一种氯喹那多的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种氯喹那多的制备方法。


背景技术：

2.氯喹那多是一种广谱抑菌剂，其结构如下：
[0003][0004]
化学名称是：5，7
‑
二氯
‑8‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉，分子量228.07，是一种黄色针状晶体，略带刺激性气味，具有抗真菌、滴虫、细菌(g+和g
‑
)、衣原体和支原体等抗微生物病原体活性。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞吞作用而进入病原体细胞，使病原体细胞ph值改变、抑制病原体代谢等最终导致病原体的死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没有吞噬功能，因此该药外用时对人体的不良反应较小。
[0005]
氯喹那多最初由摩纳哥theramex药厂研制生产，其公布的生产方法是以8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉为原料，以盐酸为溶剂，以氯气为氯代原料，一步氯代反应而合成。其方程式如下：
[0006][0007]
该法的缺点在于，氯气有剧毒，对安全生产要求很高，容易造成环境污染。气液反应的反应速率难以操控，造成参与反应的氯气的用量难以准确把控，氯气用量不足，一氯代产物较多，氯气过量会造成三氯代和多氯代产物增多。反应还需严格避光，否则氯代反应还易发生在甲基位。整个反应，转化率低，杂质较多，纯化困难。
[0008]
目前公开了一种用次氯酸钠代替氯气为氯代原料的合成工艺，反应方程式如下：
[0009][0010]
此工艺杜绝了氯气的污染，但仍用到了挥发性较大的盐酸，而且次氯酸钠溶液用量大，在反应过程中会溶解部分生成的产物，导致收率降低，并且产生的废液较多，增加了处理废液的成本。
[0011]
因此，目前亟需研发一种绿色环保的合成氯喹那多的工艺。


技术实现要素：

[0012]
为解决上述技术问题，本发明提供了一种氯喹那多的制备方法，以8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉为原料，在路易斯酸的催化作用下，与二氯海因进行一步氯代反应，得到氯喹那多。该制备方法反应效率高，选择性较好，单氯副产物较少，节省了反应时间，后处理比较简单。且具有较高的选择性，制备得到的氯喹那多纯度超过99.00％。
[0013]
根据本技术的一个方面，提供了一种氯喹那多的制备方法，所述制备方法包括：在催化剂路易斯酸存在的条件下，含有8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉和二氯海因的物料i，反应i，得到所述氯喹那多。
[0014]
上述反应的反应方程式如下：
[0015][0016]
可选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与所述二氯海因的摩尔比为1:0.48～1.0。
[0017]
可选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与所述二氯海因的摩尔比上限选自1：0.49、1：0.50、1：0.51、1：0.52、1：0.53、1：0.54、1：0.55、1：0.56、1：0.57、1：0.58、1：0.59、1：0.60、1：0.70、1：0.80、1：0.90或1：1.00；下限选自1：0.48、1：0.49、1：0.50、1：0.51、1：0.52、1：0.53、1：0.54、1：0.55、1：0.56、1：0.57、1：0.58、1：0.59、1：0.60、1：0.70、1：0.80或1：0.90。
[0018]
优选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与所述二氯海因的摩尔比为1:0.55～0.75。
[0019]
可选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1：0.02～0.08。
[0020]
可选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比上限选自1：0.03、1：0.04、1：0.05、1：0.06、1：0.07或1：0.08；下限选自1：0.02、1：0.03、1：0.04、1：0.05、1：0.06或1：0.07。
[0021]
优选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与路易斯酸的摩尔比为1:0.04～0.06。
[0022]
可选地，所述路易斯酸选自氯化铝、三氯化铁、三氯化硼、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛中的至少一种。
[0023]
优选地，所述路易斯酸选自氯化铝。
[0024]
可选地，所述反应i的条件为：反应温度为20～60℃，反应时间为5～14h。
[0025]
优选地，所述反应温度为32～41℃。
[0026]
优选地，所述反应时间为7～9h。
[0027]
可选地，所述含有8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉和二氯海因的物料i还包括溶剂i；所述溶剂i选自二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
[0028]
可选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比为1g:(3～20)ml。
[0029]
可选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比上限选自1g:4ml、1g:5ml、1g:6ml、1g:7ml、1g:8ml、1g:9ml、1g:10ml、1g:11ml、1g:12ml、1g:13ml、1g:14ml、1g:15ml、1g:16ml、1g:17ml、1g:18ml、1g:19ml或1g:20ml；下限选自1g:3ml、1g:4ml、1g:5ml、1g:6ml、1g:7ml、1g:8ml、1g:9ml、1g:10ml、1g:11ml、1g:12ml、1g:13ml、1g:14ml、1g:15ml、1g:16ml、1g:17ml、1g:18ml或1g:19ml。
[0030]
优选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与所述溶剂的质量体积比为1g:(5～10)ml。
[0031]
可选地，所述制备方法包括：
[0032]
a)将8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉、路易斯酸和溶剂混合，得到中间产物a；
[0033]
b)向中间产物a中加入二氯海因，升温至反应温度，进行氯代反应，制备得到氯喹那多。
[0034]
可选地，所述制备方法还包括后处理步骤；所述后处理步骤包括：(1)将所述反应i后得到的混合体系与浓盐酸混合，反应ii，得到中间产物i；(2)含有所述中间产物i与无机碱的物料ii，析出，得到含有氯喹那多的物料iii。
[0035]
可选地，所述酸选自质量分数为25％～38％的盐酸。
[0036]
优选地，所述酸选自质量分数为30％～38％的盐酸。
[0037]
可选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与所述酸的质量体积比为1g：(1～1.5)ml。
[0038]
可选地，所述8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉与所述酸的质量体积比上限选自1g：1.01ml、1g：1.02ml、1g：1.03ml、1g:1.04ml、1g:1.05ml、1g:1.06ml、1g:1.07ml、1g:1.08ml、1g:1.09ml、1g:1.10ml、1g:1.11ml、1g:1.12ml、1g:1.13ml、1g:1.14ml、1g:1.15ml、1g:1.16ml、1g:1.17ml1g:1.18ml、1g:1.19ml、1g:1.20ml、1g:1.21ml、1g:1.22ml、1g:1.23ml、1g:1.24ml、1g:1.25ml、1g:1.26ml、1g:1.27ml1g:1.28ml、1g:1.29ml、1g:1.30ml、1g:1.31ml、1g:1.32ml、1g:1.33ml、1g:1.34ml、1g:1.35ml、1g:1.36ml、1g:1.37ml1g:1.38ml、1g:1.39ml、1g:1.40ml、1g:1.41ml、1g:1.42ml、1g:1.43ml、1g:1.44ml、1g:1.45ml、1g:1.46ml、1g:1.47ml1g:1.48ml、1g:1.49ml或1g:1.50ml；下限选自1g：1.00ml、1g：1.01ml、1g：1.02ml、1g：1.03ml、1g:1.04ml、1g:1.05ml、1g:1.06ml、1g:1.07ml、1g:1.08ml、1g:1.09ml、1g:1.10ml、1g:1.11ml、1g:1.12ml、1g:1.13ml、1g:1.14ml、1g:1.15ml、1g:1.16ml、1g:1.17ml1g:1.18ml、1g:1.19ml、1g:1.20ml、1g:1.21ml、1g:1.22ml、1g:1.23ml、1g:1.24ml、1g:1.25ml、1g:1.26ml、1g:1.27ml1g:1.28ml、1g:1.29ml、1g:1.30ml、1g:1.31ml、1g:1.32ml、1g:1.33ml、1g:1.34ml、1g:1.35ml、1g:1.36ml、1g:1.37ml1g:1.38ml、1g:1.39ml、1g:1.40ml、1g:1.41ml、1g:1.42ml、1g:1.43ml、1g:1.44ml、1g:1.45ml、1g:1.46ml、1g:1.47ml1g:1.48ml或1g:1.49ml。
[0039]
可选地，所述反应ii的条件为：温度为20～30℃。
[0040]
可选地，所述反应ii的条件为常温常压。
[0041]
可选地，所述无机碱选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的至少一种。
[0042]
优选地，所述无机碱选自氨水。
[0043]
可选地，所述含有所述中间产物i与无机碱的物料ii的ph为2.5～5.0。
[0044]
可选地，所述含有所述中间产物i与无机碱的物料ii的ph上限选自3.0、3.5、4.0、4.5或5.0；下限选自2.5、3.0、3.5、4.0或4.5。
[0045]
优选地，所述含有所述中间产物i与无机碱的物料ii的ph为3.0～3.5。
[0046]
可选地，所述后处理步骤还包括：将所述含有氯喹那多的物料iii与溶液ii混合，精制，得到所述氯喹那多。
[0047]
可选地，所述溶剂ii包括有机溶剂和水；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈中的至少一种。
[0048]
优选地，所述有机溶剂选自乙醇。
[0049]
可选地，所述有机溶剂和水的体积比为2～20:1。
[0050]
优选地，所述有机溶剂和水的体积比为6～9:1。
[0051]
可选地，所述含有氯喹那多的物料iii和有机溶剂的质量体积比为1g:(6～20)ml。
[0052]
优选地，所述含有氯喹那多的物料iii和有机溶剂的质量体积比为1g:(7～12)ml。
[0053]
具体地，所述后处理包括：反应结束后，将反应体系降温至20～30℃，过滤除去催化剂，在滤液中滴入浓盐酸，析出沉淀，过滤得到氯喹那多盐酸盐。将固体加入水中，搅拌溶解，缓慢加入无机碱，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。将粗品用有机溶剂与水的混合溶液进行精制，得到氯喹那多。
[0054]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0055]
(1)本发明用二氯海因代替氯气作为氯代反应的原料，选择性好，减少了副反应，提高了质量收率，纯度在99.00％以上，保证了氯喹那多的质量，并且减少了对环境的污染。
[0056]
(2)本发明用二氯甲烷或氯仿作为溶剂，可回收再利用，减少了废液的产生，降低了处理废液的成本；且使用催化剂路易斯酸，能够避免生成4
‑
氯产物、2
‑
氯产物及目标产物2,4
‑
二氯产物的混合物，也避免了后处理阶段得不到合格的氯喹那多；本发明后处理通过滴入浓盐酸，使产物成盐析出，避免了长时间浓缩过程中杂质的生成和增加，降低生产能耗，减少生产时间。
[0057]
(3)本发明简化了工艺操作，反应温度温和，无需避光和气体保护，对反应设备的要求不高，反应操作性强，保证生产的安全，是一条适合工业化生产的路线。
具体实施方式
[0058]
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的氯喹那多的制备方法进行详细描述。
[0059]
如无特别说明，本技术的实施例中的原料均通过商业途径购买。如无特别说明，测试方法均采用常规方法，仪器设置均采用厂家推荐的设置。
[0060]
氯喹那多的纯度通过hplc测定。
[0061]
hplc：waters 2998
[0062]
收率的计算方法：产物氯喹那多的摩尔数/8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉的摩尔数
×
100％
[0063]
实施例1
[0064]
在250ml反应瓶中投入10g 8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉、50ml二氯甲烷和0.35g氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入7.8g二氯海因，32～41℃保温反应7h。
[0065]
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入15ml浓盐酸，析出沉淀，过滤，加入150ml水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至ph为2.8，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
[0066]
将粗品用160ml无水乙醇与20ml水进行精制，得氯喹那多纯品8.7g，收率60.32％，hplc纯度99.23％。
[0067]
实施例2
[0068]
在500ml反应瓶中投入20g 8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉、200ml氯仿和1.0g氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入15.3g二氯海因，32～41℃保温反应8h。
[0069]
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入20ml浓盐酸，析出沉淀，过滤，加入200ml水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至ph为3.5，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
[0070]
将粗品用280ml无水乙醇与30ml水进行精制，得氯喹那多纯品19.0g，收率65.85％，hplc纯度99.43％。
[0071]
实施例3
[0072]
在250ml反应瓶中投入10g 8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉、80ml二氯甲烷和0.5g氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入7.7g二氯海因，32～41℃保温反应9h。
[0073]
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入12ml浓盐酸，析出沉淀，过滤，加入100ml水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至ph为4.0，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
[0074]
将粗品用100ml乙腈与10ml水进行精制，得氯喹那多纯品9.5g，收率66.05％，hplc纯度99.71％。
[0075]
实施例4
[0076]
在1l反应瓶中投入50g 8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉、750ml二氯甲烷和2.5g氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入37.3g二氯海因，32～41℃保温反应9h。
[0077]
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入55ml浓盐酸，析出沉淀，过滤，加入600ml水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至ph为5.0，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
[0078]
将粗品用1600ml甲醇与200ml水进行精制，得氯喹那多纯品43.5g，收率60.34％，hplc纯度99.45％。
[0079]
实施例5
[0080]
在5l反应瓶中投入200g 8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉、1800ml二氯甲烷和9.5g氯化铝，搅拌降温到20～30℃，加入156g二氯海因，32～41℃保温反应10h。
[0081]
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入250ml浓盐酸，析出沉淀，过滤，加入2200ml水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至ph为4.5，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
[0082]
将粗品用280ml无水乙醇与30ml水进行精制，得氯喹那多纯品198.7g，收率68.98％，hplc纯度99.57％。
[0083]
实施例6
[0084]
在500ml反应瓶中投入20g 8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉、200ml氯仿和1.2g氯化铁，搅拌降温到20～30℃，加入15.2g二氯海因，32～41℃保温反应8h。
[0085]
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入20ml浓盐酸，析出沉淀，过滤，加入200ml水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至ph为3.5，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
[0086]
将粗品用280ml无水乙醇与30ml水进行精制，得氯喹那多纯品15.4g，收率53.30％，hplc纯度99.27％。
[0087]
实施例7
[0088]
在500ml反应瓶中投入20g 8
‑
羟基
‑2‑
甲基喹啉、200ml氯仿和1.1g三氟化硼四氢呋喃溶液，搅拌降温到20～30℃，加入15.5g二氯海因，32～41℃保温反应8h。
[0089]
将反应液冷却至20～30℃，过滤，在滤液中滴入20ml浓盐酸，析出沉淀，过滤，加入200ml水中，搅拌溶解，缓慢加入氨水，直至ph为3.8，析出固体，过滤，淋洗，烘干得粗品。
[0090]
将粗品用280ml无水乙醇与30ml水进行精制，得氯喹那多纯品17.5g，收率60.84％，hplc纯度99.70％。
[0091]
由上述实施例可知，本发明采用路易斯酸作为催化剂，二氯海因作为氯代原料，大大提高了氯喹那多的收率和纯度。
[0092]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。