一种小粒径阿齐沙坦的制备方法与流程

本申请涉及结晶技术领域，具体涉及一种小粒径阿齐沙坦的制备方法。

背景技术：

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

阿齐沙坦(英文名称azilsartan，cas号：147403-03-0，分子式c25h20n4o5)是一款日本武田制药公司(takeda)所研发的血管紧张素ii受体拮抗剂(arb)类抗高血压药物，用于治疗高血压症。

阿齐沙坦具有多晶现象，且存在溶剂化合物，其中，中国专利cn1067890a杂环化合物、其制备及应用中公开了阿齐沙坦的结构及阿齐沙坦溶剂化物的c25h20n4o5·1/2c4h8o2·1/5h2o制备方法，其包括将2-乙氧基-1-〔〔2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯溶于甲醇中，再加lioh水溶液，随后回流加热，用hcl调节ph至3，蒸干溶剂。残余物在水和氯仿中进行分配，随后用水洗有机层并干燥，蒸干溶剂，所得结晶产物用乙酸乙酯重结晶，得到无色棱晶，即为阿齐沙坦的溶剂化物c25h20n4o5·1/2c4h8o2·1/5h2o，熔点：156-157℃。

据报道阿齐沙坦目前已知的晶型有很多种，其中根据中国专利申请cn103930419a，其中公开了阿齐沙坦晶型a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k11种晶型，每种晶型需要经过不同的制备方法制备得到。中国专利申请cn102827153a阿齐沙坦的晶型及其制备方法中公开了阿齐沙坦的晶型结构及其制备方法，包括将阿齐沙坦溶解在有机溶剂乙醇中，在室温条件下析晶；中国专利申请cn102766139a阿齐沙坦多晶型物及其制备方法中公开来了阿齐沙坦多晶型a，其以阿齐沙坦为原料，将阿齐沙坦和无水甲醇或无水甲醇/水的溶剂混合，加热将阿齐沙坦全部溶解然后降温析晶，过滤回收沉淀得到。以及，中国专利申请cn103930419a阿齐沙坦的晶型及其制备方法中公开了阿齐沙坦晶型a的制备方法，包含将阿齐沙坦溶于dmf中，形成溶液，加入丙酮，升温至大约60℃，滤头过滤后，大约60℃滴加水降至室温，过滤所述沉淀，大约50℃真空干燥，干燥所得样品为晶型a。

在药物的实际应用过程中，往往需要减小药物的粒度增大比表面积以加快药物的溶出速率从而更好地发挥药效。工业最常用的制备小粒度原料药的方法是机械粉碎，但是粉碎过程中往往会出现发热，使得阿齐沙坦杂质增多，难以达到原料药要求。现有的方法还包括采用液氮与阿齐沙坦混合后粉碎的方法，以及采用超临界流体反溶剂法，这些方法对设备要求高、操作成本高，难以实现工业化规模生产。以及，也有报道采用控制结晶的方法改善粒度，比如将阿齐沙坦溶于醇与水的混合溶剂中，蒸馏出混合溶剂总重量5％-30％的混合溶剂，加入水，降温至0-5℃析晶；分离固体、干燥的阿齐沙坦结晶，且其粒度3μm≤d50≤20μm，但阿齐沙坦难溶于水、微溶于乙醇和甲醇，该方法溶剂消耗量大且废液产生量大；以及有方法先将阿齐沙坦分散、再将分散的阿齐沙坦与溶剂加热溶解后蒸馏、降温、保温多次后过滤干燥；以及也有方法先将阿齐沙坦溶解于n,n-二甲基乙酰胺中，溶解温度为35-40℃，溶清后缓慢加入预热至30-40℃的酮类溶剂中，过滤，滤液于35-40℃保温。搅拌，将滤液递交至4-8℃的醇类溶剂中，抽滤、洗涤、干燥。这些方法工艺繁琐、而且需要反复控制温度。

技术实现要素：

本申请的目的在于提供一种适用于制剂直接使用的小粒径阿齐沙坦晶型a的制备方法。该方法简便，易操作，得到的产品无需经过微粉工艺即可满足d90小于10μm的要求，且粒度均匀。

具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。

本发明提供了一种小粒径阿齐沙坦的制备方法，所述小粒径阿齐沙坦为粒径d90小于10μm的阿齐沙坦晶型a，所述制备方法包括：将阿齐沙坦溶解于二甲基亚砜或四氢呋喃中，过滤；搅拌下将滤液滴加至水溶性有机溶剂与水的混合溶液中，析晶；过滤，洗涤，干燥即得。

在本发明的实施方式中，所述溶解温度、混合温度、搅拌温度以及析晶温度为室温。如无特殊说明，本发明均可在室温下进行，所述室温均指《中国药典》2020年版中对于常温(室温)之规定。

在本发明的实施方式中，优先将阿齐沙坦溶解于二甲基亚砜或四氢呋喃中，然后过滤，将滤液在搅拌下滴加至水溶性有机溶剂与水的混合溶液中是获得小粒径阿齐沙坦晶型a的关键，并且该实施方式在室温下即可实现。本发明在研究阶段，尝试过使用其他溶剂，结果是无法得到晶型a，或者实验进行的过程中需要对温度进行调控，尤其需要具有升高温度在降低温度的操作，较为繁琐，或者是得到的产品的粒度难以满足直接用于制剂使用的要求。

在本发明的一些实施方式中，所述水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈中的一种或多种。在本发明的实施方式中，以较为常用的甲醇、乙醇以及丙酮分别作为有机溶剂与水混合使用时，效果均较为理想，收率及粒度的控制稳定性高。

在本发明的一些实施方式中，二甲基亚砜或四氢呋喃与阿齐沙坦的投料体积质量比为3-10：1。在本发明实施方式中，发明人发现二甲基亚砜或四氢呋喃与阿齐沙坦的投料比会影响溶解程度、产品粒径大小以及收率，比如在一些实施方式中，投料比过低比如二甲基亚砜或四氢呋喃与阿齐沙坦的投料体积质量比低于3:1时难溶解，在比如二甲基亚砜或四氢呋喃与阿齐沙坦的投料体积质量比过高，高于10:1时则会有机溶剂过多，有增大粒径的风险，且会使收率降低。在一些实施方式中，该比值为3-6:1时，综合而言更为优异。

在本发明的一些实施方式中，水与水溶性有机溶剂的体积比为5-20：1。在本发明的实施方式中，水与水溶性有机溶剂的体积比会影响产品的粒径以及会影响产品的分离。比如，在一些实施方式中，水与水溶性有机溶剂的体积比过低，比如小于5:1时，会使得产品的粒径增大，而该体积比过高比如超过20:1时，会存在产品过滤困难的问题。在一些实施方式中，该体积比为5-15:1时，综合而言更为优异。

在本发明的一些实施方式中，水溶性有机溶剂与水的混合溶剂与滤液的体积比为10-30：1。在本发明的实施方式中，发明人发现，水溶性有机溶剂与水的混合溶剂与滤液的体积比为过低，比如低于10:1时，收率会明显降低，而过高比如高于30:1时，则会产生较多的废水，不利于环保，且会增加处理废水的成本，不利于工艺的规模化应用。

在本发明的实施方式中，也应注意滴加滤液时的搅拌速度、干燥温度等条件。在本发明的一些实施方式中，滴加滤液时的搅拌速度为100-250r/min；在本发明的一些实施方式中，洗涤为纯化水打浆洗涤；在本发明的一些实施方式中，纯化水用水量为二甲基亚砜或四氢呋喃提及的5-10倍；在本发明的一些实施方式中，所述干燥条件为40-50℃鼓风干燥12-20h。

相较于现有技术，本发明的优势在于：

本发明制备的阿齐沙坦为原研晶型a，其粒径d90小于10μm，无需微粉，可直接用于制剂，避免了制剂微粉后降解杂质增大，有关物质超标的问题；并且，本发明的制备方法操作简便，在室温下即可进行，避免了需要蒸馏或反复控制温度的问题，而且收率高，且采用水溶性有机溶剂与水的混合溶液，不仅溶剂用量少而且利于残留溶剂的清除。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本申请的实施方案，其中：

图1本发明实施例1制备得到的阿齐沙坦xrd图。

图2本发明实施例1制备的阿齐沙坦的扫描电镜图。

图3为本发明实施例2制备的阿齐沙坦的粒径测定结果图，d10＝1.43μm、d50＝2.36μm、d90＝4.82μm、d99＝9.48μm。

图4为本发明实施例3制备的阿齐沙坦的扫描电镜图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

在反应瓶中，加入阿齐沙坦15g，四氢呋喃90ml，室温搅拌溶解，过滤。保持室温将滤液滴加到甲醇-水(甲醇：100ml水：800ml)的混合溶剂900ml中，转速160转/min。滴加完毕后，过滤，500ml水打浆洗涤滤饼。40-50℃鼓风干燥12h，得阿齐沙坦14.5g。收率：96.67％。粒度测定d90为8.26μm。制备得到的阿齐沙坦为阿齐沙坦晶型a，其xrd结晶图如图1所示，扫描电镜见附图2。

实施例2

在反应瓶中，加入阿齐沙坦30g，二甲基亚砜100ml，室温搅拌溶解，过滤。保持室温将滤液滴加到乙醇-水(乙醇：100ml水：900ml)的混合溶剂1l中，转速200转/min。滴加完毕后，过滤，1l水打浆洗涤滤饼。40-50℃鼓风干燥16h，得阿齐沙坦28.5g。收率：95.0％。制备得到的阿齐沙坦为阿齐沙坦晶型a，其xrd结晶图与实施例1基本一致，粒度测定d90为4.82μm，粒度测定报告见附图3。

实施例3

在反应瓶中，加入阿齐沙坦30g，二甲基亚砜100ml，室温搅拌溶解，过滤。保持室温将滤液滴加到丙酮-水(丙酮：100ml水：1100ml)的混合溶剂1.2l中，转速180转/min。滴加完毕后，过滤，1l水打浆洗涤滤饼。40-50℃鼓风干燥15h，得阿齐沙坦28.9g。收率：96.33％。制备得到的阿齐沙坦为阿齐沙坦晶型a，其xrd结晶图与实施例1基本一致，粒度测定d90为7.56μm，扫描电镜见附图4。

实施例4

相较于实施例1或实施例2减小四氢呋喃或二甲基亚砜的用量，使得四氢呋喃或二甲基亚砜与阿齐沙坦的体积质量比符合2:1。结果发现，两种情况下，都会使得阿齐沙坦在室温下的溶解开始变的困难，虽然依然可以实施其余步骤，但是这个工艺的实现很不理想。

实施例5

与实施例1或实施例2的区别在于：增大四氢呋喃或二甲基亚砜的用量，使得四氢呋喃或二甲基亚砜与阿齐沙坦的体积质量比符合12:1。结果发现，两种情况下，收率均有不同程度的降低，尤其以四氢呋喃时，收率降低更为明显；并且两种方法获得阿齐沙坦晶型a的粒径都有明显的增大，尤其以四氢呋喃时，d90已超过10μm。

实施例6

与实施例1、2或3的区别在于：减小水与水溶性有机溶剂的体积比，将水的用量调整为500ml。结果发现，收率产生明显的降低，收率在90％左右，尤其有机溶剂采用甲醇时，收率可低至85％。

实施例7

与实施例1、2或3的区别在于：增大水与水溶性有机溶剂的体积比，将水的用量调整为2000ml。结果废水的产生量增多，大量增加废水处理费用，增加工艺成本。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。