塞来昔布的有关物质及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及塞来昔布的有关物质及其制备方法和应用。


背景技术：

2.塞来昔布，化学名为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，为新一代非甾体抗炎镇痛药。塞来昔布通过选择性抑制环氧化酶-2(cox-2)来抑制前列腺素生成，达到抗炎、镇痛的效果。由于塞来昔布不会抑制具有胃肠道保护作用的生理酶环氧化酶-1(cox-1)，因此胃肠道不良反应风险明显低于传统非甾体抗炎镇痛药。塞来昔布结构式如下：
[0003][0004]
塞来昔布产品质量的关键在于对有关物质的控制，特别是n-亚硝基相关杂质的控制尤为关键。根据ich m7指导原则和cde发布的《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》，亚硝胺类化合物是在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺与亚硝酸钠或其他亚硝化试剂反应产生。2019年01月cde发布了《关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示》意见的通知，明确提出：
[0005]
①
、如反应中有胺类化合物与亚硝酸盐两者同时存在的情况，应特别关注可能生成的相关亚硝胺类化合物。
[0006]
②
、如使用的反应物料中存在胺类化合物残留，或分解生成胺类化合物的潜在可能，后续再使用亚硝酸盐反应或处理反应时，也应特别关注可能生成的相关亚硝胺类化合物。


技术实现要素：

[0007]
根据塞来昔布的合成路线，中间体1为塞来昔布制备工艺中的关键中间体，该中间体1由物料a在亚硝酸条件下制备得到。物料a中通常会残留胺类化合物，例如4-乙酰氨基苯磺酸、4-肼基苯磺酰胺、4-(2-(1-(4-甲基苯基)亚乙基)肼基)苯磺酰胺，同时中间体1工艺过程中需要使用亚硝酸钠，因此会产生相应的亚硝胺类杂质化合物。根据《关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示》意见中情况
①
的要求，需对相应的亚硝胺类化合物进行研究。
[0008]
塞来昔布制备过程中存在的n-亚硝基化合物来源如下：
[0009][0010]
目前并无塞来昔布产品n-亚硝基化合物相关杂质的报道。鉴于塞来昔布在工艺制备过程中可能产生的杂质影响塞来昔布产品质量的同时，可能在人体内产生不良反应，因此，必须对工艺中产生的杂质进行充分的研究，以保证药品质量以及用药安全。
[0011]
本发明的目的之一在于，提供塞来昔布的有关物质，解决现有技术中尚未有对塞来昔布中n-亚硝基化合物有关物质进行研究的问题，从而为塞来昔布后续生产工艺的改进、包装储存及运输条件的优化、质量研究提供基础。
[0012]
本发明的目的之二在于：提供该有关物质的制备方法。
[0013]
本发明的目的之三在于：提供该有关物质的应用，其可以作为杂质对照品应用于塞来昔布及其中间体的质量控制中。
[0014]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0015]
本发明提供式i所示的塞来昔布的有关物质，包括其盐或溶剂化物：
[0016][0017]
其中，r1为-oh或-nh2；r2为-coch3或-nh2或
[0018]
本发明的部分实施方案中，所述有关物质或其盐或溶剂化物具有式ⅱ所示结构：
[0019][0020]
或具有式ⅲ所示结构：
[0021][0022]
或具有式ⅳ所示结构：
[0023][0024]
本发明提供所述的有关物质的制备方法，包括式
ⅴ
化合物在亚硝酸钠作用下，生成式ⅰ化合物；
[0025][0026]
本发明的部分实施方案中，本发明提供式ⅱ化合物的制备方法包括以下步骤：
[0027]
将4-乙酰氨基苯磺酸溶于乙酸、乙酸酐中，降温，加入亚硝酸钠，氮气或氮气置换，低温反应，加入纯化水，乙腈，将反应液进行冻干，即得式ⅱ化合物；
[0028]
优选地，4-乙酰氨基苯磺酸、乙酸、乙酸酐的质量体积比为1：1～5：3～9，更优选地为1：3：6；其中，质量单位为g时，体积单位为ml；
[0029]
优选地，4-乙酰氨基苯磺酸与亚硝酸钠的摩尔比为1：2～10，更优选为1：5；
[0030]
优选地，降温至0～5℃后加入亚硝酸钠，更优选地，降温至0℃；
[0031]
优选地，于-10～-20℃反应0.5～4h，更优选地，反应1h。
[0032]
本发明的部分实施方案中，本发明提供式ⅲ化合物的制备方法包括以下步骤：
[0033]
将4-肼基苯磺酰胺盐酸盐、乙酸钠溶于纯化水中，降温，加入亚硝酸钠，氮气或氮气置换，反应，加入纯化水，将反应液进行冻干，即得式ⅲ化合物。
[0034]
本发明的部分实施方案中，，4-肼基苯磺酰胺盐酸盐与乙酸钠的摩尔比为1：0.8-1.5；更优选为1：1.1；
[0035]
优选地，4-肼基苯磺酰胺盐酸盐与亚硝酸钠的摩尔比为1：0.5-3；更优选为1：1.3；
[0036]
优选地，降温至0～5℃后加入亚硝酸钠，更优选地，降温至0℃；
[0037]
优选地，于-10～-20℃反应0.5～4h，更优选地，反应1h。
[0038]
本发明的部分实施方案中，本发明提供式ⅳ化合物的制备方法包括以下步骤：
[0039]
将4-(2-(1-(对甲苯基)亚乙基)肼)苯磺酰胺溶于乙酸，降温，加入亚硝酸钠，氮气氮气置换，反应，加入纯化水、有机溶剂，搅拌萃取，分离出有机溶剂层，低温浓缩，蒸去有机溶剂，即得式ⅳ化合物；
[0040]
本发明的部分实施方案中，4-(2-(1-(对甲苯基)亚乙基)肼)苯磺酰胺与亚硝酸钠的摩尔比为1：1-3；更优选为1：1.8-2.2；进一步优选为1：1.9；
[0041]
优选地，4-(2-(1-(对甲苯基)亚乙基)肼)苯磺酰胺与乙酸的质量体积比为1：5-20，更优选为1：10，其中质量单位为g时，体积单位为ml；
[0042]
优选地，降温至0～5℃后加入亚硝酸钠；更优选地，降温至0℃；
[0043]
优选地，于-10～-20℃反应0.5～4h，更优选地，反应2h；
[0044]
优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷。
[0045]
本发明的部分实施方案中，上述式ii、式iii和式iv化合物的制备方法还任选地包含纯化方法，所述纯化方法为将制备得到的目标化合物采用液相色谱分离纯化，色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的制备柱，检测器为紫外检测器，以乙腈为流动相a，ph值为2～6的水溶液为流动相b，按下表的规定进行梯度洗脱，流速为30～80ml/min；柱温为0～30℃。
[0046]
时间(min)流动相a(％)流动相b(％)098～902～1025～3598～902～1031～4130～4070～60
[0047]
本发明的部分实施方案中，ph值为2～6的水溶液为水中加入醋酸调节而得。
[0048]
本发明提供上述有关物质在塞来昔布中间体、原料药和/或制剂的质量控制中的应用。
[0049]
本发明提供的上述有关物质作为杂质对照品的用途，其应用于塞来昔布中间体、原料药和/或制剂的质量控制中。
[0050]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0051]
本发明首次提供了塞来昔布的n-亚硝基化合物有关物质，并提供了n-亚硝基化合物有关物质的制备方法，获得了高纯度的n-亚硝基化合物有关物质对照品，为塞来昔布的质量研究、药品不良反应的机制研究提供了基础；同时，为塞来昔布的生产、包装、储存、运输及应用条件的选择提供依据。
[0052]
本发明提供的塞来昔布n-亚硝基化合物有关物质的制备方法，反应条件温和、操作简便，对环境友好。
具体实施方式
[0053]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0054]
实施例1式ⅱ化合物的制备
[0055][0056]
将4-乙酰氨基苯磺酸(0.5g，2.3mmol)溶于乙酸(1.5ml)、乙酸酐(3ml)中，降温至0℃左右，分批加入亚硝酸钠(0.8g，11.6mmol)，氮气置换，-10～-20℃反应5h，加入纯化水(5ml)，乙腈(5ml)，将反应液进行冻干，冻干物经制备型高效液相色谱分离得到标题化合物0.36g，收率64.4％，纯度90.6％。
[0057]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.05(s,1h),7.72(d,2h,j＝8.2hz),7.03(d,2h,j＝8.0hz),2.88(s,3h)；esi-ms(m/z):213.05[m-no-h]-。
[0058]
实施例2式ⅲ化合物的制备
[0059][0060]
将4-肼基苯磺酰胺盐酸盐(0.5g，2.2mmol)，乙酸钠(0.2g，2.4mmol)溶于纯化水(10ml)，降温至0～5℃，加入亚硝酸钠(0.2g，2.8mmol)水溶液(1ml)，氮气置换，-10～-20℃反应1h，加入纯化水(10ml)，将反应液进行冻干，冻干物经制备型高效液相色谱分离得到标题化合物0.38g，收率68.1％，纯度97.2％。
[0061]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.99(s,4h),7.48(s,2h),6.90(s,2h)；esi-ms(m/z)：187.1[m-no+h]
+
,185.1[m-no-h]-,215.1[m-h]-。
[0062]
实施例3式ⅳ化合物的制备：
[0063][0064]
将4-(2-(1-(对甲苯基)亚乙基)肼)苯磺酰胺(0.5g，1.7mmol)溶于乙酸(5ml)，降温至0～5℃，加入亚硝酸钠(0.2g，3.3mmol)，纯化水(1ml)，氮气置换，-10～-20℃反应2h，加入纯化水(20ml)，二氯甲烷(20ml)，搅拌萃取，分离出二氯甲烷层，低温浓缩，蒸去二氯甲烷，浓缩物经制备型高效液相色谱分离得到标题化合物0.41g，收率75.2％，纯度95.6％。
[0065]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.07(d,j＝8.2hz,2h),8.01(d,j＝8.1hz,2h),7.62(s,2h),7.51(d,j＝7.8hz,2h),7.34(d,j＝7.9hz,2h),2.38(s,3h),2.28(s,3h)；esi-ms(m/z)：301.1[m-no-h]-。
[0066]
实施例4
[0067]
塞来昔布中间体1的制备：
[0068][0069]
将亚硝酸钠(0.8g)溶于纯化水(10ml)，降温至0℃左右，加入4-氨基苯磺酰胺2.0g，4-乙酰氨基苯磺酸、4-肼基苯磺酰胺、4-(2-(1-(4-甲基苯基)亚乙基)肼基)苯磺酰胺各0.1g，将盐酸(4ml)缓慢滴加到上述反应液中，氮气置换，-10～-20℃反应2h(取反应液进行hplc检测)。控制内温在20℃以下，将重氮化反应液加入到配置好亚硫酸钠溶液中，加毕后搅拌30min。将反应液加热至85～90℃，加入浓盐酸，加毕后升温至90～95℃，搅拌反应3h。停止加热，反应液1h内降温至85℃，加入盐酸，降温至20～30℃，再继续降温至0～10℃，保温析晶1h，过滤得到中间体1。
[0070]
将上述反应液1进行hplc法检测，检测结果显示：反应液中检测到式ii化合物含量为0.6％，式ⅲ化合物含量为2.3％，式ⅳ化合物含量为0.86％，其中式ii化合物保留时间为5.1min，式iii化合物保留时间为4.7min；式iv化合物保留时间为8.5min。
[0071]
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。