一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法。

背景技术：

3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮是合成盐酸贝那普利的重要中间体。盐酸贝那普利是瑞士giba-geigy公司开发的一种血管紧张素转换酶抑制剂(acei)，主要用于治疗高血压、充血性心力衰竭，具有不良反应少，安全性好的优点。盐酸贝那普利为国家医保乙类产品，是目前中国市场上使用最为广泛的血管紧张素转换酶抑制剂(acei)，为我国临床上治疗高血压的一线药物。

合成3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的关键中间体为为α-四氢萘酮。文献报道的合成α-四氢萘酮的主要方法有三种：

1，以苯丁酸或者苯丁酰氯为起始原料，经过环化反应生成α-四氢萘酮该策略起始原料价格较贵，限制了其应用。

2，以四氢萘为起始原料，以氧气和/或空气为氧化剂，催化体系为三价铁离子，硝酸根离子和n-羟基邻苯二甲酰亚胺三者联用（cn111606791）或者n-羟基邻苯二甲酰亚胺及亚硝酸酯联合催化（cn107011133），但该合成策略一般会有羟基及多氧化产物生成，需要柱层析纯化，这也限制了其规模化生产。

3，以γ-丁内酯及苯为起始原料，在alcl3催化下合成α-四氢萘酮。该策略原料价格便宜易得，工艺也适合工业化生产。

以α-四氢萘酮为起始原料，合成3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成策略大致分为两种：一种是先成肟，然后进行贝克曼重排反应，最后进行溴化反应得到目标产物。另一种是先进行溴化、成肟反应，随后进行贝克曼重排反应得到目标产物。

1、以α-四氢萘酮为起始原料，先进行成肟反应，随后进行贝克曼重排，最后进行溴化反应得到目标产物。如文献bio.med.chem.2015,25,3488,us6777550,us4575503，us4410520及us4473575所述。

路线1

2、以α-四氢萘酮为起始原料，先进行溴化、成肟反应，最后进行贝克曼重排得到目标产物。如文献journalofheterocyclicchemistry,1994,31,1545,cn105017154，us5677297所述。

路线2

以上两种策略在溴化时，都会用到大量的液溴，首先液溴在使用过程中易挥发，有强烈的毒害性和腐蚀性，会刺激眼睛和呼吸道黏膜。液溴的使用过程中，对设备和人员也提出了更高的要求。其次，液溴反应结束会产生一分子氢溴酸，使废液呈强酸性，这也给废液处理增加了难度。

因此，本领域需要开发出新的，更温和高效的制备3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的方法。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是，3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮现有合成方法中存在的后处理麻烦，收率较低，环境污染大，成本较高等其中一项或多项技术问题。

本发明的技术方案是，提供3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法。

本发明提供一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，以化合物α-四氢萘酮为前体，分别经过溴化、成肟及贝克曼重排反应得到3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮。其具体合成路线为：

具体包括以下步骤：

1）α-四氢萘酮的合成

向苯中加入三氯化铝，搅拌下加入γ-丁内酯，加毕回流至反应完全，反应完毕后，加入盐酸溶液水解，搅拌0.5-3小时后分层，有机层分别水洗、碱洗、水洗至中性，旋蒸除去苯即可得到粗品，粗品减压蒸馏即可得到α-四氢萘酮；

2）2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺的合成

s1.反应瓶中依次加入α-四氢萘酮，hbr溶液、h2o及甲醇，然后向其中加入oxone，30-35℃反应至完全，静置分出下层有机相；s2.向有机相加入甲醇，然后加入硫酸羟胺，投毕，加水稀释，然后25-40℃保温反应60-90小时，保温反应结束后投入小苏打，25-40℃保温反应40~60小时，过滤，滤饼用水洗，再用甲醇淋洗，得到2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺粗品备用；

3）3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成

往反应瓶中加入多聚磷酸，加热升温至60-80℃备用，另取反应瓶加入2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺粗品和甲苯加热到60-85℃溶解，保温静置0.5-1小时后分出水相，甲苯相直接加入上述多聚磷酸液体中，保持75℃-90℃搅拌反应，反应完毕后，冷却至室温后倒出甲苯相，加水，温度保持在20-40℃，搅拌1~3小时，过滤，滤饼分别水洗、饱和碳酸氢钠洗、水洗，滤饼抽干得3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品；

4）3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的精制

粗品用甲醇溶解后加入活性炭脱色，脱色母液过滤，除去甲醇至一半后降温到低于10℃重结晶，过滤后滤饼烘干得到3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮纯品。

优选地，γ-丁内酯，苯，无水三氯化铝的摩尔比为1:（8~10）:（2~3）。

优选地，步骤1）中，盐酸溶液的浓度为10wt%，盐酸溶液的加入量为苯的质量的1~2倍。

优选地，步骤2）中，α-四氢萘酮，hbr及oxone的摩尔比为：1:2:（2-2.5），α-四氢萘酮、硫酸羟胺和小苏打的摩尔比为1:1:1.5。

优选地，s1步骤中，水和甲醇的加入质量比为8:9，s2步骤中，水和甲醇的加入质量比为3:5。

优选地，步骤3）中，多聚磷酸的加入量为2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺的3－8倍重量，加入的甲苯和水的体积比为3:4。

优选地，活性炭的加入量为3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品质量的15~20%。

本发明的有益效果主要体现在：操作简单，三废产生少，环境污染小，更适合工业化生产。

本发明的优势体现在2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺的合成过程中。以hbr取代液溴，降低了工艺操作的难度，同时减少了酸性废水的产生，并可以实现溶剂的循环利用。

附图说明

图1是实施例1中α-四氢萘酮的gc谱图；

图2是实施例1中2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺粗品的hplc谱图；

图3是实施例1中3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的hplc谱图；

图4是实施例1中α-四氢萘酮¹hnmr谱图；

图5是实施例1中3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的¹hnmr谱图。

具体实施方式

为了进一步说明本发明的内容及特点，下面结合实施例进一步说明。

实施例1：

一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，过程如下：

（1）α-四氢萘酮的合成

在反应瓶中加入苯(1500g,19.2mol)然后分批加入三氯化铝(774g，5.81mol),搅拌下加入γ-丁内酯(200g,2.32mol),加毕80℃回流反应24小时。备好10wt%的盐酸溶液2500g，然后分3批加入反应料液，加毕，搅拌1.5小时后，分层，水层为三氯化铝废水，有机层分别以水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，最后水洗至中性。旋蒸除去苯即可得到粗品（粗品为液体）345g。粗品减压蒸馏即可得到α-四氢萘酮(260g,1.78mol)，其gc图如图1所示，通过图1可知α-四氢萘酮gc纯度为98.3%，α-四氢萘酮¹hnmr谱图如图4所示，¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,1h,j=7.6hz),7.48-7.44(m,1h),7.29(t,1h,j=7.2hz),7.24(d,1h,j=8.0hz),2.96(t,2h,j=6.0hz),2.64(t,2h,j=6.4hz),2.16-2.10(m,2h).

（2）2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺的合成

反应瓶中依次加入α-四氢萘酮260g（1.78mol），hbr(48%,h2o,3.56mol)，水（800g）和甲醇（900g），室温下分3批加入oxone(2407g,3.92mol)，控制温度33-35℃开始72小时保温反应。反应完毕，静置分出下层有机相。向其中加入甲醇（1500g），加入硫酸羟胺(183g,1.78mol)。投毕，加水900ml稀释，然后控制30-32℃开始85小时保温反应。保温反应结束投入小苏打（224g,2.67mol），并控制30-32℃继续保温反应50小时。冷却至10℃，过滤，滤饼用水洗，再用30%（v/v）甲醇淋洗，得到2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺湿品固体1500g（以α-四氢萘酮1.78mol计，得到约425g2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺）备用，其hplc谱图如图2所示，由图2可知，2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺粗品纯度为87.8%。

（3）3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成

往反应瓶中加入多聚磷酸(1700g，4倍重量)，加热升温至65℃备用，另取反应瓶加入2-溴-3,4-二氢-n-羟基-（2h）-萘亚胺湿品1500g,甲苯9l加热到80℃溶解，保温静置1小时后分出水相，甲苯相直接加入上述多聚磷酸液体中，保持85℃搅拌反应。反应完毕后，冷却至室温后倒出甲苯相，加水12l，温度保持在35℃左右，搅拌2小时，过滤，滤饼分别用水、饱和碳酸氢钠、水各洗1次，滤饼抽干得3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮湿品280g，烘干得粗品225g.

（4）3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮的纯化

粗品用甲醇(3l)溶解后加入活性炭35g脱色，脱色母液过滤，然后除去甲醇至一半后降温到低于10℃重结晶，过滤后滤饼40℃常压烘干得到3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮纯品(191.5g，0.80mol)，hplc谱图如图3所示，由图3可知，产品纯度为99.5%，3-溴-1,3,4,5-四氢-2h-1-苯并氮杂卓-2-酮¹hnmr谱图如图5所示，¹hnmr(400mhz,dmso):δ10.09(s,1h),7.30(dd,2h,j=9.2hz,7.6hz),7.18(t,1h,j=7.6hz),7.05(d,1h,j=8.0hz),4.62(dd,1h,j=10hz,7.6hz),2.85-2.75(m,3h),2.56-2.52(m,1h).

上述的实施例结果可用来进一步说明本发明，但并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明实质所做的修饰和等效变换，均应包含在本发明专利的权利要求范围之内。