一种光化学Fries重排合成β受体阻断剂Acebutolol中间体的制作方法

一种光化学fries重排合成
β
受体阻断剂acebutolol中间体
技术领域
1.本发明属于有机光化学和药物化学领域，特别涉及一种光化学fries重排合成β受体阻断剂acebutolol中间体。


背景技术：

2.本发明对于背景技术的描述与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。
3.acebutolol是一种具有β1‑
肾上腺素能受体选择性的常用心血管药物(β受体阻断剂),其可用于治疗高血压，也可用于治疗心率失常，心肌梗塞等疾病。2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚是β受体阻断剂acebutolol合成的重要中间体，实现2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚的绿色高效合成具有重要的经济和社会价值。
4.关于acebutolol中间体2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚的合成，美国专利us3726919的方法是用4
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丁酰氨基苯酚与乙酰氯在苯中加热回流反应，然后将第一步产物与三氯化铝在溶剂1,1,2,2
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四氯乙烷中进行重排反应而得到最终产物。使用试剂毒性和污染都较大,且成本较高，专利us 3857952，us 3928601上均有相关的报道。专利cn1970529a也报道了相关固相无溶剂合成方法，但是后处理比较繁琐，而且三氯化铝水解中产生的含氯离子和铝盐的工业废水对环境造成极大的污染，并且相关方法中的试剂毒性和污染也都较大，成本较高，反应操作较复杂。我们将绿色光化学合成法应用到2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚的制备反应中，使得该药物中间体的合成进一步环保化和绿色化。


技术实现要素：

5.本发明的目的是为了克服现有技术中存在的使用试剂毒性和污染都较大，成本较高，反应操作较复杂等问题，提供一种环保和绿色化学合成方法来合成β受体阻断剂acebutolol中间体2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚。
6.本发明的一种光化学fries重排合成β受体阻断剂acebutolol中间体，包括以下步骤：
7.第一步反应包括以下步骤：在反应器内投入正丁酸酐，对氨基苯酚，其中对氨基苯酚与正丁酸酐的摩尔比为1:3～1:6；优选摩尔比1：3.5，用带水剂甲苯回流水反应，升温至115℃回流脱水，回流约6～10小时左右，优选10小时，蒸馏除去带水剂；将反应物冷却，加入水作为分散剂，搅拌滴加液碱(氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)，反应生成酚盐(液碱质量百分比浓度10
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30％)，然后滴加一定量的醋酸酐，其中醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比为1:2～1:6；优选摩尔比1：2.5；搅拌反应生成酯，冷却，过滤，重结晶；活性炭脱色，热过滤，烘干至无甲苯味；得到n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺；
8.第二步反应包括以下步骤：向一定量的步骤(1)的产物n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺投入光反应容器中并加入一定量的有机溶剂,其中有机溶剂与步骤(1)产物n
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(4
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乙酰氧
基苯基)丁酰胺的重量比为3:1～10:1；采用一定波长的紫外
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可见光(200nm～350nm)照射光反应容器，优选波长254nm紫外光照射，搅拌一定时间，加热蒸发溶剂然后进行重结晶，过滤，烘干，得到β受体阻断剂acebutolol中间体2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚。
9.作为一种优选的实施方式，所述的紫外
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可见光(200nm～350nm)光源为bluewave15 w/cm2led prime uva spot curing system，penang，malaysia，功率为15w/cm210.作为一种优选的实施方式，所述的对氨基苯酚与正丁酸酐的摩尔比为1:3～1:6，具体的摩尔比为1:3.5。
11.作为一种优选的实施方式，所述的醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比1:2～1:6，具体的摩尔比为1:2.5。
12.作为一种优选的实施方式，所述的重结晶是用丙酮重结晶。
13.作为一种优选的实施方式，所述的光化学fries液相重排反应温度为25℃，采用的激光波长范围200nm～350nm，具体的240nm。
14.作为一种优选的实施方式，所述的加入有机溶剂为四氢呋喃或1，4
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二氧六环。
15.作为一种优选的实施方式，所述的带水剂为甲苯。
16.作为一种优选的实施方式，所述的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
17.本发明的有益效果为：
18.1.本发明的合成方法简便易行，反应在常规的反应条件下进行，使用到了原子经济性的连续反应(tandem reaction)合成法，以及光化学fries液相重排反应。
19.2.本发明在合成过程中均使用的是低毒,污染小并且廉价的绿色化学试剂，无需高温高压条件，反应产物2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚及中间体的后处理过程环保，纯化操作简便。
20.3.本发明得到的产品符合中间体要求，中间体的合成方法已通过实验室克级小量制备并获得成功；进一步优化即可中等规模生产。本发明为β受体阻断剂acebutolol中间体的合成提供了一条具有优势和发展前景的绿色化学合成方法。
附图说明
21.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
22.图1为本发明中合成n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺的结构图；
23.图2为本发明中2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚的结构图。
具体实施方式
24.下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
25.实施例1
26.1.1.在反应瓶内投入正丁酸酐2.64g，对氨基苯酚1.09g，甲苯3.40g，升温回流脱水。回流约9小时左右，(分水量约为1.45g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至t＜35℃，加入水10g，搅拌滴加氢氧化钠6.00g，然后滴加乙酸酐2.20g。搅拌3.5小时过滤。用丙酮重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干并称重，得到n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.43g，产率65.1％。
27.1.2.将上述步骤1.1的中间体产物n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.1g投入光反应容器中并加入5.5g的四氢呋喃,充分溶解后采用紫外
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可见光照射光反应容器，优选波长254nm紫外光照射，搅拌24h，加热蒸发溶剂然后进行重结晶，过滤，烘干，得到β受体阻断剂acebutolol中间体2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚针状白色结晶0.54g，产率58.2％。
28.实施例2
29.2.1.在反应瓶内投入正丁酸酐2.85g，对氨基苯酚1.09g，甲苯3.40g，升温回流脱水。回流约8小时左右，(分水量约为1.45g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至t＜35℃，加入水20g，搅拌滴加氢氧化钾6.00g，然后滴加乙酸酐2.30g。搅拌3.5小时过滤。用丙酮重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干并称重，得到n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.23g，产率61.3％。
30.2.2.将上述步骤2.1的中间体产物n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.1g投入光反应容器中并加入5.5g的四氢呋喃,充分溶解后采用紫外
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可见光照射光反应容器，优选波长254nm紫外光照射，搅拌18h，加热蒸发溶剂然后进行重结晶，过滤，烘干，得到β受体阻断剂acebutolol中间体2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚针状白色结晶0.46g，产率49.1％。
31.实施例3
32.3.1.在反应瓶内投入正丁酸酐3.15g，对氨基苯酚1.09g，甲苯3.40g，升温回流脱水。回流约10小时左右，(分水量约为1.45g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约81％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至t＜35℃，加入水20g，搅拌滴加氢氧化钾6.00g，然后滴加乙酸酐2.70g。搅拌4.5小时过滤。用丙酮重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干并称重，得到n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.47g，产率73.2％。
33.3.2.将上述步骤3.1的中间体产物n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.1g投入光反应容器中并加入6.6g的四氢呋喃,充分溶解后采用紫外
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可见光照射光反应容器，优选波长254nm紫外光照射，搅拌30h，加热蒸发溶剂然后进行重结晶，过滤，烘干，得到β受体阻断剂acebutolol中间体2
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正丁酰氨基苯酚针状白色结晶0.54g，产率57.8％。
34.实施例4
35.4.1.在反应瓶内投入正丁酸酐2.85g，对氨基苯酚1.09g，甲苯3.40g，升温回流脱水。回流约8小时左右，(分水量约为1.45g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至t＜35℃，加入水20g，搅拌滴加氢氧化钠8.00g，然后滴加乙酸酐3.30g。搅拌4.5小时过滤。用丙酮重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干并称重，得到n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.38g，产率68.4％。
36.4.2.将上述步骤4.1的中间体产物n
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.1g投入光反应容器中并加入5.5g的四氢呋喃,充分溶解后采用紫外
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可见光照射光反应容器，优选波长254nm紫外光照射，搅拌30h，加热蒸发溶剂然后进行重结晶，过滤，烘干，得到β受体阻断剂acebutolol中间体2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚针状白色结晶0.47g，产率49.4％。
37.实施例5
38.5.1.在反应瓶内投入正丁酸酐3.66g，对氨基苯酚1.09g，甲苯3.40g，升温回流脱水。回流约10小时左右，(分水量约为1.47g)进行常压蒸馏回收甲苯。在回收约80％的甲苯量后，进行减压蒸馏，将甲苯蒸尽。冷却至t＜35℃，加入水15g，搅拌滴加氢氧化钠6.00g，然后滴加乙酸酐3.50g。搅拌4.5小时过滤。用丙酮重结晶。活性炭脱色，热过滤。结晶产物烘干并称重，得到n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.59g，产率78.9％。
39.5.2.将上述步骤5.1的中间体产物n
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(4
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乙酰氧基苯基)丁酰胺1.1g投入光反应容器中并加入3.3g的四氢呋喃,充分溶解后采用紫外
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可见光照射光反应容器，优选波长254nm紫外光照射，搅拌24h，加热蒸发溶剂然后进行重结晶，过滤，烘干，得到β受体阻断剂acebutolol中间体2
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乙酰基
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正丁酰氨基苯酚针状白色结晶0.57g，产率61.2％。
40.n
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乙酰氧基苯基)丁酰胺的结构表征
41.m.p.121.2
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122.5℃
[0042]1h nmr(cdcl3,400mhz)：δ1.03(t,j＝7.30hz,3h),1.76(m,2h),2.32(t,j＝7.34hz,2h),2.63(s,3h),6.93(m,1h),7.09(s,1h),7.30(m,1h),8.26(m,1h),12.1(s,1h)。
[0043]2‑
乙酰基
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正丁酰氨基苯酚的结构表征
[0044]
mp.121
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123℃
[0045]1h nmr(cdcl3,400mhz):δ1.06(t,j＝7.34hz,3h),1.77(m,2h),2.34(t,j＝7.29hz,2h),2.63(s,3h),6.94(m,1h),7.09(s,1h),7.28(m,1h),8.28(m,1h),12.1(s,1h)
[0046]
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
[0047]
以上结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。