一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种新型hur抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法。

背景技术：

人类抗原r(hur)是一种在机体组织广泛表达的rna结合蛋白，作为基因转录后表达的重要调控因子；hur调节靶mrna的表达，编码参与炎症，细胞分裂，肿瘤发生，血管生成，免疫等。有研究发现1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮，即化合物5能直接与hur蛋白结合，并调节其与细胞内靶mrna的结合，是一种有效的hur抑制剂。目前，1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法报道的较少，以5-甲氧基吲哚为起始原料，3位溴化后，1位氮与苯磺酰基缩合，再与苯基硼酸发生suzuki偶联反应，得到1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚，最后经去甲基化和用ibx氧化得到1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮。该合成方法合成路线较长，操作复杂，中间体3-溴-5-甲氧基吲哚性质不稳定而且反应时间较长，所用的液溴有着强烈的毒害性和腐蚀性，健康成本较高。因此，如何高效，简单的合成1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮对于hur抑制剂的发现和优化至关重要。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种新型hur抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法，具体步骤为：以5-甲氧基吲哚1为起始原料，在c3与芳基卤化物区域选择性芳基化得到化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2，并用苯磺酰氯处理得到化合物3，经去甲基化得到化合物4，经ibx氧化得到目标化合物1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮5；具体合成路线见图1。

化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2的制备过程为：在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚和叔丁醇钾，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入脱气的二甲基亚砜，搅拌使固体溶解，然后滴加碘苯，80℃氮气气氛下搅拌；反应40h后，加入去离子水淬灭，乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2。

5-甲氧基吲哚，碘苯和叔丁醇钾的投料摩尔比为2:4:1，80℃加热反应。

化合物3的制备过程为：取氢氧化钠和相转移催化剂分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2室温搅拌2min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯，室温反应，2h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3。

相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。

去甲基化的反应过程为：取化合物3，加入干燥的二氯甲烷2.5ml，在-78℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼；将反应置于-78℃的条件下反应0.5h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2.5h后薄层色谱检测反应完全；向反应液中加入48ml水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4。

ibx氧化的反应过程为：取化合物4溶于溶剂中，然后加入2-碘酰基苯甲酸，室温反应过夜；薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物5。

所述的溶剂为dmf或乙酸乙酯。

本发明优点：

目前，1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法报道的较少，与现有合成方法相比，此方法具有合成方法新颖，成本低廉，操作简单等优点。1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮是一种有效的hur抑制剂和潜在的抗肿瘤药物靶点。该合成路线的设计为1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮研究体内活性抗癌化合物提供了保障并为开发和研究下一代hur抑制剂奠定了基础。

附图说明

图1为本发明的合成路线；

图2为本发明所述的化合物2的核磁共振氢谱（1hnmr）图；

图3为本发明所述的化合物3的核磁共振氢谱（1hnmr）图；

图4为本发明所述的化合物4的核磁共振氢谱（1hnmr）图；

图5为本发明所述的化合物5的核磁共振氢谱（1hnmr）图。

具体实施方式

下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换，均属于本发明的保护范围。

一种新型hur抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法，具体步骤为：以5-甲氧基吲哚1为起始原料，在c3与芳基卤化物区域选择性芳基化得到化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2，并用苯磺酰氯处理得到化合物3，经去甲基化得到化合物4，经ibx氧化得到目标化合物1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮5；具体合成路线见图1。

化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2的制备过程为：在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚和叔丁醇钾，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入脱气的二甲基亚砜，搅拌使固体溶解，然后滴加碘苯，80℃氮气气氛下搅拌；反应40h后，加入去离子水淬灭，乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2。

5-甲氧基吲哚，碘苯和叔丁醇钾的投料摩尔比为2:4:1，80℃加热反应。

化合物3的制备过程为：取氢氧化钠和相转移催化剂分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2室温搅拌2min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯，室温反应，2h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3。

相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。

去甲基化的反应过程为：取化合物3，加入干燥的二氯甲烷2.5ml，在-78℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼；将反应置于-78℃的条件下反应0.5h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2.5h后薄层色谱检测反应完全；向反应液中加入48ml水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4。

ibx氧化的反应过程为：取化合物4溶于溶剂中，然后加入2-碘酰基苯甲酸，室温反应过夜；薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物5。

所述的溶剂为dmf或乙酸乙酯。

下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：

实施例1

苯基-5-甲氧基吲哚(2)的合成

在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚（3.0mmol,442.0mg）和叔丁醇钾(6.0mmol,694.0mg)，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入6.5ml脱气的二甲基亚砜（冷冻-泵-解冻），搅拌5min后使固体溶解，然后滴加碘苯(1.5mmol,171ul），80℃氮气气氛下搅拌。反应40h后，加入6ml去离子水淬灭，60ml乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2162.2mg（产率24%，37%brsm），回收原料5-甲氧基吲哚153.5mg。

4-苯基-5-甲氧基吲哚(2)：淡黄色油状液体，v（石油醚）:v（乙酸乙酯）=5:1，rf:0.36。¹hnmr(cdcl3,400mhz),δ：8.14(s,1h),7.68–7.64(m,2h),7.46(t,j=7.7hz,2h),7.40(d,j=2.3hz,1h),7.35–7.29(m,3h),6.93(dd,j=8.8,2.4hz,1h),3.88(s,3h).¹³c¹³nmr(101mhz,cdcl3)δ154.77,135.70,131.84,128.78,127.38,126.21,125.90,122.56,118.21,112.70,112.06,101.70,56.01.核磁共振氢谱（¹hnmr）见图2。

1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚（3）的合成

取氢氧化钠(1.86mmol,78mg)和四丁基溴化铵(0.02mmol,9mg)分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2(0.6mmol,133.5mg)室温搅拌2min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯(0.79mmol,100ul)，室温反应，2h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3183mg。

1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚（3）：v（石油醚）:v（乙酸乙酯）＝5:1，rf：0.47，黄色油状液体，产率84%。¹hnmr(400mhz,cdcl3),δ：7.98–7.89(m,2h),7.88(d,j=4hz,1h),7.64(s,1h),7.60–7.51(m,3h),7.49–7.45(m,2h),7.45–7.40(m,2h),7.40–7.34(m,1h),7.19(d,j=2.4hz,1h),6.98(dd,j=9.0,2.4hz,1h),3.80(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ156.83,138.17,133.76,133.05,130.31,129.25,128.94,127.80,127.57,126.74,123.77,114.74,113.92,103.04,55.73.核磁共振氢谱（¹hnmr）见图3。

1-苯磺酰基-3-苯基-5-羟基吲哚（4）的合成

取1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚（3）（0.5mmol,183mg)，加入干燥的二氯甲烷2.5ml，在-78℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼（3ml)；将反应置于-78℃的条件下反应0.5h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2.5h后薄层色谱检测反应完全。向反应液中加入48ml水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4116.2mg。

1-苯磺酰基-3-苯基-5-羟基吲哚（4）：黄色油状物，v（石油醚）:v（乙酸乙酯）＝4:1，rf：0.47，产率67%。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ：7.92–7.87(m,2h),7.86(d,j=4hz,1h),7.63(s,1h),7.57–7.48(m,3h),7.45–7.40(m,2h),7.42–7.38(m,2h),7.37–7.28(m,1h),7.17(d,j=2.4hz,1h),6.88(dd,j=8.9,2.4hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ152.60,138.09,133.80,132.89,130.64,129.26,128.89,127.73,127.58,126.74,123.93,114.83,114.02,105.65.核磁共振氢谱（¹hnmr）见图5。

1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮（5）的合成

取1-苯磺酰基-3-苯基-5-羟基吲哚（0.28mmol,97.8mg)溶于1.4ml乙酸乙酯中，然后加入2-碘酰基苯甲酸（0.34mmol,194mg），室温反应过夜。薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物577mg。

1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮：暗红色固体，v（石油醚）:v（乙酸乙酯）＝2:1，rf：0.42，产率76%，m.p.135℃~146℃。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ：7.99-7.92(m,3h),7.74(tt,j=7.5hz,1h),7.66-7.60(m,2h),7.61–7.56(m,2h),7.44(s,1h),7.41–7.34(m,3h),6.20(d,j=10.4hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ181.61,173.92,137.60,136.90,135.40,131.02,130.45,130.20,128.67,128.47,128.32,127.18,125.92,123.46.核磁共振氢谱（¹hnmr）见图5。