一类新型双羰基类阿魏酸衍生物的制作方法

1.本发明涉及一类新型双羰基类阿魏酸衍生物。该化合物为式i化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，并涉及其合成方法。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗与高脂血症相关疾病。


背景技术：

2.高脂血症(hyperlipidemia)是一种脂代谢紊乱的病理状态，又称高脂蛋白血症，临床表现为高血清胆固醇(tc)、高甘油三酯(tg)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)升高及血清高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)降低，《中国成人血脂异常防治指南》中指出，tc≥5.2mmol/l、tg≥1.7mmol/l、ldl-c≥3.4mmol/l，非hdl-c≥4.1mmol/l或hdl-c《1.0mmol/l(符合其中的一项即可诊断为高脂血症)。根据脂蛋白代谢紊乱的原因将高脂血症分为原发性和继发性，原发性高脂血症表现为家族遗传式，临床以ldl-c升高为特点；继发性高脂血症是由糖尿病、高血压等疾病在所衍生的脂质代谢紊乱，进而出现高脂血症，此外，年龄、体质量及一些不良生活方式等也会导致血脂水平异常。高脂血症所引发的一系列严重并发症有高血压、动脉粥样硬化、脂肪肝、冠心病、血管栓塞等疾病的重要危险因素，这些心脑血管性疾病发病率高，死亡率约占人类总死亡率的半数左右，所以必须高度重视高血脂的危害，有效控制血脂中tc和ldl代谢水平正常。近年来，高脂血症的发病不断上升，据调查显示,中国18岁以上高脂血症的总患病率为40.40％，其中以低ldl-c血症患病率最高(33.9％)，高tg血症次之(13.1％)。有研究指出2010年至2030年我国的心血管患者将增加920万，因此,调血脂药物的研发对提高高脂血症患者的生活质量和降低心血管相关疾病的死亡率有着举足轻重的意义
3.阿魏酸，4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，属于酚酸的一种，分子式c10 h10o4，分子量194.19，熔点174℃，有顺式和反式两种，顺式为黄色油状物，反式为微黄色结晶物，所指大多为反式。阿魏酸水中稳定性差、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚及丙酮，微溶于冷水、石油醚及苯，见光易分解，钠盐ph稳定性好。
4.阿魏酸(ferulic acid)是阿魏、当归、川芎、升麻等中药的有效成分之一，在细胞壁中与木质素、多糖交联结合是支撑细胞壁的结构之一。阿魏酸具有多种生物功能：抗氧化、清除自由基以及细胞保护作用；抑制肝脏合成胆固醇，降低血脂含量；制血小板凝聚和血栓、抑制羟色胺、血栓素(txa2)样物质的释放、防治动脉粥样硬化作用；广谱抗病毒抗菌抗突变抗肿瘤；增加免疫功能等。阿魏酸及其衍生物物理化学性质稳定，具有调血脂、抗氧化、调节免疫、抗血栓、抗血小板聚集、抗病毒抑菌、消炎止痛、防治冠心病等药理作用，人体中可以较好的被吸收，又能够从尿液快速代谢排出,毒性低,安全性高,所以它的药用价值具有重要的开发意义。由于阿魏酸及钠盐具有较强的抗氧化活性、ph值稳定等优点，在一些国家被作为抗氧化剂添加于食品中。阿魏酸结构中的烷基链长较短且同时含有羧基和酚羟基以及双键，极性大，亲水性强，很难通过生物膜脂质双分子层结构，所以需要通过结构优化，增大其脂溶性、增强疗效、扩大治疗范围和降低毒副作用。
5.目前降血脂类阿魏酸衍生物还处于研究阶段，急需要开发更好药效和安全性的新化合物。本专利在已合成和发现的激活剂的基础上，发明了一类具有良好的生物活性和安全性的降血脂类阿魏酸衍生物。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于：合成一类降血脂类双羰基阿魏酸衍生物。
7.本发明的另一目的是提供一种本发明所述一类降血脂类双羰基阿魏酸衍生物的合成方法。
8.本发明的另一目的是一类新型双羰基阿魏酸衍生物在治疗降血脂作用中的应用。
9.本发明的一类降血脂类双羰基阿魏酸衍生物结构为：一种式(ⅰ)的新化合物：
[0010][0011]
包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物，其中：
[0012]
a选自h，卤素，苯环及含r4的苯环，吡咯基及含r5的吡咯基、哌啶基及含r5的哌啶基、吡嗪基及含r5的吡嗪基、咪唑基及含r5的咪唑基、苯基烯丙基、(ch2)n(n＝1，2，3，4，5，6)烷基以及有支链的仲、叔类烷烃基；m选自(ch＝ch)n(n＝1，2，3，4，5，6)烯基及有支链的烯烃基、(c≡c)n(n＝1，2，3，4，5，6)有支链的炔基、c6h6等不饱和芳香环及有饱和烃基和卤素支链的芳香环，c
4-c6的环烷烃基及有饱和烷烃基和卤素支链的环烷烃、cor1，c
1-c3饱和烷烃基。
[0013]
r1选在h，cor2，c
1-c6的饱和烷基及烯烃基、炔烃基，c
4-c6环烷烃基及含氧官能团的多原子环烷烃基。
[0014]
r2选自n，cl，ocor3，c
1-c6的饱和烷基及烯烃基、炔烃基，c
4-c6环烷烃基及含氧官能团的多原子环烷烃基，含n的链烃基或含氮杂环。
[0015]
r3选自c
1-c6的烷烃基及有支链的饱和烷烃基。
[0016]
r4选自卤素(包括对位、间位与邻位)，c
1-c6的饱和烷基及烯烃基、炔烃基，c
4-c6环烷烃基及含氮、氧官能团的多原子环烷烃基，含n的直链烃基。
[0017]
r5选自c
1-c6的饱和烷基及烯烃基、炔烃基，c
4-c6环烷烃基及含氮、氧官能团的多原子环烷烃基，苯环及含r4的苯环。
[0018]
式(ι)的化合物选自：
[0019]
(1)3-{4-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙氧基]-3-甲氧基苯基-丙烯酸2-(联苯氧基)-乙基酯
[0020]
(2)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0021]
(3)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0022]
(4)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(2-溴苯氧基)-2-甲基丙酰
基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0023]
(5)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0024]
(6)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0025]
(7)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0026]
(8)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0027]
(9)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0028]
(10)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0029]
(11)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-(二甲基氨基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0030]
(12)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基])丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0031]
(13)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-([[(1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基丙酰基]氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0032]
(14)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-环己基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0033]
(15)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-((2-(4-(4-氯环己基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0034]
(16)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-((((e)-pent-2-en-3-基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0035]
(17)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-((((e)-pent-2-en-3-基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0036]
(18)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(吡啶-4-基氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0037]
(19)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-乙基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0038]
(20)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-(乙基氨基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0039]
(21)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0040]
(22)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-((3,4-二乙基环戊基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0041]
(23)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(环戊-1,3-二烯-1-基氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0042]
(24)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)苯氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0043]
(25)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0044]
(26)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-((5-异丙基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0045]
(27)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-((2-(((5-(环己基甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0046]
(28)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(((5-苯基吡嗪-2-基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0047]
(29)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-((2-(((1h-吡咯-2-基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0048]
(30)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0049]
(31)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-((2-(((1h-咪唑-2-基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0050]
(32)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(4-((e)-1-烯-1-基)苯氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0051]
(33)2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0052]
(34)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0053]
(35)2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-((丙氧基羰基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0054]
(36)(e)-3-(4-(((2-环丁氧基-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基
具体实施方式
[0055]
实施案例1.
[0056]
化合物名称：3-{4-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙氧基]-3-甲氧基苯基-丙烯酸2-(联苯氧基)-乙基酯
[0057]
化合物结构：
[0058][0059]
合成路线：
[0060]
[0061][0062]
合成方法：
[0063]
在三口圆底烧瓶中投入适量的对氯苯酚、丙酮，搅拌，再分次投入适量的固体naoh，充分搅拌，形成混悬液，水浴加热回流至42℃，再缓慢滴加适量的氯仿，滴加氯仿时反应温度始终控制在42～48℃之间，加毕，升温至50～59℃，保持搅拌回流1.5h，保温完毕，停搅拌，蒸馏出剩余的丙酮，反应物呈稠糊状时，加入适量热水，加热至70℃使反应物全部溶解，第二次蒸馏丙酮，蒸馏丙酮完毕后，用15％hcl中和至ph＝2，冷却至结晶产生，抽滤，析晶先用水洗涤，后用石油醚洗涤，再用水洗，再用甲苯洗涤，最后再用水洗涤，得对氯苯氧异丁酸的粗品。
[0064]
取上述干燥的粗品置于杯中，加入蒸馏水，水浴加热至60～65℃，用10％naoh液调ph为8，加入适量活性炭，趁热抽滤，滤液冷却后，用18％c.p盐酸调节ph＝2，析出沉淀，抽滤，水洗沉淀，干燥，得到精制的对氯苯氧异丁酸香草醛酯。
[0065]
取一干净的三口圆底烧瓶，加入定量的氯化亚砜和定量的dmf，搅拌，然后再缓慢滴加一定量的对氯苯氧异丁酸香草醛酯，保证在一定时间段内滴加完毕，加热到45℃，搅拌加热回流反应2h，用tlc检测反应，待反应彻底结束后，减压蒸馏出反应剩余的氯化亚砜和dmf，收集馏分，得到一定量的化合物a。
[0066]
取一干净的三口圆底烧瓶，在烧瓶中加入一定量乙二醇，在冰浴条件下滴加一定量的化合物a与吡啶混合液，保证在一定时间段内滴加完毕，待加毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应，用tlc检测反应，待反应结束后，将反应体系倒入冰水中，抽滤分离出有机相，并用碳酸氢钠水溶液洗涤，后用水溶液洗涤，然后用无水磷酸钙干燥，过滤，浓缩，得到化合物b。
[0067]
在三口圆底烧瓶中加入一定量的除水的苯，加入一定量的化合物b及定量的碳酸
2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0121]
化合物结构：
[0122][0123]
合成方法参照实施案例1
[0124]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.64
–
7.34(m,10h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.85
–
6.76(m,2h),6.57
–
6.49(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.93(d,j＝5.7hz,1h),3.90
–
3.83(m,4h),1.56(s,5h).
[0125]
实施案例11.
[0126]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-(二甲基氨基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0127]
化合物结构：
[0128][0129]
合成方法参照实施案例1
[0130]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.55(m,5h),7.60
–
7.50(m,1h),7.55
–
7.43(m,1h),7.49
–
7.37(m,2h),7.43
–
7.34(m,1h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.90
–
6.80(m,5h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,3h),2.97(s,5h),1.56(s,5h).
[0131]
实施案例12.
[0132]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基)苯氧基])丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0133]
化合物结构：
[0134][0135]
合成方法参照实施案例1
[0136]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.34(m,9h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.15
–
7.07(m,2h),7.02
–
6.87(m,4h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j
＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,2h),3.04
–
2.78(m,6h),2.70
–
2.59(m,1h),2.02
–
1.81(m,4h),1.56(s,5h).
[0137]
实施案例13.
[0138]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-([[(1,1'-联苯]-4-基氧基)-2-甲基丙酰基]氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0139]
化合物结构：
[0140][0141]
合成方法参照实施案例1
[0142]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.64
–
7.55(m,7h),7.60
–
7.42(m,7h),7.43(d,j＝1.0hz,1h),7.42
–
7.33(m,2h),7.39
–
7.26(m,1h),7.08
–
6.94(m,4h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,2h),1.56(s,5h).
[0143]
实施案例14.
[0144]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-环己基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0145]
化合物结构：
[0146][0147]
合成方法参照实施案例1
[0148]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.55(m,5h),7.55
–
7.49(m,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.46
–
7.33(m,1h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.16
–
7.07(m,2h),7.02
–
6.94(m,2h),7.00
–
6.87(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,2h),2.60(qd,j＝5.8,4.9hz,1h),1.78(ddt,j＝12.1,8.4,5.5hz,2h),1.56(s,6h),1.73
–
1.35(m,9h).
[0149]
实施案例15.
[0150]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-((2-(4-(4-氯环己基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0151]
化合物结构：
[0152][0153]
合成方法参照实施案例1
[0154]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.55(m,5h),7.55
–
7.49(m,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.46
–
7.34(m,1h),7.40
–
7.26(m,1h),7.16
–
7.07(m,2h),7.02
–
6.87(m,4h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,4h),3.93
–
3.83(m,1h),2.68
–
2.58(m,1h),2.00
–
1.87(m,4h),1.87
–
1.72(m,4h),1.56(s,5h).
[0155]
实施案例16.
[0156]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-((((e)-pent-2-en-3-基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0157]
化合物结构：
[0158][0159]
合成方法参照实施案例1
[0160]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.55(m,5h),7.55
–
7.49(m,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.46
–
7.34(m,1h),7.40
–
7.26(m,1h),7.16
–
7.07(m,2h),7.02
–
6.95(m,2h),6.95
–
6.87(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,2h),2.60(qd,j＝6.2,5.5hz,1h),1.80
–
1.42(m,8h),1.56(s,6h),1.42
–
1.27(m,2h),0.85(dd,j＝6.6,1.3hz,6h).
[0161]
实施案例17.
[0162]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-((((e)-pent-2-en-3-基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0163]
化合物结构：
[0164][0165]
合成方法参照实施案例1
[0166]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.34(m,10h),7.30
(d,j＝8.4hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),5.19(qt,j＝5.3,1.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,2h),2.42(qt,j＝7.3,1.0hz,2h),1.63(dt,j＝5.3,1.0hz,3h),1.53(s,5h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0167]
实施案例18.
[0168]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(吡啶-4-基氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0169]
化合物结构：
[0170][0171]
合成方法参照实施案例1
[0172]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.25
–
8.18(m,2h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.64
–
7.34(m,10h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.85
–
6.77(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,3h),1.56(s,5h).
[0173]
实施案例19.
[0174]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-乙基苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0175]
化合物结构：
[0176][0177]
合成方法参照实施案例1
[0178]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.73
–
7.64(m,2h),7.70
–
7.50(m,5h),7.49
–
7.21(m,6h),7.16
–
7.08(m,2h),7.02
–
6.93(m,2h),6.42(d,j＝16.1hz,1h),4.37(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.2hz,2h),3.88(s,4h),3.93
–
3.82(m,2h),1.57(s,5h),1.49(t,j＝7.2hz,3h).
[0179]
实施案例20.
[0180]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(4-(乙基氨基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0181]
化合物结构：
[0182][0183]
合成方法参照实施案例1
[0184]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.73(t,j＝3.9hz,1h),7.64
–
7.50(m,5h),7.49
–
7.21(m,7h),7.10
–
6.93(m,7h),6.42(d,j＝16.1hz,1h),4.37(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.2hz,2h),3.88(s,2h),3.31(qd,j＝6.2,3.8hz,2h),1.57(s,5h),1.29(t,j＝6.1hz,3h).
[0185]
实施案例21.
[0186]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0187]
化合物结构：
[0188][0189]
合成方法参照实施案例1
[0190]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.64
–
7.33(m,10h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.45
–
4.19(m,5h),4.06(ddd,j＝4.6,2.6,1.9hz,1h),3.88(s,3h),2.95
–
2.82(m,3h),2.75(ddd,j＝12.5,6.5,4.6hz,1h),2.33(s,3h),2.00
–
1.89(m,1h),1.74(dddd,j＝12.3,6.5,4.7,2.7hz,1h),1.47(d,j＝24.9hz,5h).
[0191]
实施案例22.
[0192]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-((3,4-二乙基环戊基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0193]
化合物结构：
[0194][0195]
合成方法参照实施案例1
[0196]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.33(m,10h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),4.06(p,j＝4.6hz,1h),3.88(s,2h),1.89
–
1.62(m,6h),1.46(s,5h),1.35
–
1.21(m,4h),0.87(td,j＝7.2,1.1hz,6h).
[0197]
实施案例23.
[0198]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-(环戊-1,3-二烯-1-基氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0199]
化合物结构：
[0200][0201]
合成方法参照实施案例1
[0202]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.34(m,10h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.13(dd,j＝7.6,5.4hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),6.36
–
6.29(m,1h),6.17(dtd,j＝7.5,3.8,1.3hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,3h),2.81(dd,j＝3.8,1.1hz,2h),1.56(s,5h).
[0203]
实施案例24.
[0204]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)苯氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0205]
化合物结构：
[0206][0207]
合成方法参照实施案例1
[0208]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.34(m,10h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.15(dt,j＝7.9,1.0hz,2h),7.02
–
6.86(m,4h),6.83
–
6.76(m,1h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),6.02
–
5.89(m,2h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),4.02(t,j＝1.0hz,2h),3.88(s,3h),3.66(s,3h),1.56(s,5h).
[0209]
实施案例25.
[0210]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0211]
化合物结构：
[0212][0213]
合成方法参照实施案例1
[0214]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.37
–
8.27(m,2h),8.21(d,j＝3.5hz,1h),7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.61(s,1h),7.63
–
7.55(m,4h),7.59
–
7.50(m,1h),7.55
–
7.34(m,4h),7.30(d,j＝8.5hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,3h),1.64(s,5h).
[0215]
实施案例26.
[0216]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-((5-异丙基吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0217]
化合物结构：
[0218][0219]
合成方法参照实施案例1
[0220]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.29(s,1h),8.10(s,1h),7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.61(s,1h),7.63
–
7.55(m,4h),7.59
–
7.50(m,1h),7.55
–
7.34(m,4h),7.30(d,j＝8.5hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,3h),3.21
–
3.09(m,1h),1.64(s,5h),1.35(d,j＝7.0hz,7h).
[0221]
实施案例27.
[0222]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-((2-(((5-(环己基甲基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0223]
化合物结构：
[0224][0225]
合成方法参照实施案例1
[0226]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.10(s,1h),8.01(s,1h),7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.55(m,5h),7.55
–
7.49(m,1h),7.49
–
7.35(m,3h),7.41
–
7.26(m,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,2h),2.84(d,j＝7.8hz,2h),1.89(tt,j＝7.6,6.5hz,1h),1.67
–
1.33(m,17h).
[0227]
实施案例28.
[0228]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(((5-苯基吡嗪-2-基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0229]
化合物结构：
[0230][0231]
合成方法参照实施案例1
[0232]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ8.89(s,1h),8.25(s,1h),8.11
–
8.02(m,2h),7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.26(m,14h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,
j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,3h),1.64(s,5h).
[0233]
实施案例29.
[0234]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-((2-(((1h-吡咯-2-基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0235]
化合物结构：
[0236][0237]
合成方法参照实施案例1
[0238]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ9.57(d,j＝5.9hz,1h),7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.34(m,10h),7.30(d,j＝8.5hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.85(ddd,j＝5.9,3.4,1.6hz,1h),6.45
–
6.35(m,2h),6.24(dd,j＝5.8,1.7hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,2h),1.64(s,5h).
[0239]
实施案例30.
[0240]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0241]
化合物结构：
[0242][0243]
合成方法参照实施案例1
[0244]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.33(m,10h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.91(p,j＝4.5hz,1h),3.88(s,2h),3.05
–
2.82(m,5h),1.84(dddd,j＝12.2,4.4,3.4,2.2hz,2h),1.65(dddd,j＝12.4,5.2,4.4,2.6hz,2h),1.46(s,5h).
[0245]
实施案例31.
[0246]
化合物名称：2-([1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-((2-(((1h-咪唑-2-基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0247]
化合物结构：
[0248][0249]
合成方法参照实施案例1
[0250]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.55(m,5h),7.60
–
7.39(m,4h),7.43
–
7.33(m,1h),7.30(d,j＝8.5hz,1h),7.19
–
7.10(m,2h),7.02
–
6.94(m,
2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,3h),1.69(s,5h).
[0251]
实施案例32.
[0252]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-(4-((e)-prop-1-烯-1-基)苯氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0253]
化合物结构：
[0254][0255]
合成方法参照实施案例1
[0256]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.64
–
7.34(m,12h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),7.02
–
6.90(m,4h),6.44
–
6.33(m,2h),6.10(dq,j＝14.1,6.5hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,2h),1.86(dd,j＝6.4,1.6hz,3h),1.56(s,5h).
[0257]
实施案例33.
[0258]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-((3-甲基-4-)丙烯酸酯
[0259]
化合物结构：
[0260][0261]
合成方法参照实施案例1
[0262]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.55(m,5h),7.55
–
7.49(m,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.46
–
7.33(m,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),5.50(dqd,j＝14.1,5.5,1.8hz,1h),5.32(dddd,j＝14.1,7.5,3.3,1.7hz,1h),4.45
–
4.19(m,4h),4.01(tt,j＝5.5,4.4hz,1h),3.88(s,2h),2.09
–
1.97(m,1h),1.96
–
1.78(m,2h),1.78
–
1.53(m,8h),1.57
–
1.41(m,6h),0.93(dd,j＝6.4,1.5hz,3h).
[0263]
实施案例34.
[0264]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(4-(((2-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
[0265]
化合物结构：
[0266][0267]
合成方法参照实施案例1
[0268]
1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.8hz,1h),7.64
–
7.33(m,10h),7.27(d,j＝8.6hz,1h),6.98(d,j＝8.2hz,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(td,j＝5.3,2.6hz,2h),4.33
–
4.19(m,2h),4.00(tt,j＝4.6,3.5hz,1h),3.88(s,3h),1.95
–
1.71(m,5h),1.71
–
1.35(m,10h),0.94
–
0.84(m,11h).
[0269]
实施案例35.
[0270]
化合物名称：2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基(e)-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-2-((丙氧基羰基)氧基)丙酰基)氧基)苯基)丙烯酸酯
[0271]
化合物结构：
[0272][0273]
合成方法参照实施案例1
[0274]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.34(m,10h),7.30(d,j＝8.5hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),4.17(t,j＝5.6hz,2h),3.88(s,2h),1.68(qt,j＝8.1,5.6hz,2h),1.58(s,5h),0.95(t,j＝8.0hz,3h).
[0275]
实施案例36.
[0276]
化合物名称：(e)-3-(4-(((2-环丁氧基-2-甲基丙酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸2-([[1,1'-联苯]-4-基氧基)乙基
[0277]
化合物结构：
[0278][0279]
合成路线参照实施案例1
[0280]
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.68(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.34(m,10h),7.30(d,j＝8.5hz,1h),7.02
–
6.94(m,2h),6.40(d,j＝16.1hz,1h),4.39(t,j＝5.2hz,2h),4.26(t,j＝5.1hz,2h),4.17(t,j＝5.6hz,2h),3.88(s,2h),1.68(qt,j＝8.1,5.6hz,2h),1.58(s,5h),0.95(t,j＝8.0hz,3h).
[0281]
实施例37：对高脂血症作用
[0282]
研究化合物对纯化的重组pparα活性的影响,是从酶学水平研究化合物对pparα的
激活活性。其实验原理为采用一种发光法酶检测方法，用于检测pparα与底物poly(4:1glu,tyr)肽反应产生的adp含量：adp转化为atp后，atp即可作为ultra-glo萤光素酶催化反应的底物，产生光信号。发光信号与adp的量和酶活性正相关。因此，通过观察化合物对pparα与底物反应产生的发光信号来确定其对重组的pparα的激活效果。
[0283]
实验方法：
[0284]
基本过程如下：选用取最低浓度0.0001递增为8um的10个浓度单位的化合物与pparα在37度孵育1小时，然后加入底物及atp混合,37度反应1小时后加入一定量的adp-glo混合2分钟，室温反应1小时。再加入检测试剂，室温孵育1小时，用化学发光仪检测。观察化合物对pparα的激活作用，用ec
50
表示。结果见表1。
[0285]
表1pparα的激活作用实验结果
[0286]
[0287]