盐酸伊立替康的合成方法与流程

1.本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种盐酸伊立替康的合成方法。


背景技术：

2.盐酸伊立替康(irinotecan)是7
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乙基
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羟基喜树碱的前体药物，它是转移性结直肠癌一线治疗的化疗药，也用于小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌及卵巢癌、结直肠癌的治疗等，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌、胰腺癌和胃癌亦有疗效。
3.目前盐酸伊立替康合成方法以7
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乙基
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10
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羟基喜树碱(sn38)和4
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哌啶基哌啶甲酰氯为起始物料，通过酰胺化反应合成得到游离碱，而后与盐酸成盐得到。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种收率高，成本低的盐酸伊立替康的合成方法。
5.一种盐酸伊立替康的合成方法，包括以下步骤：
6.(1)在有机溶剂、碱和催化剂存在的条件下，7
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乙基
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10
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羟基喜树碱与4
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哌啶基哌啶甲酰氯在室温下充分反应后，用5％碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机相；
7.(2)向步骤(1)所得有机相中加入正己烷析晶，过滤，向滤饼中加入有机溶剂和浓盐酸反应得到盐酸伊立替康粗品，盐酸伊立替康粗品纯化后得到盐酸伊立替康；
8.步骤(1)中，所述催化剂为碳酸盐。
9.步骤(1)中，如果碳酸氢钠溶液的浓度太高，容易将盐酸伊立替康结构破坏，内酯环开环形成羧酸副产物。
10.上述盐酸伊立替康的合成方法，骤(1)中，所述催化剂为碳酸钾和/或碳酸钠；优选的，所述催化剂为碳酸钾。
11.上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(1)中，所述7
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乙基
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10
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羟基喜树碱与4
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哌啶基哌啶甲酰氯的摩尔比为1：1.5～2。
12.上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(1)中，所述7
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乙基
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10
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羟基喜树碱与催化剂的摩尔比为1：2～3。
13.上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(1)中满足以下至少一项：
14.所述有机溶剂为二氯甲烷；
15.所述碱为吡啶；
16.所述反应时间为5～10h；
17.所述有机相用水洗涤1～2次。
18.上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
19.上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(2)中，所述浓盐酸的浓度为6mol/l。
20.上述盐酸伊立替康的合成方法，步骤(2)中，所述纯化是指将盐酸伊立替康粗品在丙酮和水中析晶。
21.上述盐酸伊立替康的合成方法，所述析晶的温度为0～5℃。
22.上述盐酸伊立替康的合成方法，所述丙酮和水的体积比为3：1。
23.本发明以碳酸盐作为催化剂，加料方便，生成的产物为二氧化碳和水，对体系友好；并且本发明采用正己烷作为反向溶剂进行析晶，收率高，后处理方便，便于工业化大批量生产。
具体实施方式
24.下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
25.以下实施例所使用的原料均可通过市场购买得到，其中，sn38以及4
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哌啶基哌啶甲酰氯均购自成都天源天然产物有限公司。
26.实施例1
[0027][0028]
向三口瓶中加入二氯甲烷45ml，7
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乙基
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10
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羟基喜树碱(sn38)3.9g和4.0g4
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哌啶基哌啶甲酰氯，室温充分搅拌后。加入吡啶18ml和碳酸钾2.8g。继续在室温下搅拌反应6h；加入5％碳酸氢钠溶液50ml，中和反应混合物，萃取分层；分出有机相，向有机相中加入水25ml，振摇洗涤20min；分层，得有机相；有机相加入正己烷190ml；搅拌析晶2h，过滤，将滤饼加入三口瓶中，再加入二氯甲烷70ml，回流搅拌溶清，搅拌下滴加浓盐酸(6mol/l)溶液1ml；减压浓缩二氯甲烷至干，加入纯化水15ml搅拌溶解，搅拌下加入丙酮45ml，在3℃搅拌结晶20小时。过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，35℃真空干燥2h，得淡黄色固体，收率为90％。