一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法与流程

一种7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯的制备方法
技术领域
1.本发明涉及化工领域，具体地涉及一种7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯的制备方法。


背景技术：

[0002]7‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯是维生素d3中间体7
‑
去氢胆固醇的关键原料。7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯经过腙化、脱腙、皂化得到7
‑
去氢胆固醇。7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯的成本占比较高。
[0003]7‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯制备方法，在专利ep0198351中，以胆固醇乙酸酯为原料，使用1.0当量n
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺做催化剂、过氧化苯甲酰做助催化剂，空气氧化9h，得到7
‑
过氧化物。过滤除去催化剂，浓干溶剂环己酮，再加入四氯化碳、吡啶、乙酸酐脱水得到7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯粗品，加甲醇精制得到7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯。收率约80％。
[0004][0005]
cn101220075中，使用2当量的三氧化铬反应，反应4.5h，7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯纯度87.1％，收率60％。
[0006]
cn100494149中，把催化剂n
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺减少到0.37当量，乙酸乙酯、丁酮做溶剂，偶氮二异丁腈做助催化剂，空气氧化12h。再加入三乙胺、硫酸亚铁反应24h，甲醇重结晶得到7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯。纯度97％，收率95％。
[0007]
cn105669813中，把催化剂n
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺减少到0.3当量，过氧化苯甲酰做助催化剂，正庚烷、四氢呋喃做溶剂，反应4h。再加入四丁基溴化铵反应2h。过滤催化剂，浓干，甲醇结晶得到7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯，含量96.0％，收率93.2％。
[0008]
李元成在《an effective method for allylic oxidation ofδ5
‑
steroids using tert
‑
butyl hydroperoxide》中，使用0.01当量的2
‑
quinoxalinol salen cu(ii)做催化剂，10当量的过氧化叔丁醇氧化，乙腈做溶剂，反应12h。过柱得到7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯，收率97％。
[0009]
以上文献中多使用n
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺做催化剂，还需再加助催化剂，需要过滤催化剂后，浓干溶剂，再加入新的试剂脱水得到7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯。操作复杂，而且回收的n
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺易燃，生产较危险。三氧化铬类氧化剂，用量大，污染环境。使用2
‑
quinoxalinol salen cu(ii)做催化剂时，氧化剂过氧化叔丁醇用量较大，成本较高。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的在于提供一种7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯的制备方法，其具有步骤少，操作简单，成本低，适合工业化生产的优点。
[0011]
本发明的第一方面，提供了一种式a所示7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯的制备方法，包括如
下步骤：
[0012][0013]
1)在反应瓶中提供第一混合液，所述第一混合液包含第一溶剂和式b所示胆固醇乙酸酯；
[0014][0015]
2)氩气置换，将所述第一混合液升温至50
‑
100℃溶解所述胆固醇乙酸酯得到第一溶液；
[0016]
3)将催化剂salen cu(ii)加入所述第一溶液，通入气态氧化剂，搅拌反应2
‑
4h；
[0017]
4)在步骤3)所得产物中以第一速度加入第二溶剂，同时控温使该产物以第二速度蒸出溶剂，hplc监测反应至原料＜1wt％，停止反应，得到第二混合液；
[0018]
5)将所述第二混合液降温至15
‑
40℃，加入活性炭，过滤得滤液；
[0019]
6)浓干所述滤液，加入第三溶剂，精制得到所述7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯。
[0020]
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：乙腈、甲苯、正庚烷、正辛烷、环己酮、甲基叔丁醚、或其组合。
[0021]
在另一优选例中，所述第一溶剂为乙腈和甲苯的混合液，优选地，乙腈和甲苯的质量比为1
‑
10，较佳地1.5
‑
6，更佳地2
‑
4.8。
[0022]
在另一优选例中，步骤2)中，升温至60
‑
80℃。
[0023]
在另一优选例中，步骤2)中，所述溶解是在搅拌下进行的。
[0024]
在另一优选例中，步骤3)中，胆固醇乙酸酯和催化剂的摩尔比为50
‑
150。
[0025]
在另一优选例中，步骤3)中，胆固醇乙酸酯和催化剂的质量比为50
‑
100，较佳地60
‑
80。
[0026]
在另一优选例中，步骤3)中，胆固醇乙酸酯和催化剂的摩尔比为80
‑
120，较佳地90
‑
110。
[0027]
在另一优选例中，所述催化剂salen cu(ii)选自下组：式i化合物、式ii化合物、或其组合；
[0028][0029]
式i中，m为cu、co、ni、或其组合；
[0030]
式ii中，m为cu、co、ni、或其组合，r为bn或ch2ch(ch3)2。
[0031]
在另一优选例中，r为bn是指r为苄基。
[0032]
在另一优选例中，步骤3)中，所述气态氧化剂选自下组：空气、氧气。
[0033]
在另一优选例中，所述氧气优选为纯氧。
[0034]
在另一优选例中，步骤3)中，所述空气为干燥空气。
[0035]
在另一优选例中，步骤3)中，所述空气的通入速度为10
‑
500ml/min。
[0036]
在另一优选例中，步骤3)中，所述空气的通入速度为50
‑
200ml/min，较佳地80
‑
120ml/min。
[0037]
在另一优选例中，步骤3)中，所述搅拌的搅拌速度为200
‑
1000rpm，较佳地250
‑
850rpm，更佳地300
‑
800rpm。
[0038]
在另一优选例中，所述第一速度与所述第二速度基本相同。
[0039]
在另一优选例中，步骤4)中，所述第一速度与所述第二速度相同。
[0040]
在另一优选例中，步骤4)中，所述第一速度和所述第二速度独立为0.2
‑
0.4ml/min，较佳地0.3ml/min。
[0041]
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：乙腈、甲苯、或其组合。
[0042]
在另一优选例中，所述第二溶剂为乙腈和甲苯的混合液，优选地，乙腈和甲苯的质量比为1
‑
10，较佳地3
‑
8，更佳地5
‑
6。
[0043]
在另一优选例中，步骤5)中，降温至25
‑
30℃。
[0044]
在另一优选例中，步骤5)中，活性炭的添加质量为步骤1)中胆固醇乙酸酯质量的1
‑
3wt％。
[0045]
在另一优选例中，步骤5)中，活性炭的添加质量为步骤1)中胆固醇乙酸酯质量的
2wt％。
[0046]
在另一优选例中，所述第三溶剂为甲醇。
[0047]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0048]
图1是实施例3所得7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯的hplc纯度图谱。
具体实施方式
[0049]
本发明人经过长期而深入的研究，通过优化工艺(如调整氧化工艺、调整催化剂类别等)，获得了一种收率高、纯度高、工艺简单、成本低、适宜工业化生产的制备7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯的方法。在此基础上，发明人完成了本发明。
[0050]
典型地，所述方法包括如下步骤：
[0051][0052]
1)反应瓶中加入胆固醇乙酸酯、溶剂，氩气置换气后，升温到70
‑
80度溶解。
[0053]
2)溶解后，加入催化剂salen cu(ii)，通入空气气速100ml/min，反应3h后。
[0054]
3)通入乙腈、甲苯混合物(质量比85:15)0.3ml/min，控制温度使溶液蒸出速度也约0.3ml/min。反应7h。
[0055]
4)降温，加入活性炭，浓干，加入甲醇精制得到7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯。
[0056]
优选地，所述步骤(1)中的是乙腈、甲苯、正庚烷、正辛烷、环己酮、甲基叔丁醚中的一种或两种，优选乙腈和甲苯混合溶剂。
[0057]
优选地，所述步骤(1)中的温度50
‑
100度，优选60
‑
80度。
[0058]
优选地，所述步骤(2)中催化剂比例是0.002当量～0.1当量。优选0.005～0.05当量。
[0059]
优选地，所述步骤(2)中的氧化剂是空气、纯氧。以15g胆固醇乙酸酯计算，每分钟通空气10
‑
500ml，优选50
‑
200ml。
[0060]
优选地，所述步骤(3)中乙腈、甲苯的质量比例从95:5～50:50，优选90:10～70:30。进液速度，以15g胆固醇乙酸酯计算，每分钟进0.1～5ml，优选0.2
‑
1ml。
[0061]
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
[0062]
本方法使用空气氧化成本低，salen cu(ii)容易得到，使用乙腈、甲苯混合溶剂，溶解性好，反应过程把水带出，一步直接得到产品7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯，操作简单，设备少，安全环保，适合工业化生产。
[0063]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明
而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0064]
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0065]
实施例1：制备催化剂
[0066]
250ml反应瓶，加入salen配体5.00g(9.1mmol)、50ml二氯甲烷，氩气置换后滴加，室温滴加2.19g(11.0mmol)的一水醋酸铜甲醇溶液(含甲醇50ml)。加完升温到回流反应2h。降温到
‑
10度，搅拌1h。过滤，甲醇洗涤，得到salen cu(ii)5.04g，收率90.6％。
[0067][0068]
实施例2：制备7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯
[0069]
250ml反应瓶，加入15.00g(35.0mmol)胆固醇乙酸酯，120.00g乙腈，25.00g甲苯，氩气置换，升温到70度搅拌溶解。加入salen cu(ii)催化剂0.21g(0.35mmol)，通入干燥的空气，气速100ml/min。机械搅拌转速提高到800转/分钟，控温微回流反应3h后。通入乙腈、甲苯混合物(质量比85:15)0.3ml/min，控制温度使溶液蒸出速度也约0.3ml/min。hplc跟踪反应，约再反应7h后，原料<1％，停止反应。降温到25
‑
30度，加入0.2g活性炭，过滤。滤液浓干，加入25ml甲醇精制得到14.13g白色结晶性粉末7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯，纯度99.2％，收率91.2％。
[0070][0071]
实施例3：制备7
‑
酮
‑
胆固醇乙酸酯
[0072]
250ml反应瓶，加入15.00g(35.0mmol)胆固醇乙酸酯，100.00g乙腈，50.00g甲苯，氩气置换，升温到70度搅拌溶解。加入salen cu(ii)催化剂0.21g(0.35mmol)，通入干燥的空气，气速100ml/min。机械搅拌转速提高到800转/分钟，控温微回流反应3h后。通入乙腈、甲苯混合物(质量比85:15)0.3ml/min，控制温度使溶液蒸出速度也约0.3ml/min。hplc跟踪反应，约再反应12h后，原料<1％，停止反应。降温到25
‑
30度，加入0.2g活性炭，过滤。滤液浓干，加入25ml甲醇精制得到14.00g白色结晶性粉末7
‑
酮
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胆固醇乙酸酯，纯度99.3％，收率90.3％。
[0073]
实施例4：制备7
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酮
‑
胆固醇乙酸酯
[0074]
250ml反应瓶，加入15.00g(35.0mmol)胆固醇乙酸酯，120.00g乙腈，25.00g甲苯，
氩气置换，升温到70度搅拌溶解。加入salen cu(ii)催化剂0.21g(0.35mmol)，通入干燥的空气，气速100ml/min。机械搅拌转速提高到300转/分钟，控温微回流反应3h后。通入乙腈、甲苯混合物(质量比85:15)0.3ml/min，控制温度使溶液蒸出速度也约0.3ml/min。hplc跟踪反应，约再反应17h后，原料<1％，停止反应。降温到25
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30度，加入0.2g活性炭，过滤。滤液浓干，加入25ml甲醇精制得到12.31g白色结晶性粉末7
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酮
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胆固醇乙酸酯，纯度97.6％，收率79.5％。
[0075]
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。