氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途与流程

氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途
1.本技术是申请号为：201780007701.x，申请日为：2017年02月03日，申请名称为：氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的新型晶体及其制备方法和用途。


背景技术：

[0003]
化合物式1，氟班色林(flibanserin，[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮)是美国fda已经批准的药物，能减少抑制性欲的5
‑
羟色胺，以提高刺激性欲的多巴胺水平，对绝经前妇女性欲低下(hsdd)显示出良好疗效和耐受性。氟班色林对5
‑
ht1a与5
‑
ht2受体具有亲和力，有希望治疗抑郁症、精神分裂症、帕金森症、焦虑症及睡眠障碍，精神异常以及年龄相关的记忆障碍
[0004]
氟班色林的分子式为c20h21f3n4o，其分子量为390.40。氟班色林的化学结构式如下所示：
[0005]
化学原料药要成制剂，必须具备良好的纯度、稳定性、理化性质以及可操作性。而这些性质都与药物的结晶形态相关，不同晶型具有不同的理化性质。药物保存的稳定性和提高药物疗效的目的，需要将药物制成晶体的状态。
[0006]
一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
[0007]
对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。
[0008]
氟班色林发现的多晶型有以下几种，欧洲专利申请ep
‑
a
‑
526434中报导了氟班色林的盐酸盐。wo2003/014079专利揭示了氟班色林的游离碱的两种晶型，包括氟班色林的游离碱晶型a和晶型b。晶型a以其熔点约161℃特点(由dsc测定，加热速率10k/min)，晶型b以其熔点约120℃特点(由dsc测定，加热速率10k/min)。晶型b在压力和机械应力条件下稳定性比较低，不适合制剂开发。晶型a的xrpd图显示晶型a在如下2θ角度具有衍射峰：15.46
±
0.01，19.14
±
0.01，19.82
±
0.01，20.08
±
0.01，22.63
±
0.01和24.61
±
0.01。然而，现有技术中氟班色林晶型a的水中溶解度十分小，不利于药物的溶解和释放，造成生物利用度降低和吸收不稳定。


技术实现要素：

[0009]
本发明的主要目的在于提供[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮(氟班色林)的新晶型及其制备方法和药用用途。
[0010]
本发明的[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮(氟班色林)的晶型i，其x射线粉末衍射图中至少在2θ值为6.3
±
0.2、8.7
±
0.2、12.6
±
0.2、13.3
±
0.2、14.4
±
0.2、14.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.4
±
0.2、17.4
±
0.2、18.1
±
0.2、18.9
±
0.2、19.7
±
0.2、20.3
±
0.2、21.7
±
0.2、23.1
±
0.2、24.6
±
0.2、26.2
±
0.2、27.2
±
0.2和27.7
±
0.2处具有特征峰，还可以包括位于15.8
±
0.2、22.3
±
0.2、23.6
±
0.2、24.2
±
0.2、25.0
±
0.2、25.4
±
0.2、28.1
±
0.2、29.5
±
0.2、30.9
±
0.2、32.9
±
0.2、34.6
±
0.2、35.1
±
0.2和37.4
±
0.2处的特征峰。晶型i的熔点为76℃和161℃(由dsc测定，加热速率10℃/min)
[0011]
在bruker apex
‑
ii单晶衍射仪上收集晶型i的单晶数据。收集到的单晶数据经解析得到晶胞数据如下：
[0012][0013]
[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型i单晶结构图(如图10所示)显示晶型i为三水合物。通过晶型i单晶衍射数据模拟粉晶衍射图(如图11所示)，显示模拟衍射图与晶型i粉晶xrpd实测图完全重合，说明试验中制备得到的晶型i不含其它晶型。单晶制备方法如实施例33所示。
[0014]
本发明的[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮(氟班色林)的晶型ii，其x射线粉末衍射图中至少在2θ值为13.3
±
0.2、15.2
±
0.2、15.6
±
0.2、15.9
±
0.2、16.8
±
0.2、17.2
±
0.2、18.0
±
0.2、18.6
±
0.2、19.1
±
0.2、19.7
±
0.2、20.5
±
0.2、21.1
±
0.2、21.7
±
0.2、22.1
±
0.2、22.7
±
0.2、22.9
±
0.2、24.7
±
0.2、25.3
±
0.2和28.4
±
0.2处具有特征峰，还可以包括位于8.3
±
0.2、10.4
±
0.2、12.6
±
0.2、14.0
±
0.2、23.5
±
0.2、23.9
±
0.2、29.1
±
0.2、30.4
±
0.2、31.9
±
0.2、32.6
±
0.2、32.9
±
0.2、36.3
±
0.2和38.4
±
0.2处的特征峰。晶型ii的熔点为161℃(由dsc测定，加热速率10℃/min)
[0015]
[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢，1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型ii为无水合物。
[0016]
本发明的[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮(氟班色林)的晶型v，其x射线粉末衍射图中至少在2θ值为11.9
±
0.2、13.9
±
0.2、14.4
±
0.2、14.8
±
0.2、17.0
±
0.2、17.9
±
0.2、19.4
±
0.2、21.6
±
0.2、22.7
±
0.2、23.0
±
0.2、23.5
±
0.2、23.9
±
0.2和25.7
±
0.2处具有特征峰，还可以包括位于5.9
±
0.2、9.6
±
0.2、11.5
±
0.2、15.3
±
0.2、20.5
±
0.2、25.5
±
0.2、26.6
±
0.2、27.4
±
0.2、28.6
±
0.2、29.0
±
0.2和32.1
±
0.2处的特征峰。晶型v的熔点为161℃(由dsc测定，加热速率10℃/min)
[0017]
[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型v为无水合物。
[0018]
医药组合物中包含[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型i、ii或v作为有效成分。
[0019]
制备[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i的方法，向[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮盐酸盐的水溶液中加入碳酸钠溶液，析出固体后过滤可得。
[0020]
制备[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i的方法，将[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶解于良溶剂中，向此溶液中加入水，析出固体后过滤可得。
[0021]
制备[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i的方法，将[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶解于良溶剂中，将此溶液加入水中，析出固体后过滤可得。
[0022]
制备[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i的方法，将[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮刚好溶解于加热的良溶剂和水中，将此溶液冷却，析出固体后过滤可得。
[0023]
制备[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型ii的方法，将[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i室温真空干燥可得。
[0024]
制备[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型v的方法，将[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶解于2
‑
甲基四氢呋喃溶液中，将此溶液加入到不良溶剂中，析出固体后过滤可得。
[0025]
与现有技术相比本发明的有益效果为：[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i，ii，v在生理溶液中的溶解度和溶解速度均大于现有的[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型a的溶解度。因此在溶解度方面，无水合物相对水合物有明显优势。
附图说明：
[0026]
图1为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型i的x射线粉末衍射图
[0027]
图2为2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的ii的x射线粉末衍射图
[0028]
图3为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型v的x射线粉末衍射图
[0029]
图4为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮
的晶型i的dsc图
[0030]
图5为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型ii的dsc图
[0031]
图6为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型v的dsc图
[0032]
图7为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型i的tga图
[0033]
图8为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型ii的tga图
[0034]
图9为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型v的tga图
[0035]
图10为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型i的晶胞堆积图
[0036]
图11为[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型i的粉末衍射图(由单晶数据模拟)。
具体实施方式
[0037]
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。
[0038]
实施例1
[0039]
将1.0g[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮盐酸盐溶于400ml水中，向其中加入2mg/ml的碳酸钠溶液，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0040]
本专利中x射线粉末衍射，操作和分析步骤如下：
[0041]
采用rigaku ultima iv粉末衍射仪，该仪器采用cu
‑
kα照射(40kv，40ma)，于室温下使用d/tex ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3
°
至45
°
，扫描速度为20
°
/分钟
[0042]
由包括以下的多种因素产生与这类x射线粉末衍射分析结果相关
[0043]
的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致xrpd峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1
°
的2θ的峰位移。可以从x射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
[0044]
本发明制备的[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型i，其x射线粉末衍射图中在2θ值为6.3
±
0.2、8.7
±
0.2、12.6
±
0.2、13.3
±
0.2、14.4
±
0.2、14.8
±
0.2、15.3
±
0.2、15.8
±
0.2、16.4
±
0.2、17.4
±
0.2、18.1
±
0.2、18.9
±
0.2、19.7
±
0.2、20.3
±
0.2、21.7
±
0.2、22.3
±
0.2、23.1
±
0.2、23.6
±
0.2、24.2
±
0.2、24.6
±
0.2、25.0
±
0.2、25.4
±
0.2、26.2
±
0.2、27.2
±
0.2、27.7
±
0.2、28.1
±
0.2、
29.5
±
0.2、30.9
±
0.2、32.9
±
0.2、34.6
±
0.2、35.1
±
0.2和37.4
±
0.2处具有特征峰，衍射图如图1所示，晶型i的xrpd图的衍射峰列于下表：
[0045]
[0046]
对实施例1中的晶型i做差示扫描量热(dsc)分析，采用taq2000差示扫描量热仪，采用n2气氛，升温速度为10℃/min。
[0047]
晶型i的dsc图如图4所示，其中第一段为加热失水过程，第二段为失水后的熔融过程。
[0048]
对实施例1中的晶型i做热重(tga)分析，采用ta q500热重分析仪，采用n2气氛，升温速度为10℃/min。
[0049]
晶型i的tga图如图7所示，60℃前失重11.8％为加热失水过程。
[0050]
实施例2
[0051]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于0.5ml乙醇中，向其中加入2ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0052]
实施例3
[0053]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于0.5ml正丙醇中，向其中加入2ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0054]
实施例4
[0055]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑
]
‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml异丙醇中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
[0056]
‑2‑
酮晶型i。
[0057]
实施例5
[0058]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml乙腈中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0059]
实施例6
[0060]
将50mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml甲醇中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0061]
实施例7
[0062]
将50mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml 2，2，2
‑
三氟乙醇中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0063]
实施例8
[0064]
将50mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml丙酮中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0065]
实施例9
[0066]
将50mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml乙二醇二甲醚中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯
基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0067]
实施例10
[0068]
将100mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml n，n
‑
二甲基甲酰胺中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0069]
实施例11
[0070]
将100mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml1，4
‑
二氧六环中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0071]
实施例12
[0072]
将100mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml四氢呋喃中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0073]
实施例13
[0074]
将100mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml吡啶中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0075]
实施例14
[0076]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于0.5ml乙醇中，将此溶液滴加至2ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0077]
实施例15
[0078]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于0.5ml正丙醇中，将此溶液滴加至2ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0079]
实施例16
[0080]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml异丙醇中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0081]
实施例17
[0082]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml乙腈中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
[0083]
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0084]
实施例18
[0085]
将50mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml甲醇中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0086]
实施例19
[0087]
将50mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml 2，2，2
‑
三氟乙醇中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0088]
实施例20
[0089]
将50mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml丙酮中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0090]
实施例21
[0091]
将50mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml乙二醇二甲醚中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0092]
实施例22
[0093]
将100mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml n，n
‑
二甲基甲酰胺中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0094]
实施例23
[0095]
将100mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml1，4
‑
二氧六环中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0096]
实施例24
[0097]
将100mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml四氢呋喃中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0098]
实施例25
[0099]
将100mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml吡啶中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0100]
实施例26
[0101]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于50℃1ml乙醇和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0102]
实施例27
[0103]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于50℃1ml正丙醇和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0104]
实施例28
[0105]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于50℃1ml异丙醇和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0106]
实施例29
[0107]
将20mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于50℃1ml乙腈和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i。
[0108]
实施例30
[0109]
将实施例1中所制得的[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型i室温真空干燥，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型ii。
[0110]
本发明制备的[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型ii，其x射线粉末衍射图中在2θ值为8.3
±
0.2、10.4
±
0.2、12.6
±
0.2、13.3
±
0.2、14.0
±
0.2、15.2
±
0.2、15.6
±
0.2、15.9
±
0.2、16.8
±
0.2、17.2
±
0.2、18.0
±
0.2、18.6
±
0.2、19.1
±
0.2、19.7
±
0.2、20.5
±
0.2、21.1
±
0.2、21.7
±
0.2、22.1
±
0.2、22.7
±
0.2、22.9
±
0.2、23.5
±
0.2、23.9
±
0.2、24.7
±
0.2、25.3
±
0.2、28.4
±
0.2、29.1
±
0.2、30.4
±
0.2、31.9
±
0.2、32.6
±
0.2、32.9
±
0.2、36.3
±
0.2、和38.4
±
0.2处具有特征峰，衍射图如图2所示，晶型ii的xrpd图的衍射峰列于下表：
[0111][0112]
对实施例2中的晶型ii做差势扫描量热(dsc)分析，晶型ii的dsc图如图5所示，其中第一段为晶型ii加热转晶过程，第二段为转晶后的熔融过程。
[0113]
对实施例2中的晶型ii做热重(tga)分析，采用ta q500热重分析仪，采用n2气氛，升温速度为10℃/min。
[0114]
晶型ii的tga图如图8所示，200℃前基本无失重。
[0115]
实施例31
[0116]
将100mg[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮溶于1ml 2
‑
甲基四氢呋喃中，将此溶液滴加至4ml 0℃正庚烷中，析出固体后过滤，得[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮晶型v。
[0117]
本发明制备的[2
‑
(4
‑
(3
‑
三氟甲基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基]
‑
2，3
‑
二氢
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮的晶型v，其x射线粉末衍射图中在2θ值为13.9
±
0.2、11.9
±
0.2、17.9
±
0.2、23.9
±
0.2、21.6
±
0.2、22.7
±
0.2、23.5
±
0.2、19.4
±
0.2、25.7
±
0.2、14.8
±
0.2、14.4
±
0.2、17.0
±
0.2、23.0
±
0.2、11.5
±
0.2，衍射图如图3所示，晶型v的xrpd图的衍射峰列于下表：
[0118]
[0119][0120]
对实施例2中的晶型v做差势扫描量热(dsc)分析，晶型v的dsc图如图6所示，161℃左右为熔融峰。
[0121]
对实施例2中的晶型v做热重(tga)分析，采用ta q500热重分析仪，采用n2气氛，升温速度为10℃/min。
[0122]
晶型v的tga图如图9所示，200℃前基本无失重。
[0123]
实施例32
[0124]
测定上述实施例中制备得到的几种新晶型与晶型a(按照wo2003/014079专利方法制备)在ph缓冲溶液(ph 6.8)中的溶解度。精密称取20mg晶型i、晶型ii、晶型v和晶型a置于2
‑
ml玻璃小瓶中，分别加入1ml ph6.8缓冲液，加盖密闭后，在旋转混悬仪上混匀1小时平衡。混悬液平衡后，用0.45微米针式过滤器过滤，用hplc分析滤液中氟班色林浓度，得到氟班色林不同晶型的溶解度。
[0125][0126]
实施例33
[0127]
晶型i单晶培养，称量氟班色林约15mg置于4
‑
ml洁净的玻璃小瓶中，再加入0.4ml正丙醇/水的混合溶液(按体积比正丙醇1份，水2分比例配制)。加热使氟班色林溶解，乘热用针式过滤器(孔径0.2微米的四氟乙烯膜)过滤，自然冷却后再置于4摄氏度下保存，至析出单晶。