一种(R)-3-棕榈酰氧基丁酸的制备方法与流程

一种(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸的制备方法。


背景技术：

2.(r)
‑3‑
羟基丁酸是一种内源性酮体，一方面可以作为中间体参与三羧酸循环，另一方面可以为脑、骨骼肌和心肌提供替代燃料。有报道指出，(r)
‑3‑
羟基丁酸可以改善认知或者用于心血管病、糖尿病、癫痫和神经系统疾病的预防和治疗。不过，(r)
‑3‑
羟基丁酸为中强酸，不易透过血脑屏障，而且直接服用会在胃肠道迅速吸收导致酸中毒。(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸一方面容易透过血脑屏障，另一方面在体内可以被缓慢水解成棕榈酸和(r)
‑3‑
羟基丁酸，降低了酸中毒的风险。


技术实现要素：

3.本发明要解决的技术问题是，提供一种经济方便的工业化制备(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸的方法。
4.为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
5.(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸的制备方法，包含以下步骤：
6.步骤(1)：将乙酰乙酸叔丁酯溶解在第一溶剂中，在rucl2[(r)
‑
binap]催化下，发生氢化反应，得到(r)
‑3‑
羟基丁酸叔丁酯；
[0007]
步骤(2)：将步骤(1)中得到的(r)
‑3‑
羟基丁酸叔丁酯溶解在第二溶剂中，在碱存在下，催化剂作用下，与棕榈酰氯发生酰化反应，得到(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸叔丁酯；
[0008]
步骤(3)：将步骤(2)中得到的(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸叔丁酯溶解于第三溶剂中，在酸的存在下发生脱保护反应，脱除叔丁基得到(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸。
[0009]
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中，所述第一溶剂为醇类溶剂，优选地为甲醇或乙醇；所述氢化反应的压力为2～4mpa，温度为35～50℃。
[0010]
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中，所述催化剂rucl2[(r)
‑
binap]与乙酰乙酸叔丁酯的质量比为1.1～2.5:1000。
[0011]
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述催化剂选自4
‑
二甲氨基吡啶、4
‑
吡咯烷基吡啶或4
‑
二甲胺基吡啶n
‑
氧化物中的一种或多种；所述催化剂与(r)
‑3‑
羟基丁酸叔丁酯的质量比为0.5～2％。
[0012]
在本发明的一些实施方案中，所述催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶。
[0013]
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。
[0014]
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或有机胺中的一种或多种。
[0015]
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶中的一种或多种；棕榈酰氯与(r)
‑3‑
羟基丁酸叔丁酯的摩尔比为1～1.2:1，所述酰化
反应的温度为0～50℃。
[0016]
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中，所述第三溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种；所述酸为盐酸、甲酸、醋酸或三氟醋酸中的一种或多种。
[0017]
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中所述酸为甲酸或三氟醋酸中的一种或多种；所述酸与(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸叔丁酯的质量比为1～3:1；所述反应的温度为15～35℃。
[0018]
有益效果：
[0019]
本发明路线简洁，仅三步反应，总收率≥70％，产品化学纯度≥98％，手性纯度≥99％；工艺简便，质量稳定，易于工业化生产。
具体实施方式
[0020]
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。
[0021]
本发明中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。所有的试剂都是商品级的，并按照收到的标准使用。
[0022]
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，例如以下缩写的含义如下：
[0023]
(r)
‑
binap：r
‑
(+)
‑
1,1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦
[0024]
dmap：4
‑
二甲氨基吡啶
[0025]
dcm：二氯甲烷
[0026]
ea：乙酸乙酯
[0027]
thf：四氢呋喃
[0028]
dmf：n,n
‑
二甲基甲酰胺
[0029]
ee值：对映异构体过量
[0030]
1987年journal of america society第109期第5856
‑
5858页报道了乙酰乙酸叔丁酯的不对称还原方法，即以rucl2p[(r)
‑
binap]为催化剂，23～30℃、7mpa条件下，底物/催化剂质量比1000/1时氢化34小时，得到产品收率98％，ee值98％。
[0031]
本发明的步骤(1)反应条件的筛选如表1所示：当压力为1.5mpa时(反应2)，16h后转化率仅60％；当压力为4.5mpa时(反应3)，16h后光学纯度仅96.5％；降低催化剂用量至千分之一(反应4)，反应转化率降为60％，光学纯度降为90.5％；将溶剂更换为叔丁醇(反应5)或四氢呋喃(反应6)，收率和光学纯度均有一定程度的降低；降低反应温度至30℃(反应7)，反应较慢；提高反应温度至60℃(反应8)，光学纯度仅为92.5％，而且约有5％的3
‑
羟基丁酸甲酯生成。
[0032]
表1不对称氢化条件筛选
[0033]
编号压力/mpas/c1溶剂温度转化率2光学纯度131000/2甲醇40℃99.5％99.0％21.51000/2甲醇40℃60.0％99.0％34.51000/2甲醇40℃99.5％96.5％
431000/1甲醇40℃60.0％94.5％531000/2叔丁醇40℃70.0％90.5％631000/2四氢呋喃40℃20.0％80.2％731000/2甲醇30℃75.0％99.0％831000/2甲醇60℃99.5％392.5％
[0034]
说明：1.s/c为底物与催化剂的质量比；2.转化率为16小时后，(1
‑
气相原料含量/初始原料含量)*100％；3.60℃反应16小时后约有5％的酯交换产物3
‑
羟基丁酸甲酯。
[0035]
本发明步骤2的条件筛选如表2所示：当不添加dmap时(反应2)，16小时转化率仅50％；换用吡啶或碳酸钠为碱(反应3，4)，转化较三乙胺略差；换用甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或丙酮为溶剂(反应5
‑
8)，反应情况基本与二氯甲烷为溶剂相当；换用dmf为溶剂(反应9)，反应转化率明显降低；增加酰氯用量(反应10)，反应转化率基本相当，但副产物酸酐较难去除；降低温度至
‑
10℃(反应)，反应转化率仅60％；升高反应温度至70℃，反应转化率仅60％，推测大部分酰氯水解所致。
[0036]
表2酯化条件筛选
[0037]
[0038][0039]
说明：1.所述用量为催化剂与(r)
‑3‑
羟基丁酸叔丁酯的质量比；2.转化率为16小时后，(1
‑
气相原料含量/初始原料含量)*100％；3.明显有棕榈酸酸酐生成，较难去除。
[0040]
本发明步骤3的条件筛选如表3所示：脱保护时，甲酸(反应1)略优于三氟醋酸(反应2)和醋酸(反应3)；换用甲苯、二氧六环或丙酮时(反应4
‑
6)，反应转化率基本与二氯甲烷相当；换用dmf为溶剂时，反应转化率仅70％；降低酸用量至0.5倍质量(反应8)，反应很慢；提高酸用量至4倍质量(反应9)，反应生成大极性杂质；降低反应温度至10℃(反应10)，反应转化不完；提高反应温度至40℃(反应11)，有大极性杂质生成。
[0041]
表3脱保护条件筛选
[0042]
编号溶剂酸用量1温度转化率21二氯甲烷甲酸1.520℃95％2二氯甲烷三氟醋酸1.520℃94％3二氯甲烷醋酸1.520℃88％4甲苯甲酸1.520℃90％5二氧六环甲酸1.520℃93％6丙酮甲酸1.520℃89％7dmf甲酸1.520℃70％8二氯甲烷甲酸0.520℃50％9二氯甲烷甲酸420℃95％310二氯甲烷甲酸1.510℃65％411二氯甲烷甲酸1.540℃95％3[0043]
说明：1.用量为酸与(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸叔丁酯的质量比；2.转化率16小时后，(1
‑
气相原料含量/初始原料含量)*100％；3.明显有大极性杂质生成；4.反应72小时。
[0044]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
[0045]
实施例1：(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸的制备
[0046][0047]
200g乙酰乙酸叔丁酯加至高压反应釜中，加入200ml甲醇，加入400mg(r)
‑
binap
‑
ru。氮气置换三次，氢气置换三次。3mpa下35～45℃反应16小时，监控反应完全。减压蒸馏除去甲醇。残留物减压蒸馏得到184g无色油状物(r)
‑3‑
羟基丁酸叔丁酯。收率：92％，化学纯度：99％，光学纯度：99％。
[0048]
100g(r)
‑3‑
羟基丁酸叔丁酯置于2l烧瓶中，加入600ml二氯甲烷，76g(1.2eq.)三乙胺，1g dmap。15～25℃下加入189g十六酰氯(1.1eq.)。保温10～16小时，监控反应完全。反应液抽滤，滤液加入水，洗涤分液，有机相再用水洗涤两次。有机相干燥后，减压浓缩至干。残留物用200g正庚烷结晶得220g白色固体(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸叔丁酯。收率：88％，纯度：95％，。
[0049]
取100g(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸叔丁酯于1l烧瓶中，加入150ml的二氯甲烷，加入150g三氟乙酸。15～25℃下反应16小时，监控反应完全。反应液加入二氯甲烷，用水洗涤三次。有机相干燥后，减压浓缩至干。加入400g正庚烷，40～50℃溶解，0～10℃搅拌析晶1小时，抽滤后滤饼40℃鼓风干燥得75g白色固体(r)
‑3‑
棕榈酰氧基丁酸，纯度：99％，收率：87％。1h nmr(400mhz,chloroform
‑
d)δ5.29(dp,j＝7.5,6.3hz,1h),2.71(dd,j＝16.0,
7.4hz,1h),2.57(dd,j＝16.0,5.6hz,1h),2.29(t,j＝7.6hz,2h),1.63(q,j＝7.3hz,2h),1.37
–
1.25(m,27h),0.94
–
0.86(m,3h).
[0050]
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。