一种Tafamidis及其衍生物的合成方法

【技术领域】

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种tafamidis及其衍生物的合成方法。

背景技术：

tafamidis是fda批准的第一种用于治疗由转甲状腺素介导的淀粉样变性病(attr-cm)引起的心肌病药物。该药物由辉瑞公司申请并于2019年在美国获准使用。据临床试验评估，该药物将患者的死亡风险降低了30％，还将药物服用者心血管相关疾病住院率降低了32％。相关的药效学表明，tafamidis可以与甲状腺素转运蛋白(ttr)四聚体的甲状腺素结合位点结合并抑制其解离成单体，从而阻止ttr淀粉样蛋白生成级联反应。

关于tafamidis代表性的合成方法是将4-氨基-3-羟基苯甲酸用二氯苯甲酰氯酰化，所得产物用对甲苯磺酸一水合物处理，生成的残余物用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷酯化，环化，最后水解产生tafamidis。这一过程反应步骤多，总收率较低，所需要的不易得的原料、强酸强碱及添加剂等使该方法的成本大大提高，对环境也造成了极大地压力。【参考文献：(a)sancar,f.j.am.med.assoc.2019,321,2274.321.(b)müller,m.l.；butler,j.；heidecker,b.eur.j.heartfail.2020,22,39.(c)said,g.；grippon,s.；kirkpatrick,p.；naturepublishinggroup:tafamidis.2012.(d)corazza,a.；verona,g.；waudby,c.a.；mangione,p.p.；bingham,r.；uings,i.；canetti,d.；nocerino,p.；taylor,g.w.；pepys,m.b.j.med.chem.2019,62,8274.(e)zhang,y.；ji,m.eur.j.org.chem.2019,2019,7506.(f)kandula,m.2013.wo2013168014.(g)kandula,m.2015.us20150126567.(h)yuan,s.；yu,b.；liu,h.-m.eur.j.med.chem.2020,112667.】

针对上述方法的不足，开发一种以简单原料和简单的反应条件合成tafamidis及其衍生物的有效方法具有重要意义和巨大的应用价值。

技术实现要素：

本发明的目的是开发一种以6-氨基间甲酚和醛类化合物为原料，在氧化剂高碘酸钠和高锰酸钾的作用下高转化率地合成tafamidis及其衍生物的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种tafamidis及其衍生物的合成方法，所述tafamidis衍生物的制备原料包括：6-氨基间甲酚、醛类化合物、高碘酸钠(naio4)、高锰酸钾。

所述tafamidis衍生物具有以下结构式(i)：

所述结构式中，r为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各r独立的选自h、叔丁基、甲氧基、f、cl、br、i、三氟甲基、硝基、甲酸甲酯基。

在一种实施方式中，所述醛类化合物选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对叔丁基苯甲醛、对氟基苯甲醛、对氯基苯甲醛、对溴苯甲醛、对碘苯甲醛、3,5-二氯苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲酰基苯甲酸甲酯中的一种。

在一种实施方式中，优选的，一种tafamidis及其衍生物的合成方法，包含以下步骤：

(1)取6-氨基间甲酚、醛类化合物1、naio4和溶剂置于反应容器中，混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和na2co3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；

其中，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和naio4之间的摩尔比为1:(1.8～2.2):(1.8～2.2)；

优选的，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和naio4之间的摩尔比为1:(1.9～2.1):(1.9～2.1)；

更优选的，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和naio4之间的摩尔比为1:2:2；

所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；

所述反应的温度为80-100℃；

优选的，所述反应的温度为100℃；

所述反应的时间为3-4h；

优选的，所述反应的时间为3h；

所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合；

(2)取苯并噁唑类化合物2、kmno4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾。反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得tafamidis衍生物；

其中，所述苯并噁唑类化合物2和kmno4之间的摩尔比为1:(4～6)；

所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；

所述反应的温度为90-100℃；

所述反应的时间为5-6h。

根据实验研究，本发明提供了一种在高碘酸钠和高锰酸钾的作用下由6-氨基间甲酚和醛类化合物制备tafamidis及其衍生物的合成方法。在这一方法中，避免了酰化试剂二氯苯甲酰氯和酯化试剂(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的使用，解决了酰氯、重氮试剂以及强酸强碱添加剂等对环境危害的问题；反应步骤少、总产率较高；甲氧基、卤素、三氟甲基等等都可以被很好地耐受；反应结束后的碘酸盐和二氧化锰不溶于反应溶液，可以被很好地回收，极大地降低了反应体系所带来的污染，为tafamidis及其衍生物的合成提供了一种更加经济环保的路径，具有巨大的应用价值。

【附图简要说明】

图1为制备tafamidis及其衍生物的反应式。

【具体实施方式】

下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。

一种tafamidis及其衍生物的合成方法，所述tafamidis衍生物的制备原料包括：6-氨基间甲酚、醛类化合物、高碘酸钠(naio4)、高锰酸钾。

在一种实施方式中，所述tafamidis衍生物具有以下结构式(i)：

在一种实施方式中，所述结构式中，r为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各r独立的选自h、叔丁基、甲氧基、f、cl、br、i、三氟甲基、硝基、甲酸甲酯基。

在一种实施方式中，所述醛类化合物选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对叔丁基苯甲醛、对氟基苯甲醛、对氯基苯甲醛、对溴苯甲醛、对碘苯甲醛、3,5-二氯苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲酰基苯甲酸甲酯中的一种。

在一种实施方式中，优选的，一种tafamidis及其衍生物的合成方法，包含以下步骤：

(1)取6-氨基间甲酚、醛类化合物1、naio4和溶剂置于反应容器中，混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和na2co3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；

在一种实施方式中，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和naio4之间的摩尔比为1:(1.8～2.2):(1.8～2.2)；

在一种实施方式中，优选的，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和naio4之间的摩尔比为1:(1.9～2.1):(1.9～2.1)；

在一种实施方式中，更优选的，所述6-氨基间甲酚、醛类化合物和naio4之间的摩尔比为1:2:2；

在一种实施方式中，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；

在一种实施方式中，所述反应的温度为80-100℃；

在一种实施方式中，优选的，所述反应的温度为100℃；

在一种实施方式中，所述反应的时间为3-4h；

在一种实施方式中，优选的，所述反应的时间为3h；

在一种实施方式中，所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合；

(2)取苯并噁唑类化合物2、kmno4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾。反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得tafamidis衍生物；

在一种实施方式中，所述苯并噁唑类化合物2和kmno4之间的摩尔比为1:(4～6)；

在一种实施方式中，所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；

在一种实施方式中，所述反应的温度为90-100℃；

在一种实施方式中，所述反应的时间为5-6h。

根据实验研究，本发明提供了一种在高碘酸钠和高锰酸钾作用下由6-氨基间甲酚和醛类化合物制备tafamidis及其衍生物的合成方法。该方法主要避免了强酸强碱及添加剂的使用，具体表现为：(1)在这一方法中，以廉价易得的6-氨基间甲酚和醛类化合物为原料，经由naio4氧化缩合和高锰酸钾氧化甲基两步合成tafamidis及其衍生物的方法实现，甲氧基、卤素、三氟甲基等等都可以被很好地耐受，(2)避免了酰化试剂二氯苯甲酰氯和酯化试剂(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的使用，(3)解决了酰氯、重氮试剂以及强酸强碱添加剂等对环境危害的问题，(4)反应结束后的碘酸盐和二氧化锰不溶于反应溶液，可以被很好地回收，极大地降低了反应体系所带来的污染，为该新型tafamidis衍生物的合成提供了一种更加经济环保的路径。

下面是具体的合成例。

如图1所示：

合成例1

tafamidis的合成

(1)制备2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑：在反应器中加入1mmol6-氨基间甲酚、2mmol3,5-二氯苯甲醛、2mmolnaio4，10mlea。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌5h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率91％。

(2)合成tafamidis：然后将0.4mmol2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑和6eqkmno4添加到吡啶(0.9ml)和水(0.6ml)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1mhcl溶液将ph调节至ph＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1mhcl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(mgso4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的tafamidis，收率为65％。

合成例2

2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸的合成

(1)制备6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑：在反应器中加入1mmol6-氨基间甲酚、2mmol4-甲氧基苯甲醛、2mmolnaio4，10mlea。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌5h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率87％。

(2)合成2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸：然后将0.4mmol6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑和6eqkmno4添加到吡啶(0.9ml)和水(0.6ml)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1mhcl溶液将ph调节至ph＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1mhcl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(mgso4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸，收率为65％。

合成例3

2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸的合成

(1)制备6-甲基-2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑：在反应器中加入1mmol6-氨基间甲酚、2mmol4-溴苯甲醛、2mmolnaio4，10mlea。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌5h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率80％。

(2)合成2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸：然后将0.4mmol6-甲基-2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑和6eqkmno4添加到吡啶(0.9ml)和水(0.6ml)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1mhcl溶液将ph调节至ph＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1mhcl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(mgso4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的2-(4-溴苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸，收率为56％。