nm和422.5nm，可以将其作为结构新颖的胰高血糖素拮抗剂。
[0114]
本公开实施例还提供上述化合物a的用途，即用于在制备治疗糖尿病或其它胰高血糖素相关代谢失调的药物中的应用。
[0115]
其中，糖尿病或其它胰高血糖素相关代谢失调包括但不限于糖尿病、i型糖尿病，ii型糖尿病、高血糖、高胰岛素血症、β-细胞休息、通过恢复初期响应改进β-细胞功能、膳食高血糖、预防细胞凋亡、空腹血糖异常(impaired fasting glucose，ifg)、代谢综合症、低血糖、高/低钾血、胰高血糖素水平正常化、改善的ldl/hdl比、减少零食、进食障碍、体重减轻、多囊性暖巢综合征(pcos)、糖尿病引起的肥胖、潜在的承认自身免疫性糖尿病、胰岛炎、胰岛移植、小儿糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病晚期并发症、微/大戴白尿、肾病、视网膜病、神经病变、糖尿病性脚溃疡、胰高血糖素给药引起的肠运动降低、断肠综合征、止泻、胃液分泌增加、血流量减小、勃起机能障碍、青光眼、手术后应激反应、改善由缺血后血流再灌注所引起的器官组织损伤、缺血性心脏损伤、心脏机能不全、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律不齐、早产儿死亡、抗细胞凋亡、伤口愈合、葡萄糖耐量降低(igt)、胰岛素抵抗综合征、综合征x、高脂血症、血脂障碍、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症等等。
[0116]
本公开实施例进一步提供一种医药组合物，包含上述胰高血糖素受体拮抗剂以及可药用载体。
[0117]
可药用载体在本文中指与接受者个体相容且适合于将活性剂传递至靶点而不终止药剂活性的物质。
[0118]
个体指哺乳动物。进一步地，个体指人类。如无特殊说明，以下个体均与此处说明相同。
[0119]
可药用载体包括如适合于所要特定剂型的任何及所有溶剂、稀释剂及其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、ph调节剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂及其类似物。
[0120]
雷明顿：药学科学与实践(remington：the science and practice of pharmacy)，第20版，编者a.热内罗(a.gennaro)，利平科特
·
威廉斯&威尔金斯(lippincott williams&wilkins)，2000揭示了用于调配医药学上可接受的组合物的各种载剂及其已知制备技术。斯曲克雷(strickley)，药物研究(pharmaceutical research)，21(2)201-230(2004)评述了用于商业产品中以溶解化合物以便经口或非经肠投与的医药学上可接受的赋形剂。除非任何常规载剂介质与本公开的胰高血糖素受体拮抗剂不相容，例如产生任何不当生物效应或另外以有害方式与医药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则其用途涵盖于本发明的范围内。
[0121]
可充当医药学上可药用载体的物质的某些实例包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷酯、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、碳酸盐、氢氧化镁及氢氧化铝)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、无
热原质水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠及锌盐)、胶状二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖及甘露糖醇)、淀粉(例如玉米淀粉及马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素)、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(例如可可脂及栓剂蜡)、油(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油)、二醇(例如丙二醇及聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、琼脂、褐藻酸、等渗生理盐水、林格氏溶液(ringer
′
s solution)、醇(例如乙醇、异丙醇、十六醇及甘油)、环糊精(例如羟基丙基β-环糊精及磺酸丁基醚β-环糊精)、润滑剂(例如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)、石油烃(例如矿物油及石腊油)。根据调配者的判断，着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂也可存在于组合物中。
[0122]
本公开实施例的医药组合物可通过此项技术中熟知的方法制造，尤其例如常规制粒法、混合法、溶解法、囊封法、冻干法或乳化法。医药组合物可以各种形式产生，包括颗粒、沉淀物或微粒、粉末(包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥粉末、非晶形粉末)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射液、乳液、酏剂、悬浮液或溶液剂。可通过注射途径给药或口服给药。
[0123]
本公开实施例进一步提供一种调节个体中胰高血糖素受体的方法，包括向需要的个体给予抑制胰高血糖素受体剂量的上述胰高血糖素受体拮抗剂。
[0124]
本公开实施例进一步提供一种调节个体中胰高血糖素受体的方法，包括向需要的个体给予抑制胰高血糖素受体剂量的上述医药组合物。
[0125]
其中，个体为哺乳动物。进一步地，个体为人。
[0126]
本公开实施例进一步提供一种调节个体中血糖水平的方法，包括向需要的个体给予抑制胰高血糖素受体剂量的上述的胰高血糖素受体拮抗剂。
[0127]
本公开实施例进一步提供一种调节个体中血糖水平的方法，包括向需要的个体给予抑制胰高血糖素受体剂量的上述医药组合物。
[0128]
本公开实施例进一步提供一种上述的胰高血糖素受体拮抗剂的用途，用于在制备治疗糖尿病或其它胰高血糖素相关代谢失调的药物中的应用。
[0129]
其中，糖尿病或其它胰高血糖素相关代谢失调包括但不限于糖尿病、i型糖尿病，ii型糖尿病、高血糖、高胰岛素血症、β-细胞休息、通过恢复初期响应改进β-细胞功能、膳食高血糖、预防细胞凋亡、空腹血糖异常(impaired fasting glucose，ifg)、代谢综合症、低血糖、高/低钾血、胰高血糖素水平正常化、改善的ldl/hdl比、减少零食、进食障碍、体重减轻、多囊性暖巢综合征(pcos)、糖尿病引起的肥胖、潜在的承认自身免疫性糖尿病(lada)、胰岛炎、胰岛移植、小儿糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病晚期并发症、微/大戴白尿、肾病、视网膜病、神经病变、糖尿病性脚溃疡、胰高血糖素给药引起的肠运动降低、断肠综合征、止泻、胃液分泌增加、血流量减小、勃起机能障碍、青光眼、手术后应激反应、改善由缺血后血流再灌注所引起的器官组织损伤、缺血性心脏损伤、心脏机能不全、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律不齐、早产儿死亡、抗细胞凋亡、伤口愈合、葡萄糖耐量降低(igt)、胰岛素抵抗综合征、综合征x、高脂血症、血脂障碍、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化症等等。
[0130]
在又一示例性的实施例中，可以基于人工智能预测拮抗剂的方法来筛选得出胰岛素受体拮抗剂为化合物a1或化合物a2。
[0131]
以下具体介绍基于人工智能预测拮抗剂的方法。
[0132]
参阅图7，示出了本实施例中基于人工智能预测拮抗剂的方法的流程示意图。具体地，该实施例提供的基于人工智能预测拮抗剂的方法，包括：
[0133]
步骤s210，根据训练后的生成对抗神经网络的生成器网络得到模拟药物分子，其中，生成对抗神经网络是根据类药分子以及目标受体分子对应的现有拮抗剂来训练的；
[0134]
步骤s220，根据所述模拟药物分子确定待筛选的小分子数据库；
[0135]
步骤s230，根据所述目标受体分子对所述小分子数据库进行虚拟筛选处理，以在所述小分子数据库中筛选出目标药物小分子；
[0136]
步骤s240，通过对所述目标药物小分子进行细胞活性测试来获取所述目标受体分子的拮抗剂。
[0137]
图7所示实施例提供的基于人工智能预测拮抗剂的方案，一方面，基于深度学习模型来获取目标受体分子的模拟药物分子，从而增加上述模拟药物分子的化学空间结构的多样性，进而根据上述模拟药物分子确定的拮抗剂的骨架结构与现有药物的骨架结构具有较大区别，有利于提升药物的多样性。另一方面，根据上述模拟药物分子确定待筛选的小分子数据库，并根据目标受体分子对该小分子数据库进行虚拟筛选处理，从而目标药物小分子能够直接在目标受体的蛋白活性口袋中搜索到合适的构象，进而有利于保证所设计拮抗剂的合理性。
[0138]
在以下示例性的实施例中，上述目标受体分子以人的胰高血糖素为例能够介绍，当然，上述目标受体分子还可以是特征种类的受体，在此不作限定。
[0139]
示例性的，图8示出本公开另一示例性实施例中基于人工智能预测拮抗剂的方法的流程示意图。参考图8，预测拮抗剂的方法包括：模拟药物分子获取部分31、对模拟药物分子的虚拟筛选部分32以及对筛选出的目标药物小分子进行活检部分33。其中，模拟药物分子获取部分31可以是基于训练后的生成式对抗网络(generative adversarial networks,简称：gan)确定的。具体的，基于类药分子的化学式进行图编码，得到类药分子对应的图表示。例如，原子表示成图上的点，共价键表示成点与点之间的连线。进一步地，将类药分子对应的图表示输入训练后的gan的生成器网络，根据所述生成器网络的输出便可以得到模拟药物分子对应的图表示。
[0140]
在示例性的实施例中，先对本实施例采用的gan的网络结构进行说明。具体的，图9和图10分别示出了根据本公开一实施例的gan的生成器网络和判别器网络的网络结构。
[0141]
参考图9，该实施例提供的生成器网络generator可以包括卷积层、池化层、特征补充层、反卷积层和特征归一化层。其中，在神经网络架构中，卷积操作和池化操作可用于提取上述类药分子图表示的深层特征，以通过深层特征学习分子图中的逻辑拓扑关系。例如，分子图的顶点代表原子、分子图的边长代表分子的键长，经过模型训练学习顶点、边长变化规律以及顶点与边长之间的关系。但是相较于输入时类药分子图表示，多次的卷积操作、池化操作使得分子图的特征图像减小，从而造成信息丢失。因此，本实施例中为了减少信息的丢失，对于每一次下采样(如图9中，由41～410)，进行一次对应的上采样(即，特征补充层、反卷积层，如图9中，由411～420)。从而，本实施例中，生成器网络中，上采样参数与下采样参数对应相等，从而上采样阶段对图像进行的缩略，在下采样阶段进行了相对应的图像放大。也就是说，本实施例中生成器网络采用unet网络结构(如图9中的虚线成“u”形状)，进而
能够减少网络传递过程中原始信息的丢失，从而改善由于下采样参数与上采样过程参数不对应相同导致生成器输出的图像内容与输入生成器的图像内容不一致的现象，最终提高模拟药物分子的预测准确度。
[0142]
在示例性的实施例中，图9所示的生成器网络中可以采用tanh函数作为激活函数。具体的，可以通过tanh函数对上采样420的输出数据映射至-1至1之间。
[0143]
在示例性的实施例中，参考图10，本实施例提供的gan的判别器网络discriminator包括多个卷积层(如图10中的501～510)。需要说明的是，本示例性技术方案中还可以采用的wasserstein gan(简称：wgan)，则判别器网络discriminator在下采样510中不采用sigmoid函数作为激活函数，因而可以有效避免生成器网络的损失梯度消失。
[0144]
在示例性的实施例中，图9和图10仅为示意性示出的生成器网络和判别器网络的网络结构。实际操作中，可以根据实际需要对网络结构进行调整，因而本公开中用于生成模拟药物分子的神经网络的网络结构具备可扩展性。
[0145]
基于上述wgan的网络结构，图11示出的本公开一示例性实施例中对抗神经网络的训练方法的流程示意图，包括步骤s610-步骤s630。
[0146]
在步骤s610中，获取类药分子以及目标受体分子对应的现有拮抗剂作为对抗神经网络的训练样本。
[0147]
示例性的，在目标受体分子为人的胰高血糖素(简称hgcgr)的情况下，获取hgcgr的现有拮抗剂，如已经报道过的拮抗剂。并获取海量类药分子。例如，在商业性或开源性的小分子数据库(如，zinc)中获取100万个类药分子。进一步地，将hgcgr的现有拮抗剂和上述100万个类药分子作为训练样本集。
[0148]
在将上述训练样本输入wgan之前，先分别对训练样本进行图编码处理，以得到对应的图表示。示例性的，为了便于wgan中的处理，通过临界张量(adjacency tensor a)和注释矩阵(annotation matrix x)的方式对训练样本集中的类药分子/现有拮抗剂进行逐一图编码。例如，一个环戊烷的碳原子可以编码成一个五边形的顶点，而五边形的边对映于环戊烷分子的共价键(如图8中模拟药物分子获取部分31所示)。
[0149]
在步骤s620中，将所述训练样本中的类药分子输入至生成对抗神经网络中的生成器网络，并基于所述生成器网络针对所述类药分子进行分子结构预测，得到预测药物分子。
[0150]
在示例性的实施例中，图12示出了根据本公开一实施例的模型训练方法的框架示意图。参考图12，生成对抗深度神经网络包含生成器网络g 710和判别器网络d 720。
[0151]
生成器网络g710用来对类药分子m(具体为类药分子m对应的图表示)进行分子结构预测处理(例如：卷积处理、反卷积处理和归一化处理等)，并将其处理之后的结果输出为预测药物分子m’(具体为预测药物分子m’对应的图表示)。其中，生成器网络g 710的训练目标是：对于类药分子m进行分子结构预测处理，得到令判别器网络d 720的判别结果为“真”的预测药物分子。即，判别器网络d 720预测上述预测药物分子m’为上述目标受体分子的拮抗剂的概率大于0.5。也就是说，对生成器网络g 710的训练目标是使得预测药物分子越接近现有拮抗剂，以达到以假乱真(判别器d 720判断预测药物分子m’为上述目标受体分子的拮抗剂为“真”)的效果的效果。
[0152]
继续参考图13，在步骤s630中，将预测药物分子、类药分子以及现有拮抗剂输入至生成对抗深度神经网络中的判别器网络，根据生成对抗网络的判别器网络的输出来优化该
生成对抗神经网络的参数。
[0153]
在一种示例性的实施例中，将上述预测药物分子m’(具体为预测药物分子m’对应的图表示)以及现有拮抗剂b(具体为现有拮抗剂b对应的图表示)输入判别器网络d 720，以通过判别器网络d 720判断预测药物分子m’是否为目标受体分子的拮抗剂。具体的，若判别器网络d 720判断预测药物分子m’是目标受体分子的拮抗剂，说明当前生成器生成的预测药物分子m’具有较高的准确度(即，可以达到以假乱真的效果)，则可以停止对生成器网络参数的优化。若判别器网络d 720判断预测药物分子m’不是目标受体分子的拮抗剂，说明当前生成器生成的预测药物分子m’的准确度有待进一步提高(即，当前还不能达到以假乱真的效果)，则需要继续对生成器网络参数的优化。
[0154]
在另一种示例性的实施例中，所述判别器网络的输出包括关于所述预测药物分子的第一判别结果和关于所述现有拮抗剂的第二判别结果。其中，上述第一判别结果包括判别器网络输出的该预测药物分子m’为目标受体分子的拮抗剂的概率；上述第二判别结果包括判别器网络输出的现有拮抗剂b为所述目标受体分子的拮抗剂的概率。
[0155]
具体地，仍继续参考图12，判别器网络d 720用来接收上述预测药物分子m’(具体为预测药物分子m’对应的图表示)以及现有拮抗剂b(具体为现有拮抗剂b对应的图表示)。判别器网络d 720通过比较预测药物分子m’和现有拮抗剂b来预测药物分子m’为上述目标受体分子的拮抗剂的概率(即，上述第一判别结果)，若概率值大于0.5，则说明第一判别结果为：预测药物分子m’为上述目标受体分子的拮抗剂，即判别器网络输出的判别结果为：预测药物分子m’为“真”；对应的，若概率值不大于0.5，则说明第一判别结果为：预测药物分子m’不是上述目标受体分子的拮抗剂，即判别器网络输出的判别结果为：预测药物分子m’为“假”。
[0156]
同时，判别器网络d 720还预测现有拮抗剂b为上述目标受体分子的拮抗剂的概率(即，上述第二判别结果)。若概率值大于0.5，则说明第二判别结果为：现有拮抗剂b为上述目标受体分子的拮抗剂，即判别器网络输出的判别结果为：现有拮抗剂b为“真”；对应的，若概率值不大于0.5，则说明第二判别结果为：现有拮抗剂b不是上述目标受体分子的拮抗剂，即判别器网络输出的判别结果为：现有拮抗剂b为“假”。
[0157]
其中，判别器网络d 720的训练目标是：判别现有拮抗剂为“真”(上述第二判别结果的概率值大于0.5)，判别预测药物分子为“假”(上述第一判别结果的概率值不大于0.5)。
[0158]
在本实施例中，进一步地，根据所述第一判别结果和所述第二判别结果优化所述生成对抗神经网络的参数。
[0159]
在示例性的实施例中，继续参考图12，根据预测药物分子m’和现有拮抗剂b之间逻辑拓扑的差别确定的上述第一判别结果和上述第二判别结果，并根据第一判别结果和第二判别结果优化生成器网络g 710的参数以及优化判别器网络d 720的参数。具体的：
[0160]
本实施例中可以定义如下的损失函数：
[0161][0162]
其中,xi、zi分别为现有拮抗剂b对应的数据以及预测药物分子m’对应的数据，i的取值范围为不大于m的正整数，m为样本数。
[0163]
上述损失函数的优化目标的优化目标为：
[0164]
mingmaxdloss
[0165]
本实施例中，先固定生成器网络g的参数，调整判别器网络d的参数。如下式优化判别器d的参数：
[0166][0167]
其中，d(xi)表示上述第二判别结果(即，现有拮抗剂b为目标受体分子的拮抗剂的概率)，其值越大越好；d(g(zi))表示上述第一判别结果(即，预测药物分子a’为目标受体分子的拮抗剂的概率)，其值越小越好(也就是说，log(1-d(g(zi)))越大越好)。
[0168]
示例性的，通过maxdloss使判别器网络d输出的第一判别结果为：预测药物分子m’为目标受体分子的拮抗剂的概率不大于0.5，第二判别结果为：现有拮抗剂b为所述目标受体分子的拮抗剂的概率大于0.5。
[0169]
然后，再固定判别器d的参数，调整生成器网络g的参数。由于生成器网络g不涉及对现有拮抗剂b(对应的数据为xi)的处理，因此优化生成器网络g参数的过程中不涉及logd(xi)，具体如下式优化生成器g的参数：
[0170][0171]
其中，d(g(zi))表示上述第一判别结果(即，预测药物分子a’为目标受体分子的拮抗剂的概率)，其值越大越好(也就是说，log(1-d(g(zi)))越小越好)。
[0172]
示例性的，通过mingloss将通过参数调整后的生成器g输出的预测药物分子a’输入判别器d后，判别器d输出的第一判别结果为：上述预测药物分子a’为目标受体分子的拮抗剂的概率大于0.5。
[0173]
经过不断的迭代计算，以使得上述损失值满足预设要求。且训练后的gan的生成器网络g(可以记作“分子图生长模型”)可以生长出类似训练集中的模拟药物分子。
[0174]
在示例性的实施例中，采用wgan进行上述模型预测的情况下，可以采用earth mover(em)距离作为损失函数，由于损失函数中不再计算log值，则可以起到训练更容易收敛的效果。
[0175]
基于上述训练得到的分子图生长模型(即训练后的gan或wgan的生成器网络)确定模拟药物分子的具体实施方式如下：获取目标类药分子的化学式进行图编码，得到对应的图表示；将该目标类药分子对应的图表示输入至分子图生长模型中，基于该分子图生长模型进行分子结构的预测后，输出模拟药物分子的图表示。
[0176]
需要说明的是，上述分子图生长模型输出的是模拟药物分子对应的图表示，为了便于后期进行虚拟筛选出来，则需通过解码处理来得到模拟药物分子的标准格式，如smiles(simplified molecular input line entry system,一种用于输入和表示分子反应的线性符号)，sdf(structure data file，结构数据文件)格式等。
[0177]
因此，对上述分子图生长模型输出的编码后的模拟药物分子进行解码处理，得到模拟药物分子的满足预设格式的化学式。
[0178]
继续参考图8，在模拟药物分子获取部分31之后，进入对模拟药物分子的虚拟筛选部分32，则以下介绍对模拟药物分子进行虚拟筛选的实施例。
[0179]
示例性的，继续参考图7，在步骤s220中，根据上述模拟药物分子确定待筛选的小分子数据库；以及在步骤s230中，根据所述目标受体分子对所述小分子数据库进行虚拟筛选处理，以在所述小分子数据库中筛选出目标药物小分子。
[0180]
其中，上述小分子数据库即为用于进行虚拟筛选的数据库。具体的，使用上述分子图生长模型生成1000万个模拟药物分子，并通过解码处理来得到这些模拟药物分子的标准格式。进一步地，为了实现有利于模拟药物分子直接在蛋白活性口袋中搜索到合适的构象，还需将模拟药物分子格式批量进行三维转化成三维模拟药物分子(如，mol2格式)。在示例性的实施例中，通过化学模拟软件的力场转化的方式将二维的模拟药物分子转化为三维结构的分子，得到上述小分子数据库，可以用作虚拟筛选的药物数据库。
[0181]
在示例性的实施例中，为了对照，可以再随机从现有数据库(如，chembridge数据库)中选取10万个非模拟药物分子。进一步地，将非模拟药物分子合并入上述小分子数据库，一同用作虚拟筛选的药物数据库。
[0182]
在示例性的实施例中，鉴于虚拟筛选的原理：根据靶点(目标受体分子)的蛋白质活性口袋的形状特征、大小特征、静电特性等特征在小分子数据库中筛选出可以作为靶标的候选化合物。从而在对上述新分子数据库进行虚拟筛选之前，为了保障虚拟筛选的顺利进行，需对目标受体分子进行预处理，例如，对目标受体分子中的氨基酸残基补全处理、对目标受体分子加氢处理、对目标受体分子加电荷处理等。
[0183]
示例性的，从现有数据库(如，pdb数据库)中下载人的胰高血糖素受体分子hgcgr(其pdb编号：5ee7)作为目标受体分子。进一步地，对hgcgr进行以下预处理：使用软件补全hgcgr蛋白分子的氨基酸残基，对目标受体分子hgcgr进行加氢处理、加电荷处理等。进一步地，还将预处理后的hgcgr蛋白分子保存成三维格式(如，mol2格式)。
[0184]
需要注意的是，为了保证虚拟筛选的数量进行，将目标受体分子的格式与小分子数据库中药物分子的格式进行统一，如均统一为mol2格式。
[0185]
在示例性的实施例中，参考图13，基于分子对接技术，对上述小分子数据库以及上述三维格式的目标受体分子执行虚拟筛选过程。其中，分子对接技术是基于“锁钥”模型原理，受体蛋白质81相当于“锁”，小分子82相当于“钥匙”，通过两者是否能够结合83来实现虚拟筛选。具体地：以目标受体分子hgcgr作为靶点，根据靶点的蛋白质活性口袋的形状特征、大小特征、静电特性，使用优化搜索算法计算上述小分子数据库中药物分子与靶点亲和力大小，以在小分子数据库中筛选出目标药物小分子作为目标受体分子hgcgr对应的靶标，即候选的化合物。
[0186]
进一步地，基于上述小分子数据库中的小分子是否为潜在的靶标药物，通过打分函数对各个小分子进行打分，根据分数高低将各个小分子进行排序，得到打分较高的多个(如，30个)小分子(记作“目标药物小分子”)，见表2。
[0187]
表2
[0188]
[0189]
[0190]
其中，表2中的c13即化合物a1c14即化合物a2
[0191]
继续参考图8，在模拟药物分子获取部分31以及对模拟药物分子的虚拟筛选部分32之后，进入对筛选出的目标药物分子(如表2)进行活检部分33，则以下介绍对筛选出的目标药物分子进行活检的实施例。
[0192]
示例性的，继续参考图7，在步骤s240中，通过对目标药物小分子进行细胞活性测试来获取所述目标受体分子的拮抗剂。
[0193]
在示例性的实施例中，在目标受体分子为人的胰高血糖素的情况下，图14示出了对上述目标药物小分子进行细胞活性测试的具体实施方式：
[0194]
步骤s910，选择hgcgr的拮抗剂药物作为阳性对照，将每个所述目标药物小分子、胰高血糖素肽段与含有目标受体分子的人胚胎肾细胞混合，胰高血糖素肽段结合hgcgr以激活hgcgr信号通路，以释放第二信使环磷酸腺苷camp，其中，所述目标药物分子起到拮抗作用以抑制hgcgr的活性。
[0195]
在示例性的实施例中，选择hgcgr的拮抗剂药物(例如，l-168,049)作为阳性对照，且鉴于人胚胎肾细胞(如，hek293)的细胞膜上有人的胰高血糖素受体，因此可以用来测试人的胰高血糖素拮抗剂的药物活性。则本实施例中，将所述目标药物小分子、胰高血糖素肽段与含有目标受体分子的hek293细胞混合，胰高血糖素肽段用于结合hgcgr以激活hgcgr信号通路，进而促使第二信使camp的释放，其中，目标药物分子起到拮抗作用以抑制hgcgr的活性。
[0196]
步骤s920，通过均相时间分辨荧光htrf对第二信使camp进行检测，并根据htrf的强度值计算每个所述目标药物小分子的半抑制浓度值。
[0197]
在示例性的实施例中，使用均相时间分辨荧光(homogeneous time resolved fluorescence,简称：htrf)技术测试每个目标药物小分子(如表1所示的30个目标药物小分子)的活性。具体来说，胰高血糖素肽段激活胰高血糖素受体后，胰高血糖素受体细胞内的第二信使环磷酸腺苷(camp)释放，htrf可以对第二信使camp进行检测，根据荧光强度可以计算出药物分子的半抑制浓度(ic50)。
[0198]
步骤s930，根据所述半抑制浓度值在所述目标药物小分子中确定出所述目标受体分子的拮抗剂。
[0199]
在示例性的实施例中，对于表2示出的30个目标药物小分子，每个目标药物小分子设置11个相同的浓度梯度，平行3次使用htrf第二信使环磷酸腺苷camp响应实验来测定各个目标药物小分子的活性，所得实验数据参阅表3。
[0200]
表3
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205]
[0206]
[0207]
[0208][0209]
[0210]
将表3的数据以浓度梯度为横坐标，抑制百分比为纵坐标，通过软件进行处理得到图15和表4。图中分别示出了l-168,049和30个目标药物小分子的响应抑制百分比。其中，l-168,049为阳性对照药。由图中可以看出，c13和c14均具有活性，而其余28个目标药物小分子均未显示出活性值。
[0211]
表4
[0212][0213]
其中，表4示出了测试的30个目标药物小分子的半抑制浓度ic50。示例性的，标号为c13和c14化合物的半抑制浓度ic50值较小，分别为446.5nm和422.5nm，可以将其作为结构新颖的人的胰高血糖素拮抗剂。
[0214]
本技术方案综合了深度学习和虚拟筛选的优点，通过深度学习模型预测得到模拟药物分子，增加上述模拟药物分子的化学空间结构的多样性，进而根据上述模拟药物分子确定的拮抗剂的骨架结构与现有药物的骨架结构具有较大区别，有利于提升药物的多样性。同时，根据上述模拟药物分子确定待筛选的小分子数据库，并根据目标受体分子对该小分子数据库进行虚拟筛选处理，从而目标药物小分子能够直接在目标受体的蛋白活性口袋中搜索到合适的构象，进而有利于保证所设计拮抗剂的合理性。可见，本技术方案能够减少药物研发的成本和时间且有利于提升药物多样性。
[0215]
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的发明后，将容易想到本公开的其它实施方案。本技术旨在涵盖本公开的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本公开的一般性原理并包括本公开未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本公开的真正范围和精神由下面的权利要求指出。
[0216]
应当理解的是，本公开并不局限于上面已经描述并在附图中示出的精确结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。