一锅两步法合成香豆素-3-羧酸类化合物的方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种一锅法合成香豆素-3-羧酸类化合物的方法。

背景技术：

香豆素(又名苯并吡喃酮)，广泛存在于各种天然产物中，具有抗菌、抗氧化、抗癌以及抗hiv病毒等多种药理活性，同时香豆素也是合成医药和农药、染料和香料等的重要中间体。香豆素-3-羧酸是香豆素的一类重要衍生物，实验室常用的制备方法是用水杨醛与丙二酸二乙酯通过发生knoevenagel反应合成香豆素-3-羧酸乙酯，然后进行分步水解反应得到香豆素-3-羧酸，该方法的催化剂有六氢吡啶、二乙胺、乙醇钠、甲醇钠、kf-al2o3等。而丙二酸二乙酯往往是通过丙二酸通过酯化反应得到，如果直接从丙二酸出发，一锅合成香豆素-3-羧酸，能够明显简化步骤，减低成本。

一锅法两步串联反应是当今有机合成研究的前沿和热点之一，在天然产物的全合成、组合化学、杂环化合物合成等领域具有广泛的应用。一锅法串联反应的中间体不需要分离，可以进行下一步反应，从而简化了操作步骤，可以用于设计不稳定的活性中间体；串联反应在同一环境中进行，减少了溶剂、洗脱剂的用量、种类和副产物的产生，有利于保护环境和降低成本；串联反应不需要进行中间体分离，有利于提高工作效率，节约时间。因而通过一锅两步法直接合成香豆素-3-羧酸类化合物是一种高效、低成本的方法。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种一锅两步法合成香豆素-3-羧酸类化合物的方法，以丙二酸、丙酮、取代水杨醛为原料，碘为催化剂，乙酸酐为溶剂，利用一锅法串联反应合成一系列香豆素-3-羧酸类化合物，其效率和产率较分步法有较大的提升。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一锅两步法合成香豆素-3-羧酸类化合物的方法，香豆素-3-羧酸类化合物的结构式为：其中r1为h-、cl-、br、no2-、ch3-、ho-，

所述香豆素-3-羧酸类化合物的合成过程为：

优选的，所述至少包括中的一种或多种组合。

优选的，所述豆素-3-羧酸类化合物的制备方法包括以下步骤：

向反应瓶中加入丙二酸、碘、丙酮和乙酸酐，30℃水浴反应4h后，加入r基取代水杨醛和水，回流至反应完全，冷却过滤后，得到白色或者有色固体的目标产物。

优选的，丙二酸、碘、丙酮、乙酸酐取代水杨醛和水的摩尔比为100︰(2-7)︰(80-120)︰(100-140)︰100︰(3000-7000)。

优选地，丙二酸、碘、丙酮、乙酸酐、取代水杨醛和水的摩尔比为100︰4︰109：127：100：5556。

本发明的有益效果是：

本发明采用一锅两步反应制得香豆素-3-羧酸，首先丙二酸和丙酮在乙酸酐溶液和碘的催化作用下生成丙二酸二乙酯，不进行分离直接加入r基取代的水杨醛，发生knoevenagel反应，得到目标产物。第一步反应完成的产物不经分离，直接参与第二步反应，第二步反应进行的同时，消耗了第一步的产物，从而使第一步反应更加彻底，同时，第一步反应中的酸可作为米氏酸与取代水杨醛发生knoevenagal缩合的催化剂，可进一步提高反应产率；香豆素-3-羧酸类化合物的合成采用不加分离连续操作其效率和产率较分步法有较大的提升。

附图说明

图1为香豆素-3-羧酸(1)的核磁共振氢谱图；

图2为香豆素-3-羧酸(1)的核磁共振碳谱图；

图3为5-氯香豆素-3-羧酸(2)的核磁共振氢谱图；

图4为5-氯香豆素-3-羧酸(2)的核磁共振碳谱图；

图5为6-氯香豆素-3-羧酸(3)的核磁共振氢谱图；

图6为6-氯香豆素-3-羧酸(3)的核磁共振碳谱图；

图7为7-氯香豆素-3-羧酸(4)的核磁共振氢谱图；

图8为7-氯香豆素-3-羧酸(4)的核磁共振碳谱图；

图9为8-氯香豆素-3-羧酸(5)的核磁共振氢谱图；

图10为8-氯香豆素-3-羧酸(5)的核磁共振碳谱图；

图11为5-溴香豆素-3-羧酸(6)的核磁共振氢谱图；

图12为5-溴香豆素-3-羧酸(6)的核磁共振碳谱图；

图13为6-溴香豆素-3-羧酸(7)的核磁共振氢谱图；

图14为6-溴香豆素-3-羧酸(7)的核磁共振碳谱图；

图15为7-溴香豆素-3-羧酸(8)的核磁共振氢谱图；

图16为7-溴香豆素-3-羧酸(8)的核磁共振碳谱图；

图17为8-溴香豆素-3-羧酸(9)的核磁共振氢谱图；

图18为8-溴香豆素-3-羧酸(9)的核磁共振碳谱图；

图19为6-硝基香豆素-3-羧酸(10)的核磁共振氢谱图；

图20为6-硝基香豆素-3-羧酸(10)的核磁共振碳谱图；

图21为7-甲基香豆素-3-羧酸(11)的核磁共振氢谱图；

图22为7-甲基香豆素-3-羧酸(11)的核磁共振碳谱图；

图23为6-甲氧基香豆素-3-羧酸(12)的核磁共振氢谱图；

图24为6-甲氧基香豆素-3-羧酸(12)的核磁共振碳谱图；

图25为7-甲氧基香豆素-3-羧酸(13)的核磁共振氢谱图；

图26为7-甲氧基香豆素-3-羧酸(13)的核磁共振碳谱图；

图27为8-甲氧基香豆素-3-羧酸(14)的核磁共振氢谱图；

图28为8-甲氧基香豆素-3-羧酸(14)的核磁共振碳谱图；

图29为5-羟基香豆素-3-羧酸(15)的核磁共振氢谱图；

图30为5-羟基香豆素-3-羧酸(15)的核磁共振碳谱图；

图31为6-羟基香豆素-3-羧酸(16)的核磁共振氢谱图；

图32为6-羟基香豆素-3-羧酸(16)的核磁共振碳谱图；

图33为7-羟基香豆素-3-羧酸(17)的核磁共振氢谱图；

图34为7-羟基香豆素-3-羧酸(17)的核磁共振碳谱图；

图35为8-羟基香豆素-3-羧酸(18)的核磁共振氢谱图；

图36为8-羟基香豆素-3-羧酸(18)的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

以下通过实施例来详细说明本发明的技术方案，以下的实施例仅是示例性的，仅能用来解释和说明本发明的技术方案，而不能解释为是对本发明技术方案的限制。

实施例1

主要实验试剂和仪器：丙二酸、碘、丙酮、乙酸酐、水杨醛、水、水杨醛、2-氯代水杨醛、3-氯代水杨醛、4-氯代水杨醛、5-氯代水杨醛、2-溴代水杨醛、3-溴代水杨醛、4-溴代水杨醛、5-溴代水杨醛、5-硝基水杨醛、4-甲基水杨醛、3-甲氧基水杨醛、4-甲氧基水杨醛、5-甲氧基水杨醛、2-羟基水杨醛、3-羟基水杨醛、4-羟基水杨醛、5-羟基水杨醛、电子天平、旋转蒸发仪、电磁加热套、brukeravanceiii600mhz核磁共振波谱仪(美国bruker公司)。

香豆素-3-羧酸类化合物的合成路线：在25ml的圆底烧瓶中，加入丙二酸(1.04g，10mmol)、碘(0.1g)、丙酮(0.8g，10.9mmol)和乙酸酐(1.2ml)，30℃水浴反应3h。之后加入取代水杨醛(10mmol)和水(10ml)，回流反应2h，生成白色或有色固体。反应结束后冷至室温，抽滤，多次水洗固体后干燥，得到香豆素-3-羧酸(1-18)，产率大于70％。

香豆素-3-羧酸类目标产物结构：

通过brukeravanceiii600mhz核磁共振波谱仪(美国bruker公司)对所得目标化合物1-18结构进行检测，核磁氢谱和碳谱如附图所示。

香豆素-3-羧酸类化合物(1-18)的结构表征数据：

香豆素-3-羧酸(1):白色固体,产率85.4％，熔点：178-179℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.26(s,1h),8.75(s,1h),7.91(dd,j＝1.2hz,j＝7.8hz,1h),7.91(td,j＝1.8hz,j＝8.4hz,1h),7.44(d,j＝7.8hz,1h),7.41(dd,j＝1.2hz,j＝7.8hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.5,157.2,154.9,148.9,134.8,130.7,125.3,118.8,118.5,116.6。

5-氯香豆素-3-羧酸(2):白色固体,产率72.3％，熔点：204-206℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.52(s,1h),8.64(s,1h),7.72(t,j＝7.8hz,1h),7.54(d,j＝7.2hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.0,156.1,155.8,143.6,135.2,133.0,125.8,120.1,116.7,116.2。

6-氯香豆素-3-羧酸(3):浅灰色固体,产率70.4％，熔点：189-191℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.42(s,1h),8.70(s,1h),8.03(d,j＝2.4hz,1h),7.76(dd,j＝2.4hz,j＝9.0hz,1h),7.48(d,j＝9.0hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.2,156.6,153.6,147.6,134.1,129.5,128.9,120.0,119.8,118.7。

7-氯香豆素-3-羧酸(4):白色固体,产率74.6％，熔点117-119℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.35(s,1h),8.76(s,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝2.4hz,1h),7.48(dd,j＝1.8hz,j＝8.4hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.3,156.5,155.4,148.2,139.0,132.0,125.6,118.8,117.5,116.8。

8-氯香豆素-3-羧酸(5):黄色固体,产率67.0％，熔点：184-187℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.52(s,1h),8.64(s,1h),7.72(t,j＝7.8hz,1h),7.54(d,j＝7.2hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.0,156.1,155.8,143.6,135.2,133.0,125.8,120.1,116.7,116.2。

5-溴香豆素-3-羧酸(6):黄色固体g,产率63.3％，熔点：182-183℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.55(s,1h),8.61(d,j＝0.6hz,1h),7.71(dd,j＝0.6hz,j＝8.4hz,1h),7.65(t,j＝8.4hz,1h),7.47(d,j＝8.4hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.0,156.2,155.8,146.2,135.5,129.2,123.5,120.2,118.1,116.8。

6-溴香豆素-3-羧酸(7):黄色固体,产率65.5％，熔点：296-298℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.54(s,1h),8.69(s,1h),8.17(d,j＝2.4hz,1h),7.87(dd,j＝2.4hz,j＝9.0hz,1h),7.76(d,j＝9.0hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.3,156.5,155.3,148.3,132.0,128.4,127.8,119.6,119.0,117.8。

7-溴香豆素-3-羧酸(8):黄色固体,产率72.1％，熔点200-202℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.33(s,1h),8.74(s,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.76(d,j＝1.8hz,1h),7.61(dd,j＝1.8hz,j＝8.4hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.3,156.5,155.3,148.3,132.0,128.4,127.8,119.6,119.0,117.8。

8-溴香豆素-3-羧酸(9):白色固体,产率68.4％，熔点：167-169℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.41(s,1h),8.77(s,1h),8.02(dd,j＝1.2hz,j＝7.8hz,1h),7.93(dd,j＝1.2hz,j＝7.8hz,1h),7.35(d,j＝7.8hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.2,156.2,151.5,148.7,137.5,130.3,126.3,120.1,119.5,109.1。

6-硝基香豆素-3-羧酸(10):土黄色固体,产率52.8％，熔点：169-172℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.55(s,1h),8.91(d,j＝3.0hz,1h),8.90(s,1h),8.50(dd,j＝3.0hz,j＝9.0hz,1h),7.65(d,j＝9.0hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.0,158.5,155.9,147.7,144.1,128.8,126.4,120.8,118.8,118.2。

7-甲基香豆素-3-羧酸(11):白色固体,产率82.4％，熔点：193-196℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.15(s,1h),8.72(s,1h),7.79(d,j＝7.8hz,1h),7.27(s,1h),7.24(d,j＝7.8hz,1h),2.44(s,3h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.5,157.4,155.1,149.0,146.3,130.4,126.5,117.4,116.6,116.1,22.0。

6-甲氧基香豆素-3-羧酸(12):黄色固体,产率87.1％，熔点：117-119℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.26(s,1h),8.69(s,1h),7.47(d,j＝3.0hz,1h),7.39(d,j＝9.0hz,1h),7.32(dd,j＝3.0hz,j＝9.0hz,1h),3.81(s,3h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.5,157.4,156.2,149.4,148.7,122.5,119.0,118.9,117.7,112.3,56.3。

7-甲氧基香豆素-3-羧酸(13):浅黄色固体,产率89.5％，熔点：191-193℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:12.99(s,1h),8.72(s,1h),7.83(d,j＝9.0hz,1h),7.04(d,j＝3.0hz,1h),7.01(dd,j＝2.4hz,j＝8.4hz,1h),3.89(s,3h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:165.1,164.6,157.7,157.4,149.6,132.0,114.3,113.8,112.1,100.7,56.7。

8-甲氧基香豆素-3-羧酸(14):黄色固体g,产率91.2％，熔点：166-168℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.29(s,1h),8.72(s,1h),7.44(dd,j＝1.2hz,j＝7.8hz,1h),7.41(dd,j＝1.2hz,j＝7.8hz,1h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),3.92(s,3h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.5,156.9,149.1,146.7,144.3,125.2,121.6,119.0,118.9,116.7,56.6。

5-羟基香豆素-3-羧酸(15):黄色固体,产率81.4％，熔点：283-284℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.09(s,1h),11.23(s,1h),8.75(s,1h),7.53(t,j＝7.8hz,1h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),6.79(d,j＝7.8hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.4,157.3,156.9,156.1,144.2,136.1,115.5,110.7,108.2,106.8。

6-羟基香豆素-3-羧酸(16):黄色固体,产率83.7％，熔点：281-282℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.21(s,1h),9.91(s,1h),8.67(s,1h),7.29(d,j＝9.0hz,1h),7.21(d,j＝2.4hz,1h),7.16(dd,j＝2.4hz,j＝9.0hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.6,157.7,154.4,148.8,148.3,122.9,119.0,118.8,117.6,114.2。

7-羟基香豆素-3-羧酸(17):浅土黄色固,产率86.6％，熔点：253-260℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:12.81(s,1h),11.10(s,1h),8.69(s,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),6.85(dd,j＝2.4hz,j＝8.4hz,1h),6.79(d,j＝1.8hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.7,164.4,158.0,157.5,149.9,132.5,114.5,113.0,111.1,102.3.

8-羟基香豆素-3-羧酸(18):黄色固体,产率75.0％，熔点：288-290℃,¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ:13.24(s,1h),10.38(s,1h),8.69(s,1h),7.32(t,j＝4.8hz,1h),7.21(d,j＝4.8hz,1h),6.79(d,j＝7.8hz,1h)；¹³cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.6,157.2,149.4,144.9,143.6,125.3,120.8,120.5,119.4,118.6

对比例1

香豆素-3-羧酸类化合物的分步合成：

1.米氏酸的合成：

在100ml的圆底烧瓶中，加入丙二酸(10.4g，100mmol)、碘(0.2g)、丙酮(8g，109mmol)和乙酸酐(12ml)，30℃水浴反应4h。反应结束后冷至0℃，析出固体，抽滤，以冰水和冰乙醇依次洗涤，干燥，得到12.38g白色针状固体米氏酸，产率86％，m.p.94-96℃。

2.香豆素-3-羧酸类化合物的合成：

在100ml的圆底烧瓶中，加入取代水杨醛(20mmol)、米氏酸(3.2g，22mmol)和水(20ml)，回流反应4h，有固体析出。反应结束后冷至室温，抽滤，多次水洗固体后干燥，得到香豆素-3-羧酸类化合物1-18，产率为54.3％-95.6。

本发明通过一锅法串联反应合成合一系列香豆素-3-羧酸类化合物，其产率与分步反应产率(即对比例1)对比见表1。

表1分步反应与一锅法反应产率对比

由表1可知：在合成香豆素-3-羧酸类化合物的过程中，18个目标化合物一锅法产率均高于分步反应的总产率，其产率提高了5.8％-11.8％，从而说明采用一锅法两步串联反应有效的提高了合成香豆素-3-羧酸类化合物的产率，具有重要的应用价值。分析原因，应该是一锅法反应历程中，在进行knoevenagal缩合生成香豆素-3-羧酸类化合物的同时又促进了米氏酸的生成反应，之后促使米氏酸与取代水杨醛继续进行knoevenagal缩合生成香豆素-3-羧酸类化合物；同时，第一步反应中的酸可作为米氏酸与取代水杨醛发生knoevenagal缩合的催化剂，可进一步提高反应产率。

通过实验发现一锅法反应产率要明显高于分步反应，同时，一锅法串联反应的中间体不需要分离，可以进行下一步反应，从而简化了操作步骤，省去了中间产物提纯，有利于提高工作效率，节约时间，也减少了溶剂的用量，有利于保护环境和降低成本。

以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。