一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷中间体化合物的制备方法。


背景技术：

[0002]
螺环化合物是一类在药物化学中重要的成药性骨架(angew.chem.int.ed.56,2017,8865-8869)。2-氮杂螺[3,3]己烷骨架被认为是药效团哌啶类似物，并且相较于哌啶，该类化合物具有更好的水溶性(angew.chem.int.ed.49,2010,3524-3527)。在过去的十年里，许多医药研发公司都将螺环骨架应用于新药开发设计过程中。目前，已有许多专利报道了作用于不同靶点的螺环骨架类药物分子，包括seh抑制剂(wo2013064467)，ipaks抑制剂(wo2014/43272)，pi3ks抑制剂(wo2016/97359)，以及btk抑制剂(wo2014/45813)等。
[0003]
然而，针对2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷骨架目前并没有相关的文献或者专利对其进行合成报道。因此，亟需要开发一种新的原料易得、易于控制、操作方便、总体收率优异的合成方法。


技术实现要素：

[0004]
本发明提供了一种简便的、新颖的并且高收率的制备8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的方法。
[0005]
本发明提供了一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
[0006]
步骤1：化合物1与化合物2在溶剂、碳酸钾作用下，在0℃～20℃反应1～4小时生成化合物3；
[0007]
步骤2：化合物3与氢氧化锂在10～30℃下反应4～18小时反应生成化合物4；
[0008]
步骤3：化合物4与溴化苄在50～60℃下，反应1～4小时反应得到生成化合物5；
[0009]
步骤4：化合物5与二甲亚砜、草酰氯发生斯文氧化反应得到生成6；
[0010]
步骤5：化合物6在镍催化下，在10～30℃下反应1～18小时氢化生成化合物7；
[0011]
反应式如下：
[0012][0013]
优选地，所述步骤1中所述溶剂选自氮氮二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者乙腈中的一种或几种；所述步骤1在0℃反应1小时。
[0014]
所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为1.0-1.2当量，碳酸钾的摩尔当量为1.2-1.5当量。
[0015]
进一步地，所述步骤2是在甲醇和水混合溶剂中进行，在20℃反应18小时。
[0016]
所述步骤2中化合物3与氢氧化锂的摩尔比为1:1。
[0017]
进一步地，所述步骤3是在氮氮二甲基甲酰胺和乙酸乙酯混合溶剂中进行，所述步骤3在60℃反应1.5小时。
[0018]
所述步骤3中化合物4与溴化苄的摩尔比为1：(1.0-1.2)。
[0019]
进一步地，所述步骤4是在无水二氯甲烷中进行，先在-78℃下反应0.5～2小时，然后在0℃～20℃反应至少0.5小时。
[0020]
所述步骤4中化合物5的摩尔当量为1，二甲亚砜的摩尔当量为2.7-3.3当量，草酰氯的摩尔当量为2.0-2.2当量。
[0021]
进一步地，所述步骤5是在甲醇或乙醇中进行，在20℃反应18小时；化合物6和镍的摩尔比为1：(0.10-0.20)。
[0022]
本发明的方法通过控制各个步骤反应条件，能够得到8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷，该方法收率高，并且所用原子经济性高、路线新颖，连续无色谱分离操作方便，易于工艺生产。
[0023]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0024]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0025]
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
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实施例1、本发明化合物合成方法
[0027][0028]
步骤1、化合物3的合成
[0029]
取100ml的干燥茄形瓶，将化合物1(3.60g,17.8mmol)取入瓶中，常温下，将50.0ml氮氮二甲基甲酰胺加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物1溶解至清澈，用冰水混合物使反应体系降温至0℃，然后将碳酸钾(2.95g,21.3mmol,1.2当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在0℃下搅拌反应10分钟，再在0℃下将化合物2(1.74g,17.8mmol,1.0当量)滴加至反应体系中，滴加完毕后保持0℃继续反应1小时，向反应体系中加入50ml水，得到一个混合的水相，并用乙酸乙酯(3x 30ml)萃取，合并有机相，有机相用水(3x 30ml)洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物3(5.30g,99.2％)，lcms(esi)[m+h]:301。
[0030]
步骤2、化合物4的合成
[0031]
取25ml的茄形瓶，将化合物3(0.30g,1.0mmol)取入瓶中，常温下，将5.0ml甲醇和2.0ml水加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物3溶解至清澈，常温下将一水合氢氧化锂(0.04g,1.0mmol,1.0当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在20℃下搅拌反应过夜，耗时18小时，直接在45℃水浴下旋干所有溶剂便得到化合物4的粗品(0.34g,99％)，lcms(esi)[m+h]:318。
[0032]
步骤3、化合物5的合成
[0033]
取50ml的茄形瓶，将化合物4的粗品(0.34g,1.0mmol)取入瓶中，温下，将10.0ml乙酸乙酯和10.0ml氮氮二甲基甲酰胺加入至反应瓶中并使用磁力搅拌使化合物4溶解至分散，常温下将溴化苄(0.19g,1.1mmol,1.1当量)添加至反应瓶中，使反应混合物在60℃下搅拌反应1.5小时，加入20.0ml水，用乙酸乙酯(3x 10ml)萃取，合并有机相，有机相用水(3x 15ml)洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物5(0.26g,61.0％)，lcms(esi)[m+h]:409。
[0034]
步骤4、化合物6的合成
[0035]
取50ml的干燥三口瓶，三口中的一口安装低温温度计，另一口安装带有氮气球的三通装置，在开始反应前应当检验装置的气密性，气密性完好后便使用高纯氮气使整个装置充满惰性的氮气。在氮气氛围下将无水二氯甲烷20.0ml取入瓶中。常温下，将无水dmso(0.15g,2.00mmol,3.0当量)添加至反应瓶中，使用干冰丙酮浴使反应装置内温降至-78℃，再在-78℃下将草酰氯(0.17g,1.32mmol,2.0当量)滴加至反应体系中，滴加完毕后保持-78℃继续反应0.5小时，在滴加草酰氯的过程中，反应内温不能超过-70℃。将5(0.26g,0.67mmol)溶解到1.0ml的无水二氯甲烷中，然后此溶液在-78℃滴入到反应体系中，加完毕后保持-78℃继续反应1小时，然后加入无水三乙胺(0.35g,3.32mmol,5.0当量)，反应体系
撤去干冰丙酮浴，使用冰水浴保持0℃反应0.5小时。
[0036]
将20.0ml水加入到体系中，到一个混合的水相，并用二氯甲烷(3x 15ml)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物6(0.24g,粗品)，lcms(esi)[m+h]:407。
[0037]
步骤5、化合物7的合成
[0038]
50ml反应瓶中加入化合物6(0.24g,粗品)，甲醇(20.0ml)，雷尼镍(0.05g)，体系在一个大气压的氢气氛围下20℃搅拌反应过夜，约18小时，反应完成后，用清洗过的硅藻土垫住小心过滤掉雷尼镍，并用甲醇洗涤2次滤饼。合并有机相，有机相加压浓缩，使用sod-c18柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为乙腈/水，添加剂为0.05％三氟乙酸。洗脱梯度为20％至45％乙腈，洗脱30分钟。采用250nm和220nm双通道紫外检测器检测。收集到所需峰后减压蒸馏除去溶剂得到化合物7(0.21g,98.8％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.40(s,9h),1.94-1.99(m,1h),2.10-2.15(m,1h),2.20-2.27(m,1h),2.40-3.45(m,1h),2.57(s,1h),2.89(s,1h),3.43-3.49(m,1h),3.81(dd,j＝14.4,9.2hz,2h),4.20(s,2h),5.15(s,2h),7.26-7.37(m,5h),10.24(s,1h)；
13
c nmr(100mhz,cd3od)δ23.8,28.2,33.5,36.6,40.2,53.3,56.4,57.7,67.2,80.8,128.4,128.6,128.7,135.2,15.9,171.8；lcms(esi)[m+h]:361