一种2
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甲基
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法
技术领域
[0001]
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种2
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甲基
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法。
背景技术：
[0002]
氟尼辛葡甲胺是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药，属于烟酸类的衍生物，是环氧化酶抑制剂。目前，在兽医临床上，该药用于马可缓解肌肉反常引起的炎症和痛觉，缓解马的内脏绞痛，治疗马驹的腹泻、颤抖、结肠炎等；用于牛治疗呼吸系统疾病，内毒素引起的乳腺炎；用于狗治疗关节炎、发热腹泻、颤抖及眼科感染；用于猪治疗腹泻等，也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。
[0003]2‑
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸是氟尼辛葡甲胺合成过程中的重要中间体，目前对于2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸是氟尼辛葡甲胺的生产方法产率低，纯度不高。
技术实现要素：
[0004]
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法。
[0005]
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：一种2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法，该合成方法包括如下步骤：（1）亲电取代：将3,4
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二氯甲苯、四氯化碳进行亲电取代反应，得到中间体a；（2）卤素交换：将中间体a、氟化氢在高压状态下进行卤素交换反应，得到中间体b；（3）硝化反应：将中间体b、硝酸进行硝化反应得到中间体c；（4）加氢还原：将中间体c在氢气加压、醋酸钠和钯碳的作用下进行加氢还原反应，得中间体d
；（5）酰胺耦合：将中间体d、2
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氯烟酸进行酰胺耦合，得到2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸。
[0006]
所述该合成的具体步骤为：（1）将四氯化碳、三氯化铝按质量比5～7:1放入反应釜，升温50～60℃，滴加三氯化铝等质量的3,4
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二氯甲苯，滴加结束保温2～3h，降温15～25℃，静置，加入四氯化碳体积60～90％的水，降温至3～5℃，搅拌1～2h，静置分层，收集上层有机相，下层水相用四氯化碳萃取一次，合并上述有机相，分别使用5%氢氧化钠水溶液、水进行洗涤，得洗涤料，将洗涤料进行浓缩，收集浓缩物，得中间体a；（2）将中间体a放入高压反应釜，充入氟化氢至压力为8kg，升温60～80℃，搅拌反应2～4h，再进行精馏，得中间体b；（3）将中间体b、质量分数为96%硫酸按质量比为1:3～5放入反应器，升温至40～45℃，滴加中间体b质量25％的质量分数为94%发烟硝酸，滴加结束保温1h，加入质量分数为96%硫酸等体积的二氯甲烷稀释反应液，静置分层，收集有机相，用质量分数为10%氢氧化钠洗涤，水洗，浓缩，得中间体c；（4）将中间体c、醋酸钠、水、钯碳催化剂按质量比4～6:3:15:1～2放入反应釜中，氮气置换，使用氢气进行加压，加压至10kg氢气压力，升温80～85℃，反应6～8h，降温20～23℃，出料，压滤，滤液加入二氯乙烷萃取，将有机相进行干燥，浓缩，精馏，得中间体d；（5）将中间体d、乙腈、2
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氯烟酸按质量比2～4:9:1搅拌均匀，在95～100℃下，反应2～4h，降温至20℃，抽滤，离心，重结晶，烘干，得2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸。
[0007]
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：本发明以四氯化碳、三氯化铝作为起始原料，依次通过亲电取代，卤素交换，硝化，加氢还原，酰胺耦合进而得到了2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸，制备过程中产物收率高，纯度较好。
具体实施方式
[0008]
一种2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法，其步骤为：（1）将四氯化碳、三氯化铝按质量比5～7:1放入反应釜，升温50～60℃，滴加三氯化铝等质量的3,4
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二氯甲苯，滴加结束保温2～3h，降温15～25℃，静置，加入四氯化碳体积60～90％的水，降温至3～5℃，搅拌1～2h，静置分层，收集上层有机相，下层水相用四氯化碳萃取一次，合并上述有机相，分别使用5%氢氧化钠水溶液、水进行洗涤，得洗涤料，将洗涤料进行浓缩，收集浓缩物，得中间体a；
（2）将中间体a放入高压反应釜，充入氟化氢至压力为8kg，升温60～80℃，搅拌反应2～4h，再进行精馏，得中间体b；（3）将中间体b、质量分数为96%硫酸按质量比为1:3～5放入反应器，升温至40～45℃，滴加中间体b质量25％的质量分数为94%发烟硝酸，滴加结束保温1h，加入质量分数为96%硫酸等体积的二氯甲烷稀释反应液，静置分层，收集有机相，用质量分数为10%氢氧化钠洗涤，水洗，浓缩，得中间体c；（4）将中间体c、醋酸钠、水、钯碳催化剂按质量比4～6:3:15:1～2放入反应釜中，氮气置换，使用氢气进行加压，加压至10kg氢气压力，升温80～85℃，反应6～8h，降温20～23℃，出料，压滤，滤液加入二氯乙烷萃取，将有机相进行干燥，浓缩，精馏，得中间体d；（5）将中间体d、乙腈、2
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氯烟酸按质量比2～4:9:1搅拌均匀，在95～100℃下，反应2～4h，降温至20℃，抽滤，离心，重结晶，烘干，得2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸。
[0009]
实施例1一种2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法，其步骤为：（1）将5kg四氯化碳、1kg三氯化铝放入反应釜，升温50℃，滴加三氯化铝等质量的3,4
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二氯甲苯，滴加结束保温2h，降温15℃，静置，加入四氯化碳体积60％的水，降温至3℃，搅拌1h，静置分层，收集上层有机相，下层水相用四氯化碳萃取一次，合并上述有机相，分别使用5%氢氧化钠水溶液、水进行洗涤，得洗涤料，将洗涤料进行浓缩，收集浓缩物，得3.6kg中间体a，纯度为99.3％；（2）将5kg中间体a放入高压反应釜，充入氟化氢至压力为8kg，升温60℃，搅拌反应2h，再进行精馏，得4.4kg中间体b，纯度为99.0％；（3）将4kg中间体b、12kg质量分数为96%硫酸放入反应器，升温至40℃，滴加中间体b质量25％的质量分数为94%发烟硝酸，滴加结束保温1h，加入质量分数为96%硫酸等体积的二氯甲烷稀释反应液，静置分层，收集有机相，用质量分数为10%氢氧化钠洗涤，水洗，浓缩，得3.9kg中间体c，纯度为99.7％；（4）将4kg中间体c、3kg醋酸钠、15kg水、1kg钯碳催化剂放入反应釜中，氮气置换，使用氢气进行加压，加压至10kg氢气压力，升温80～85℃，反应6～8h，降温20℃，出料，压滤，滤液加入二氯乙烷萃取，将有机相进行干燥，浓缩，精馏，得3.1kg中间体d，纯度为99.2％；（5）将2kg中间体d、9kg乙腈、1kg2
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氯烟酸搅拌均匀，在95℃下，反应2h，降温至20℃，抽滤，离心，重结晶，烘干，得1.7kg的2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸，纯度为99.8％。
[0010]
实施例2一种2
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(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法，其步骤为：（1）将7kg四氯化碳、1kg三氯化铝放入反应釜，升温60℃，滴加三氯化铝等质量的3,4
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二氯甲苯，滴加结束保温3h，降温25℃，静置，加入四氯化碳体积90％的水，降温至5℃，搅拌2h，静置分层，收集上层有机相，下层水相用四氯化碳萃取一次，合并上述有机相，分别使用5%氢氧化钠水溶液、水进行洗涤，得洗涤料，将洗涤料进行浓缩，收集浓缩物，得5.3kg中间体a，纯度为97.6％；（2）将5kg中间体a放入高压反应釜，充入氟化氢至压力为8kg，升温80℃，搅拌反应
4h，再进行精馏，得4.5kg中间体b，纯度为99.6％；（3）将4kg中间体b、20kg质量分数为96%硫酸放入反应器，升温至45℃，滴加中间体b质量25％的质量分数为94%发烟硝酸，滴加结束保温1h，加入质量分数为96%硫酸等体积的二氯甲烷稀释反应液，静置分层，收集有机相，用质量分数为10%氢氧化钠洗涤，水洗，浓缩，得4.1kg中间体c，纯度为99.5％；（4）将6kg中间体c、3kg醋酸钠、15kg水、2kg钯碳催化放入反应釜中，氮气置换，使用氢气进行加压，加压至10kg氢气压力，升温85℃，反应8h，降温23℃，出料，压滤，滤液加入二氯乙烷萃取，将有机相进行干燥，浓缩，精馏，得3.6kg中间体d，纯度为99.8％；（5）将4kg中间体d、9kg乙腈、1kg2
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氯烟酸搅拌均匀，在95～100℃下，反应4h，降温至20℃，抽滤，离心，重结晶，烘干，得2.6kg2
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甲基
‑3‑
(三氟甲基)苯氨基]烟酸，纯度为99.6％。