吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮化合物的合成方法

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种吡啶并嘧啶酮类化合物的合成方法，具体涉及一种吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮化合物的合成方法。

背景技术：

含硫羰基杂环化合物因其独特的生物和药理活性而长期受到人们的关注。传统的合成方法通常以单质硫、劳森(lawesson)试剂、异硫氰酸酯和五硫化磷为硫源进行合成。然而，这些硫源仍然存在一些缺点，如低原子和低经济性，难以介入基质和/或反应效率低。因此，寻找一种理想的羰基硫源对高效合成有价值的含硫羰基杂环具有重要意义。

二硫化碳(cs2)不仅是一种工业上常用的化学溶剂，而且由于其成本低、易获得、稳定性好、在有机溶剂中的溶解性好，是一种理想的羰基硫源。然而，在过去的几十年里，只有很少的报告证明cs2作为羰基硫源产生具有生物活性的含硫羰基杂环。因此，cs2在构建其他重要的含硫羰基杂环化合物方面的新应用是有待进一步开发。

吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮是许多生物和药理分子的一个关键基序，其作为生物电子等排取代衍生物在许多药物分子中起着至关重要的作用，已经被广泛研究在药物化学中，这也显示出了其巨大的生物医学潜力。然而，目前所知，可以直接构建吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮的方法极为有限。早在1975年，gilchrist等人就报道了由磺胺和二苯基环丙烯硫酮合成吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，然而，这种反应的底物范围有限，而且需要多步合成底物；另外，二苯基环丙硫酮的合成依赖于lawesson试剂或五硫化磷，反应缺乏原子经济性。经过很长一段时间，直到2007年，britsun及其同事才开发出了一种新的合成方法，其是由3-氧丙烷-硫酰胺和2-氨基吡啶与乙酸合成吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，然而该反应的选择性完全由取代基的结构决定，缩合副反应较多。鉴于上述现有合成方法的局限性，如何找到一种能够高效构建吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮化合物的简便方法成为亟待解决的技术问题。

技术实现要素：

本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮化合物的合成方法。本发明提供的合成方法具有底物范围广、官能团耐受性好、易扩展等特点，在有机合成和制药工业中具有潜在的应用前景。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮化合物(ⅲ)的合成方法，其包括以下反应步骤s1：

s1：用式(ⅱ)化合物与二硫化碳在碱的作用下反应生成式(ⅲ)化合物；

其中，所述r1、r2和r3各自独立地选自以下基团：氢、羟基、卤素；取代或未取代的烷基、酯基、苯基、烷氧基；氨基及烷基取代氨基、巯基、酰基、腈基、酰氧基、酰胺基，胺酰基、含膦基团、酯基、烃基、炔基、羧基、磺酸磺酰基；

所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基、3-10元杂环，且所述的杂环上含有1-3个选自下组的杂原子：n、o或s；

所述的r1取代基位置以及吡啶环上的各个位置，均包括n的邻、间、对位。

本发明提供了一种新的合成吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮的方法，其是利用容易获得的酮亚胺和cs2，通过c(sp³)-h键的硫羰基化来获得目标产物。在本发明的合成方法中面临了以下挑战：首先，与c(sp²)-h键的硫代羰基化进展有限相比，利用cs2实现c(sp³)-h键的硫代羰基化还没有报道。第二，在反应过程中可能发生吡啶的脱芳化，使这一过程更加微妙。第三，cs2的反应活性相对较低，需要适当的激活。本发明的发明人经过大量的摸索研究，最终确定了一种新的和有效的方法来直接用cs2与n-(2-吡啶)酮亚胺中的c(sp³)-h键进行硫代羰基化反应合成吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，其具有底物范围广、官能团耐受性好、易扩展等特点，能够高效反应合成目标产物，其产率较高。

进一步的是，所述的c1-c4烷氧基是甲氧基或乙氧基，所述的c1-c4的烷基是甲基或乙基。

进一步的是，所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环。

进一步的是，所述的卤素包括f、cl、br。

进一步的是，所述化合物(ⅱ)与二硫化碳的摩尔比为1:1～3。

进一步的是，所述碱为叔丁醇锂，碱的用量为1～5摩尔当量的化合物(ⅱ)。

进一步的是，所述反应步骤s1中还包括添加溶剂，所述溶剂包括乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环，二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃、异丙醚、丙醚、叔丁醚，正丁醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、dmso、乙腈、甲苯、二甲苯、三甲苯、正己烷、环己烷、正戊烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或三氯甲烷；优选的，所述溶剂的添加量为每0.1mol化合物(ⅱ)加入1l溶剂。

进一步的是，所述反应步骤s1在加热过程中进行，所述加热后的反应温度为20-150℃，优选为130℃。

进一步的是，所述反应步骤s1的反应时间为5-30h，优选为24h。

进一步的是，所述制备方法包括将1摩尔当量的式(ⅱ)化合物与1.5摩尔当量的二硫化碳于100℃的四氢呋喃中加入2.5摩尔当量的叔丁醇锂反应10h，得到式(ⅲ)化合物。

本发明的有益效果如下：

本发明提供了一种新的合成吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮的方法，其利用n-(2-吡啶)酮亚胺和cs2，通过c(sp³)-h键的硫羰基化来获得目标产物吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮，该合成方法与现有的合成方法相比具有底物范围广、官能团耐受性好、易扩展等特点，在有机合成和制药工业中具有较大的应用前景。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

一种吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-硫酮化合物的合成方法，其反应式如下式(一)：

以n-(2-吡啶基)酮亚胺(化合物1a)与cs2进行硫羰基化反应，经过对不同的碱和溶剂进行筛选，其中碱包括：叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂包括：乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环，二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃、异丙醚、丙醚、叔丁醚，正丁醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、dmso、乙腈、甲苯、二甲苯、三甲苯、正己烷、环己烷、正戊烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、三氯甲烷，将上述碱和溶剂进行两两组合，筛选结果得出叔丁醇锂(lio^tbu)为最佳碱，四氢呋喃(thf)为最佳溶剂，因此反应式(一)中确定的碱为lio^tbu，溶剂为thf，cs2的用量为1.5摩尔当量的化合物1a。对上述反应条件进行优化，优化结果见表1。

表1

注：反应条件：1a(0.2mmol)，cs2(0.3mmol)，thf(2ml)；b为分离产率；c为加入水(0.2mmol)；d为产量以0.4mmol标度计算。

从表1可以看出，在130℃的thf中加入4.5摩尔当量的lio^tbu，反应24h，可得到目标产物的最高产率为99％(条目1)。为了在较温和的反应条件下实现该反应，进一步筛选了碱的用量、反应温度和反应时间。lio^tbu的用量筛选结果表明，2.5摩尔当量为最佳用量(条目1-5)。值得注意的是，当没有添加碱时，基本没有产物生成，表明了碱对上述反应的重要性(条目5)。

进一步发现，选择反应温度为100℃是较优的(条目3、6、7)，且可以将反应时间从24h压缩到10h(条目6、8、12)。另外，上述反应在室温下也可以获得化合物2a达到66％的产率(条目11)。

实施例2

对底物范围的考查：

在实施例1的最佳反应条件下(条目12)，对n-(2-吡啶基)酮亚胺的底物范围进行了扩大(见表2)，反应底物1的结构式如1a～1u，所得产物2的结构式如2a～2u，所得目标产物的产率均列在表2中。

从表2可以看出，在最佳反应条件下，一系列(e)-1-芳基-n-(吡啶-2-基)乙基-1-亚胺(1a，1c-1i)都以优异的产率转化为相应的产物，包括苯环上对位的吸电子基团(ewgs)或供电子基团(edgs)，如甲基、卤素基团(-f、-cl、-br)、三氟甲基、三氟甲氧基(-ocf3)。此外，苯环邻位(1j)或间位(1k,1l)有取代基的底物也表现良好。除了单取代基外，苯环上含二(1m)或三取代基(1n)的底物也可以进行这种转化，以获得良好到优良的收率。令人高兴的是，烷基取代的n-(2-吡啶基)酮亚胺底物1o在该反应中具有反应性。还研究了吡啶环(1p-1s)上有不同取代基的底物，发现吡啶环上有edgs的底物比有ewgs的底物表现更好。除了单取代的嘧啶外，还可以很好地生成双取代的嘧啶(2t)。此外，合成生物医药的重要基序2u的产量也达到58％。

为了进一步展示该转化在有机化学中的应用，进行了1a的克级反应，结果显示以87％的收率得到了目标产物2a。

综上所述，本发明的上述合成反应具有底物范围广、官能团耐受性好、易扩展等特点，均能够很好得到相应的目标产物，且产率较好。

表2

注：反应条件为：底物1(0.4mmol)，cs2(0.6mmol)，lio^tbu(1.0mmol)，thf(4ml)，100℃，10h。放大反应条件为：底物1(5mmol)，cs2(7.5mmol)，lio^tbu(12.5mmol)，thf(50ml)，100℃，10h。