一种吡唑类化合物的晶型及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种吡唑类化合物的晶型及其制备方法。


背景技术：

2.化合物吗伐考昔(mavacoxib)，是一种环氧化酶-2(cox-2)抑制剂，通过抑制cox-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用，其结构如下式所示：
[0003][0004]
在文献changquan(calvin)sun,solid-state properties and crystallization behavior of pha-739521polymorphs(international journal of pharmaceutics(2006)319:114
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120)中，作者对该药物进行了较为完整的固态型式研究：该药物在进行晶型筛选时，系统地采用了蒸发法、溶析法、混悬法和热处理法等方法进行综合研究，并通过pxrd/plm/dsc/dvs等表征方法对产品进行了固态分析，最终确认了该物质只有晶型i和晶型ii两种晶型，且以晶型ii为稳定晶型。但是用采用该文献公开的方法制备得到的晶型ii，流动性较差。
[0005]
活性成分良好的粉体学性质有助于制剂工艺的顺利进行，也有助于药物的运输与储存。发明人对吗伐考昔晶型ii的制备方法进行了相关研究，发现了可以显著改善晶型ii流动性的制备方法。


技术实现要素：

[0006]
发明概述
[0007]
本发明主要涉及化合物吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物及其晶型。所述吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物稳定性好、流动性好。所述吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物在一定条件下放置，转化成吗伐考昔的晶型ii，得到的晶型ii流动性显著优于其他方法制备得到的晶型ii。
[0008]
另一方面，本发明还提供了吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物及吗伐考昔晶型ii的制备方法。
[0009]
术语定义
[0010]
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定
义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本技术为准。
[0011]
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
[0012]
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
[0013]
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和"march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0014]
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0015]
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其x-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的x-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其x-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
[0016]
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
[0017]
在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(
°
)为单位。
[0018]
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
[0019]
所述晶体的x-射线粉末衍射峰，其x-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，x-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述2θ的误差为
±
0.2
°
，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
[0020]
所述晶体的差示扫描量热曲线(dsc)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
[0021]
所述晶体的热重分析曲线(tga)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
[0022]
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值，基于公开的数值，每一个数字的数值有可能会出现+/-1％，+/-2％，+/-3％，+/-4％，或+/-5％等差异。当大约用来形容x-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
[0023]“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
[0024]
文献changquan(calvin)sun,solid-state properties and crystallization behavior of pha-739521polymorphs(international journal of pharmaceutics(2006)319:114
–
120)公开的吗伐考昔晶型ii的xrpd具有2θ(单位：度，
°
)为8.85，13.3，17.8，18.7，19.0，20.9，21.1，22.4，22.8，24.1，27.0和31.5度的衍射峰。
[0025]
本发明中，mg表示毫克，g表示克，ml表示毫升，mm表示毫米，min表示分钟，℃表示摄氏度，rh表示相对湿度。
[0026]
术语“d[4,3]”是指采用malvern激光粒度测定仪测定得到的体积加权平均值。
[0027]
术语“dv10”是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到10％时所对应的粒径，术语“dv50”是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到50％时所对应的粒径，术语“dv90”是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到90％时所对应的粒径。
[0028]
发明详述
[0029]
一方面，发明人通过研究开发了一种吗伐考昔的溶剂化物，为吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物，吗伐考昔与n,n-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:1。所述溶剂化物可用于制备吗伐考昔，有利于得到稳定的，流动性较好的吗伐考昔。
[0030]
一方面，发明人通过研究开发了一种吗伐考昔的新晶型。
[0031]
一种吗伐考昔的晶型，称为晶型a，所述晶型a为吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物，其x-射线粉末衍射图谱具有2θ(单位：度，
°
，误差
±
0.2
°
)为9.0，18.0和20.4度的衍射峰。
[0032]
在一些实施方式中，所述晶型a的x-射线粉末衍射图谱具有2θ为9.0，15.5，18.0，20.4，26.4和30.3度的衍射峰。
[0033]
在一些实施方式中，所述晶型a的x-射线粉末衍射图谱具有2θ为9.0，13.1，15.5，18.0，20.1，20.4，21.4，23.5，26.4和30.3度的衍射峰。
[0034]
在一些实施方式中，晶型a的x-射线粉末衍射(xrpd)图基本上如图1所示。
[0035]
所述吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物，吗伐考昔与n,n-二甲基乙酰胺的摩尔比为1:1。
[0036]
所述晶型a还具有如下特性，其差示扫描量热曲线(dsc)在110℃-150℃范围内具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型a的差示扫描量热曲线(dsc)在120℃-140℃具有吸热峰。在一些实施方式中，晶型a的差示扫描量热曲线(dsc)在125℃-130℃具有吸热峰，峰顶值为128℃。
[0037]
在一些实施方式中，晶型a的差示扫描量热曲线(dsc)基本上如图2所示。
[0038]
所述晶型a的热重分析曲线(tga)在100℃-180℃有失重，失重量为15.0％-20.0％。在一些具体实施方案中，晶型a的热重分析曲线(tga)显示晶型a在120℃-160℃有失重，失重量约为17.8％。
[0039]
在一些实施方式中，晶型a的热重分析曲线(tga)基本上如图3所示。
[0040]
根据稳定性试验研究，发现晶型a是一种相对稳定的晶型，在高湿或光照条件下稳定，不会发生晶型转变；在高温条件下，会转变成稳定的晶型ii。
[0041]
在一些实施方式中，将所述吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物置于50℃-70℃，湿度为70％rh-80％rh的条件下，放置5天或更长时间，所述吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物转变为吗伐考昔的晶型ii，且所得晶型ii的稳定性、流动性都较好。
[0042]
在一些实施方式中，将吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物置于试验箱中5天或更长时间，所述吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物转变为吗伐考昔的晶型ii，所述试验箱的温度为50℃-70℃，湿度为70％rh-80％rh。在一些实施方式中，将吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物置于60℃、75％rh试验箱中5天或10天或15天，所述吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物转变为吗伐考昔的晶型ii。
[0043]
另一方面，本发明提供了制备所述晶型a的方法。
[0044]
在一些实施方式中，一种制备所述吗伐考昔晶型a的方法，包括：将吗伐考昔溶解于n,n-二甲基乙酰胺中，蒸发溶剂析出晶体，过滤，滤饼干燥后，得到吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物。
[0045]
在一些实施方式中，一种制备所述吗伐考昔晶型a的方法，包括：将吗伐考昔溶解于n,n-二甲基乙酰胺中，把溶液加至异丙醚中，搅拌，析出晶体，过滤，滤饼干燥后，得到吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物。
[0046]
在一些实施方式中，搅拌的温度控制为-5℃-35℃。在一些实施方式中，搅拌的温度控制为-5℃-25℃。在一些实施方式中，搅拌的温度控制为0℃-25℃。在一些实施方式中，搅拌的温度控制为15℃-25℃。在一些实施方式中，搅拌的温度控制为-5℃-5℃。
[0047]
在一些实施方式中，一种制备所述吗伐考昔晶型a的方法，包括：将吗伐考昔溶解于n,n-二甲基乙酰胺中，降温，析出晶体，过滤，滤饼干燥后，得到吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物。
[0048]
在一些实施例中，温度降至-5℃～5℃；在一些实施例中，温度降至0℃。
[0049]
另一方面，本发明还提供一种制备晶型ii的方法，其包括：将前述的吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物置于温度为50℃-70℃、湿度为70％rh-80％rh的条件下，放置5天或大于5天，得到晶型ii。所述方法制备得到的晶型ii，具有较好的稳定性和流动性，有利于制备药物制剂。
附图说明
[0050]
图1示吗伐考昔原料(晶型i)的x-射线粉末衍射图(xrpd)；
[0051]
图2示晶型a的x-射线粉末衍射图(xrpd)；
[0052]
图3示晶型a的差示扫描量热曲线(dsc)；
[0053]
图4示晶型a的热重分析曲线图(tga)。
[0054]
图5示晶型ii的x-射线粉末衍射图(xrpd)；
[0055]
图6示晶型a在高湿、光照、高温的条件下放置10天后和15天后的x-射线粉末衍射图(xrpd)(从下至上依次为0天、高湿10天、高湿15天、光照10天、光照15天、高温10天、高温15天)；
[0056]
图7示吗伐考昔原料的扫描电镜图(sem)；
[0057]
图8示吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物(晶型a)的扫描电镜图(sem)；
[0058]
图9示吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物脱溶剂得到的晶型ii的扫描电镜图(sem)；
[0059]
图10示对比例1制备得到的晶型ii的扫描电镜图(sem)；
[0060]
图11示对比例2制备得到的晶型ii的扫描电镜图(sem)；
[0061]
图12示吗伐考昔原料(晶型i)的粒径分布图；
[0062]
图13示吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物(晶型a)的粒径分布图；
[0063]
图14示吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物脱溶剂得到的晶型ii的粒径分布图；
[0064]
图15示对比例2制备得到的晶型ii的粒径分布图。
具体实施方式
[0065]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0066]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0067]
仪器参数
[0068]
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
[0069]
x-射线粉末衍射(xrpd)研究
[0070]
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰panalytical empyrean x-射线衍射仪上收集x-射线粉末衍射(xrpd)图案。所用辐射源为(cu，kα，kα11.540598；kα21.544426；kα2/kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45kv，电流设定在40ma.x-射线的束发散度，即样品上x-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3
°
～40
°
的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃-32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167
°
的扫描步长在3～40
°
2θ
±
0.2
°
范围内产生传统的xrpd图案。用于数据收集的软件为data collector，数据用data viewer和highscore plus分析和展示。
[0071]
差示扫描量热法(dsc)
[0072]
dsc测量在ta instrumentstm型号q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50ml/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用ta universal analysis分析和展示。
[0073]
热重分析法(tga)
[0074]
在ta instruments q500上采集tga数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从室温加热至300℃。在样品上方保持60ml/min的氮气清扫。在tga图中，横坐标表示温度(temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(weight(％))。本发明实施例采用的吗伐考昔原料，经测定，为晶型i，其x射线粉末衍射图谱见图1。
[0075]
实施例1晶型a的制备
[0076]
将300mg的吗伐考昔原料加入到1.5ml的n,n-二甲基乙酰胺中溶解，约25℃中溶清后，将该溶液加入到5mg异丙醚中，室温搅拌约12小时，析出晶体，经过滤、干燥后，得到吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物产品340mg。经测定，其x射线粉末衍射图谱与图2基本一致，其dsc图谱与图3基本一致，tga图谱与图4基本一致。
[0077]
实施例2晶型a的制备
[0078]
将450mg的吗伐考昔原料加入到2ml的n,n-二甲基乙酰胺中溶解，约25℃中溶清后，将该溶液加入到7mg异丙醚中，室温搅拌约12小时，析出晶体，经过滤、干燥后，得到吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物产品500mg。经测定，为晶型a。
[0079]
实施例3晶型a的制备
[0080]
将3g的吗伐考昔原料加入到7.5ml的n,n-二甲基乙酰胺中溶解，约25℃中溶清后，在该溶液中出现了轻微的浑浊，搅拌约12小时，经过滤、干燥后，得到吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物产品3.4g。经测定，为晶型a。
[0081]
实施例4晶型a的制备
[0082]
将18g的吗伐考昔原料加入到42ml的n,n-二甲基乙酰胺中溶解，加热至60℃溶清后，在8小时内把该溶液从60℃降温至0℃，经过滤、干燥后，得到吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物产品6.25g；经测定，为晶型a。在过滤后得到的滤液中加入15ml纯化水，析出大量晶体产品，经过滤、干燥后，得到吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物14.24g；经测定，为晶型a。
[0083]
实施例5晶型a稳定性考察(光照和高湿条件)
[0084]
高湿试验：取晶型a样品适量，平铺至称量瓶中，在25℃、rh 92.5
±
5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5天、10天和15天取上述样品，采用x-射线粉末衍射(xrpd)检测。
[0085]
光照试验：取晶型a样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500lux
±
500lux条件下放置，然后分别于5天、10天和15天取上述样品，采用x-射线粉末衍射(xrpd)检测。
[0086]
表1：晶型a于高湿和光照条件下放置结果(第5天、第10天、第15天取样检测)
[0087][0088]
晶型a在高湿和光照条件下放置10天后和15天后的x-射线粉末衍射图(xrpd)见图6，表1和图6的结果显示，吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物在高湿试验和强光照射试验中，第5天、第10天和第15天晶型和外观均未发生改变。
[0089]
实施例6晶型a脱溶剂得到晶型ii
[0090]
将吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物(晶型a)产品置于托盘中，把托盘敞口放置于高温试验箱中(60℃/75％rh)进行脱溶剂试验，在5天后，n,n-二甲基乙酰胺基本被脱除，经测定，所得产品的固态型式为晶型ii，继续放置至第15天后，该产品的晶型仍然为晶型ii；所得晶型ii的x射线粉末衍射图谱与图5基本一致。
[0091]
表2：晶型a于高温条件下放置结果(第5天、第10天、第15天取样检测)
[0092][0093]
晶型a在高温条件下放置10天后和15天后的x-射线粉末衍射图(xrpd)见图6，表2和图6的结果显示，吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物在高温条件下放置5天-15天后，晶型a转变为稳定的晶型ii。
[0094]
实施例7粉体流动性考察
[0095]
仪器：颗粒密度测试仪；
[0096]
型号：tapped density tester(td1,sotax,switzerland)；
[0097]
测试方法：将吗伐考昔原料、吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物和实施例6方法(晶型a脱溶剂)制备得到的吗伐考昔晶型ii分别装入到一支塑料量筒中，装入量约80ml，然后将该量筒组装到td1中，按照该仪器预设的程序，进行振动，直到两次振动后颗粒的体积不发生改变。称量填装样品的重量及振实后的体积，输入到td1中，经计算，得到松密度(bulk density)、振实密度(tapped density)、卡尔指数(compressibility index)、hr系数(hausner ratio)等参数。结果见表3。
[0098]
表3：粉体学性质数据
[0099][0100]
吗伐考昔原料、吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物和实施例6方法(晶型a脱溶剂)制备得到的吗伐考昔晶型ii的sem(扫描电镜图)分别如图7、8、9所示，图7显示吗伐考昔原料的晶体形貌为长棒状，而图8和图9显示吗伐考昔晶型a和晶型ii的晶体形貌为粒状；表3结果显示吗伐考昔晶型a和晶型ii的卡尔指数和hr系数的值都明显小于吗伐考昔原料。图7、8、9和表3结果证明，吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物以及脱溶剂后得到的吗伐考昔晶型ii，相比于吗伐考昔原料，流动性得到了显著改善。
[0101]
对比例1考察其他方法制备得到的吗伐考昔晶型ii
[0102]
根据专利cn1938276a公开的方法，把100mg吗伐考昔原料置于蒸发皿中，覆盖上锡箔纸，将该蒸发皿放置于155℃鼓风干燥箱中1天，得到吗伐考昔晶型ii样品。sem(扫描电镜图)见图10，图10显示该方法制备得到的吗伐考昔晶型ii的晶体结构为粗糙的不规则形状，并且有很大一部分不成形，证明该晶型ii流动性差。
[0103]
对比例2考察其他方法制备得到的吗伐考昔晶型ii
[0104]
把600mg吗伐考昔原料置于茄形烧瓶中，再加入3ml甲醇溶清，旋蒸该溶液析出白
色晶体，得到吗伐考昔晶型ii样品。sem(扫描电镜图)见图11，图11显示该方法制备得到的吗伐考昔晶型ii的晶体结构为粗糙的不规则形状，并且有很大一部分不成形，证明该晶型ii流动性差。
[0105]
实施例8粒径分布考察
[0106]
仪器：malvern mastersizer 3000；
[0107]
参数：进样器：aeros，模式：通用(默认)，分散气压：2.0bar，进样速率：50％，进样/背景时间：10s/12s，颗粒名称：default，颗粒折射率1.520，吸收率0.1。
[0108]
分别测定吗伐考昔原料、吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物、实施例6方法(晶型a脱溶剂)制备得到的吗伐考昔晶型ii、对比例2制备得到的吗伐考昔晶型ii，粒径分布图见图12、13、14、15，粒径分布数据见表4。
[0109]
表4
[0110][0111]
表4和粒径分布图显示，吗伐考昔的n,n-二甲基乙酰胺溶剂化物和实施例6方法(晶型a脱溶剂)制备得到的吗伐考昔晶型ii，相比于吗伐考昔原料和对比例2制备得到的吗伐考昔晶型ii，粒径分布曲线图明显更接近正态分布，颗粒大小比较均一，流动性好。
[0112]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。