γ-联苯双酯中间体及合成方法及γ-联苯双酯合成方法与流程

文档序号:26194728发布日期:2021-08-06 18:48阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种γ-联苯双酯中间体,其特征在于,所述γ-联苯双酯中间体为4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸,其分子结构式如下:

2.一种如权利要求1所述的γ-联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:

在保护气体氛围下,加入镁条与溶剂,滴入引发剂引发反应,待开始冒泡后,控温45~55℃滴入2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与溶剂配制的溶液,滴毕保温搅拌0.5-2小时;置于冰盐水降温至内温0℃以下,滴入硼酸类化合物与溶剂配制的溶液,滴毕搅拌1-3小时,滴入盐酸搅拌20-50分钟,以萃取溶剂进行萃取,有机层旋蒸至干得白色固体;该白色固体经层析柱分离得4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸。

3.根据权利要求2所述的γ-联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于,所述保护气体为氩气或氮气;

所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、正己烷、二氯甲烷或2-甲基四氢呋喃;

所述引发剂为1,2-二溴乙烷、碘、二氯乙烷或碘甲烷;

所述硼酸类化合物为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三丁酯;

所述萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳;

层析柱分离过程中所采用柱层析溶剂为乙酸乙酯与石油醚混合溶液,或,乙酸乙酯与正己烷混合溶液。

4.根据权利要求2所述的γ-联苯双酯中间体的合成方法,其特征在于,镁条与2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的质量比范围为0.1~0.15:1;

引发剂与2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯质量比为(0.005~0.01):1;

硼酸类化合物与2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的质量比范围为0.3~0.5:1;

盐酸为0.5~2m盐酸,盐酸与2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的质量比范围为1~10:1;

当柱层析溶剂为乙酸乙酯与石油醚混合溶液时,乙酸乙酯与石油醚体积比为1:(1~4);当柱层析溶剂为乙酸乙酯与正己烷混合溶液时,乙酸乙酯与正己烷体积比为1:(1~4);

在镁条与溶剂中,溶剂与镁条的重量比为30~70:1;在2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与溶剂配制的溶液中,溶剂与2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的重量比为2~5:1;在硼酸类化合物与溶剂配制的溶液中,溶剂与硼酸类化合物的重量比为5~10:1;在此合成方法中,溶剂的整体加入量与2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的重量比为10~15:1。

5.一种γ-联苯双酯的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:

在保护气体氛围下,加入6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、三苯基膦、醋酸钯、1,4-二氧六环和缚酸剂溶液的混合溶液,边搅拌边升温至50~70℃,保温10-50min后,加入如权利要求1所述的4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸与1,4-二氧六环的混合溶液,继续升温至90-110℃回流24-72小时;反应完毕后,抽滤且趁热分液,再以1,4-二氧六环萃取水层,合并有机相且旋蒸至干得油状液体;油状液体经层析柱分离,得γ-联苯双酯。

6.根据权利要求5所述的γ-联苯双酯的合成方法,其特征在于,保护气体为氩气或氮气;

缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钾或氟化钾;

层析柱分离过程中所采用柱层析溶剂为乙酸乙酯与石油醚混合溶液,或,乙酸乙酯与正己烷混合溶液。

7.根据权利要求5所述的γ-联苯双酯的合成方法,其特征在于,6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸的质量比范围为1~2:1;

缚酸剂溶液的浓度范围是1.5~3m;当所述缚酸剂溶液的浓度为2m时,三苯基膦、缚酸剂溶液、醋酸钯与4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸的质量比范围为(0.05~0.15):(8~12):(0.02~0.03):1;

在6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、三苯基膦、醋酸钯、1,4-二氧六环和碳酸钾溶液的混合溶液中,1,4-二氧六环与6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯质量比范围为5~10:1;在4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸与1,4-二氧六环的混合溶液中,1,4-二氧六环与4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸质量比范围为2~6:1;以1,4-二氧六环萃取水层时,1,4-二氧六环与4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸质量比范围为2~10:1;

当柱层析溶剂为乙酸乙酯与石油醚混合溶液时,乙酸乙酯与石油醚体积比为1:(5~15);当柱层析溶剂为乙酸乙酯与正己烷混合溶液时,乙酸乙酯与正己烷体积比为1:(5~15)。

8.根据权利要求5所述的γ-联苯双酯的合成方法,其特征在于,4-甲氧基-5,6-亚甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸采用如权利要求2-4任一所述的γ-联苯双酯中间体的合成方法制备得到。

9.根据权利要求6所述的γ-联苯双酯的合成方法,其特征在于,所述γ-联苯双酯的合成方法还包括以下步骤:

溴素溶于冰醋酸配成溴素冰醋酸溶液;控制温度在20~23℃,在甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸和冰醋酸的混合溶液中滴入溴素冰醋酸溶液,滴毕继续搅拌;再以质量浓度为40%氢氧化钠溶液调ph=7;体系以二氯甲烷萃取,合并有机相旋蒸得褐色油状物,该油状物经层析柱分离得2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯;继续分离得6-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。

10.根据权利要求9所述的γ-联苯双酯的合成方法,其特征在于,溴素与甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸的质量比范围为1~3:1;

溴素冰醋酸溶液中,冰醋酸与溴素的质量比范围为5~10:1;

甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸和冰醋酸的混合溶液中,冰醋酸与甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸的质量比范围为5~10:1;

二氯甲烷与甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸的质量比范围为10~20:1;

层析柱分离时所采用的柱层析溶剂为体积比1~4:1的二氯甲烷与石油醚的混合溶剂。


技术总结
本发明公开一种γ‑联苯双酯中间体及合成方法及γ‑联苯双酯合成方法,所述γ‑联苯双酯中间体为4‑甲氧基‑5,6‑亚甲二氧基‑2‑甲氧基羰基苯硼酸,基于所述γ‑联苯双酯中间体,本发明中还提供一种新的γ‑联苯双酯合成方法,不采用Ullmann反应,而是引入Suzuki‑Miyaura反应作为不对称合成的关键步骤使得合成简单且不会出现同分异构体,对制备工艺进行优化升级,减少反应步骤,优化反应条件。

技术研发人员:邹浩;胡训刚;王兴明;谭启宣;胡珑腾;曾鑫;汪锐锋
受保护的技术使用者:重庆西南制药二厂有限责任公司
技术研发日:2021.03.01
技术公布日:2021.08.06
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