本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体为一种罗沙司他中间体的制备方法。
背景技术：
罗沙司他(roxadustat)由美国fibrogen公司原研，目前与阿斯利康公司合作开发的口服缺氧诱导因子(hif)脯氨酰羟化酶抑制剂，化学名为n-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，本品可用于慢性贫血的治疗，目前本品已在中国和日本上市。
现有技术用于制备roxadustat的方法主要有：
1.原研公司(fibrogen)化合物专利cn103435546(申请日期2013.07.15)，如下方案所示：
该路线以5-溴苯酞为起始原料，经8步反应，得罗沙司他。该工艺纯化方法简便，不需柱层析纯化，总收率较高(26.2％)，但步骤二用到三苯基二氯化膦价格偏高，三废问题突出；步骤七脱保护需要钯碳加氢获得，产品须增加除钯步骤；最后一步反应需在压力容器中进行。
2.北京贝美拓新药研发有限公司专利cn104024227(申请日期2012.07.23)，如下方案所示：
该路线以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，经10步反应，得罗沙司他。该路线同样需要较多实验步骤进行异喹啉上1-位甲基的引入；步骤五副产物(异构体)难纯化；产品5、7、9需柱层析纯化；步骤七需要贵金属催化，制备成本相对较高；反应总收率仅(1.25％)。由于其总收率较低，且部分操作步骤不适宜工业化生产。
3.苏州明锐有限公司专利cn104892509a(申请日期2015.06.04)，如下方案所示：
该路线以酪氨酸为起始原料，经6步反应，得罗沙司他。该方法原料易得，总收率较高(约20.2％)。但步骤二可能会引入氨基取代副产物，纯化有一定困难；步骤五羟基的引入采用双氧水氧化，工厂生产存在一定的安全隐患。
4.上海勋和医药专利cn106478504(申请日期2016.09.29)，如下方案所示：
该路线以3-溴苯乙酮为起始原料，经5步反应，得罗沙司他。该方法原料易得，反应总收率高，反应条件相对温和。但羰基丙二酸二乙酯价格较高，限制大生产的使用。
对上述合成路线进行分析，上述合成方法都具有一定的缺陷，不适合工业化大生产的应用。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保、安全可工业化生产的罗沙司他中间体的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
技术方案：本发明提供所述的罗沙司他中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物1和化合物2在催化剂作用下、在有机溶剂中反应制得中间体3；
(2)中间体3在有机溶剂中经还原得到中间体4；
(3)中间体4在有机溶剂中与溴化试剂反应得到中间体5；
(4)中间体5在酸催化下、有机溶剂中与化合物6反应得到中间体7；
(5)中间体7在有机溶剂及催化体系中，经环合反应，制得中间体8；
(6)中间体8在有机溶剂及脱氢试剂下，经脱氢反应，制得罗沙司他中间体9；
其中，r1选自氢、钾或钠；r2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或烯丙基。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(1)中所用催化剂选自铜粉、镍、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(2)中所用还原剂选自醋酸硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钠。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(3)中所用溴化试剂选自氢溴酸、三溴化磷、液溴、四溴化碳或n-溴代琥珀酰亚胺。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(4)中所用催化剂选自无水氯化镁、无水三氯化铝、无水氯化锌、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟乙酸。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(5)中所用催化剂选自无水氯化镁、无水三氯化铝、无水氯化锌或无水三氯化铁。
在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(6)中所用脱氢试剂选自ddq、1，4-苯醌、氧化铬或氧化铁。罗沙司他的中间体，其为中间体7或中间体8，结构式如下所示：
r2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基。
所述的罗沙司他的中间体，中间体7的制备方法包括以下步骤：
中间体5在酸催化下、有机溶剂中与化合物6反应得到中间体7。
所述的罗沙司他的中间体，中间体8的制备方法包括以下步骤：
中间体7在有机溶剂及催化体系中，经环合反应，制得中间体8。
有益效果：与现有的技术相比，本发明的制备方法反应所需的原料易得，工艺简洁，能够很大程度上提高产率，并且经济环保，副产物少，适应于安全的工业化大生产需求。
具体实施方式
实施例1
中间体3的制备
2l反应瓶中，依次加入3-溴代苯乙酮(199g，1mol)、苯酚(即化合物2-1，189g，2mol)溴化亚铜(7.17g，0.05mol)、乙酰丙酮(10g，0.lmol)、碳酸钾(276g，2mol)和n,n-二甲基甲酰胺(1l)。加热至内温120℃反应7h，冷至室温，过滤，减压浓缩，收集中段馏分，制得中间体3。(171.7g，收率81％)。hplc：99.2％，msm/z213[m+h]+。hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ3.03(s,3h)；7.17(m,3h)；7.39-7.41(m,4h)；7.85(d,1h)；15.28(br,1h)。
实施例2
中间体4的制备
2l反应瓶中，依次加入中间体3(200g，0.94mol)、硼氢化钠(17.84g，0.47mol)、和甲醇(1.2l)。室温反应，反应完毕后，加水淬灭反应，过滤，减压浓缩，制得中间体4。(197.8g，收率98％)。hplc：99.7％，msm/z215[m+h]+。hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ1.49(d,3h)；4.98(m,1h)；5.17(d,1h)；7.17(m,3h)；7.39-7.41(m,4h)；7.85(d,1h)；15.28(br,1h)。
实施例3
中间体5的制备
2l反应瓶中，依次加入中间体4(250g，1.17mol)、三溴化磷(158.1g，0.58mol)和二氯甲烷(1.4l).反应完毕后，加碱水淬灭反应后分层，有机相饱和食盐水洗一次，旋干得到中间体5。(297.7g，收率92％)。hplc：99.4％，msm/z277[m+h]+。hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ2.07(d,3h)；5.17(m,1h)；7.17(m,3h)；7.39-7.41(m,4h)；7.85(d,1h)；15.28(br,1h)。
实施例4
中间体7的制备
2l反应瓶中，依次加入中间体5(212g，0.76mol)、氨基丙二酸二乙酯(即化合物6-1，133.9g，，0.76mol)、对甲苯磺酸(13.16g，0.076mol)和甲苯(ll)。加热至回流反应，反应完成后冷至室温，加入水(0.5l)萃取，有机层减压浓缩至干，制得粗品，粗品加无水乙醇重结晶，制得中间体7-1(247.17g,收率：87％)。hplc：99.5％，msm/z372[m+h]+。hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ1.23-1.27(m,9h)；4.01(m,1h)；4.16(m,1h)；4.24(m，4h)；4.29(m,1h)；7.17(m,3h)；7.39-7.41(m,4h)；7.85(d,1h)；15.28(br,1h)。
实施例5
中间体8的制备
2l反应瓶中，加入中间体7-1(200g，0.54mol)，无水氯化镁(5.13g，0.054mol)，丙三醇(1l)，搅拌下升温至200℃反应至完毕。降至室温，加水(1l)搅拌30min，粗品加无水乙醇(0.5l)重结晶，真空干燥得中间体8-1(141.9g，收率81％)。hplc：99.7％，msm/z326[m+h]+。hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ1.24(t,3h)；1.48(d,3h)；2.3(d,1h)；4.01(m，1h)；4.16(q,2h)；6.96-7.06(m,4h)；7.18(m,1h)；7.33-7.42(m,3h)；17.07(s,1h)。
实施例6
中间体9的制备
2l反应瓶中，加入中间体8-1(200g，0.61mol)，ddq(153.5g，0.68mol)，甲苯(1.6l)，氮气保护搅拌下升温回流至反应完毕。降至室温，加水(1l)淬灭搅拌30min，浓缩旋干有机相，制得粗品，粗品加乙腈打浆搅洗，得精制品，真空干燥得中间体9-1(168.9g，收率85％)。hplc：99.7％，msm/z324[m+h]+。hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ1.3(t,3h)；3.03(s,3h)；4.25(q,2h)；6.96-7.06(m,4h)；7.18(m,1h)；7.33-7.42(m,3h)；15.28(s,1h)。