1-烷基-3-芳基取代中氮茚类化合物的简便合成方法

1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物的简便合成方法
技术领域
1.本发明具体涉及1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

2.中氮茚化合物及其衍生物作为重要的含氮杂环，是天然产物分子以及药物活性分子中常见的结构，不仅在自然界中广泛存在，而且是多种生物活性抑制剂、抗菌、中枢神经系统镇静药物和抗癌药物的核心结构单元。因此含有多种取代基团的中氮茚衍生物，作为具有潜在药物活性的候选药物分子具有重要的研究意义。此外，该类化合物性质稳定，在光化学中也具有重要的应用。
3.多取代的中氮茚化合物构建主要是通过分子间的化学反应来合成，已有方法大多采用金属复合物催化来实现，常用金属为铑、铜、钴、钯等。此外利用吡啶叶立德与烯烃[3+2]环加成反应生成的中间体，再串联一步氧化反应也能构建中氮茚骨架。然而这些合成方法都较为复杂，且底物合成费时费力。
[0004]
因此，研究并开发1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物的绿色高效合成方法，利用该方法合成系列相应化合物，具有十分重要的理论意义和实用前景。


技术实现要素：

[0005]
本发明提供了两种1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物合成方法，通过多种取代(e)
‑4‑
芳基
‑2‑
吡啶基
‑3‑
烯基
‑2‑
醇类化合物1，在酸催化下脱水分子内反应高效合成了1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物2，该合成方法具有原料简单易得、操作简便、底物适用范围广等优点。
[0006]
本发明所述1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物的合成方法，包括如下操作：以(e)
‑4‑
芳基
‑2‑
吡啶基
‑3‑
烯基
‑2‑
醇类化合物1为原料，在酸催化下反应，得到1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物2。
[0007]
进一步地，在上述技术方案中，上述合成方法可分为两种：
[0008]
方法一：将(e)
‑4‑
芳基
‑2‑
吡啶基
‑3‑
烯基
‑2‑
醇类化合物1和无机酸水溶液混合，加热升温反应，加碱中和得到1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物2；
[0009]
方法一：将(e)
‑4‑
芳基
‑2‑
吡啶基
‑3‑
烯基
‑2‑
醇类化合物1和有机酸催化剂混合，在有机溶剂中升温反应，得到1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物2。
[0010]
反应方程式为：
[0011][0012]
其中：r1为氢、卤素、芳基、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基或苄氧基，r2为c1‑6烷基，r3为萘基、
蒽基、噻吩基、苯并噻吩基、苯基和取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为c1‑4烷基、c1‑4烷氧基或卤素。
[0013]
进一步地，在上述技术方案中，所述方法一中，无机酸水溶液起到和原料吡啶基团成盐而促进原料溶解的作用。无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸和硼酸等。
[0014]
进一步地，在上述技术方案中，所述方法一中，碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。
[0015]
进一步地，在上述技术方案中，所述方法一中，所述(e)
‑4‑
芳基
‑2‑
吡啶基
‑3‑
烯基
‑2‑
醇类化合物1和无机酸水溶液摩尔比为1:2.5
‑
60。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，所述方法一中，反应温度为80
‑
130℃。
[0017]
进一步地，在上述技术方案中，所述方法二中，有机溶剂为起到溶解原料的作用。有机溶剂选自1,2
‑
二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、二甲基亚砜、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、二氧六环、乙二醇或乙二醇二甲醚。
[0018]
进一步地，在上述技术方案中，所述方法二中，有机酸选自甲基磺酸、三氟甲基磺酸、氨基磺酸、氯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、柠檬酸或双苯磺酰亚胺。
[0019]
进一步地，在上述技术方案中，所述方法二中，(e)
‑4‑
芳基
‑2‑
吡啶基
‑3‑
烯基
‑2‑
醇类化合物1与有机酸摩尔比为1:0.01
‑
1:0.5。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，所述所述方法二中，反应温度为80
‑
130℃。
[0021]
发明有益效果：
[0022]
本发明与现有技术相比具有以下优点：1)合成过程简单、高效，通过(e)
‑4‑
芳基
‑2‑
吡啶基
‑3‑
烯基
‑2‑
醇在酸催化下脱水后进行分子内反应，即可高效合成1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物；2)原料简单易得、合成步骤少、操作简便、底物适用范围广等优点；
[0023]
3)发明两种合成方法对含有不同取代基团的底物具有不同的催化效果，可以优势互补获得高产率1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物。
具体实施方式
[0024]
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0025]
实施例1
[0026][0027]
方法一：向配有回流冷凝装置的10ml反应管中，加入化合物1a和无机酸水溶液，置于油浴中升温搅拌反应。反应结束，冷却至室温，加水稀释，接着加入碳酸钾中和酸性水溶液直至反应液显碱性ph＝8
‑
10。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥，抽滤旋干，硅胶柱分离(石油醚)得到绿色油状产物2a。
[0028]
通过改变反应的无机酸浓度、溶剂量和反应温度等反应条件，反应结果如下：
[0029]
表1不同条件下2a的合成
a
[0030][0031]
实施例2
[0032][0033]
方法二：向配有回流冷凝装置的10ml反应管中，加入化合物1a、有机酸催化剂，和有机溶剂，充分混合后，置于油浴中升温搅拌反应。反应结束，冷却至室温，旋干，硅胶柱分离(石油醚)得到绿色油状产物2a。
[0034]
通过改变反应的有机酸催化剂及其用量、有机溶剂、溶剂量和反应温度等反应条件，反应结果如下：
[0035]
表2不同条件下2a的合成
a
[0036][0037]
实施例3
[0038][0039]
方法一：向配有回流冷凝装置的10ml反应管中，加入(e)
‑4‑
苯基
‑2‑
吡啶基
‑3‑
烯基
‑2‑
醇(1a,45.0mg,0.2mmol)和3.5m盐酸水溶液(3ml)，充分混合后，空气气氛下100℃搅拌12小时。反应结束，冷却至室温，加水稀释，接着加碳酸钾中和酸性水溶液直至反应液显碱性ph＝8
‑
10，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥，抽滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚)得到绿色油状产物2a(39.0mg,94％)。
[0040]
方法二：向配有回流冷凝装置的10ml反应管中，加入(e)
‑4‑
苯基
‑2‑
吡啶基
‑3‑
烯基
‑2‑
醇(1a,45.0mg,0.2mmol)、对甲苯磺酸(3.8mg,0.01mmol)和n,n
‑
二甲基甲酰胺(3ml)，充分混合后，空气气氛下100℃搅拌12小时。反应结束，冷却至室温，旋干，硅胶柱分离(石油醚)得到绿色油状产物2a(30.5mg,74％)。
[0041]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.34(dt,j＝7.2,1.0hz,1h),7.68(dd,j＝8.3,1.2hz,
2h),7.60
–
7.53(m,2h),7.48(dt,j＝9.0,1.2hz,1h),7.45
–
7.39(m,1h),6.86(s,1h),6.72(ddd,j＝9.0,6.3,0.8hz,1h),6.55
–
6.47(m,1h),2.54(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ132.8,131.3,129.1,128.0,126.9,124.31,122.2,118.0,115.6,115.4,110.4,109.1,10.7.
[0042]
实施例4
[0043]
依照实施例3方法和步骤，通过改变反应物1，分别采用两种方法合成得到1
‑
烷基
‑3‑
芳基取代中氮茚类化合物2a
‑
2p，具体结果如下：
[0044][0045][0046]
代表性产物表征数据如下：
[0047]3‑
(4
‑
bromophenyl)
‑1‑
methylindolizine(2b)
[0048]
green oil.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝7.2,1h),7.62
–
7.54(m,2h),7.45
–
7.41(m,2h),7.38(d,j＝9.0,1h),6.72(s,1h),6.65(dd,j＝8.8,6.5,1h),6.48
–
6.43(m,1h),2.41(s,3h).
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ132.1,131.6,129.2,122.9,121.9,120.4,118.0,115.8,115.5,110.7,109.3,10.5.
[0049]3‑
(4
‑
chlorophenyl)
‑1‑
methylindolizine(2c)
[0050]
green oil.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝7.2,1h),7.54
–
7.46(m,2h),7.46
–
7.41(m,2h),7.38(d,j＝9.0,1h),6.72(s,1h),6.65(dd,j＝8.7,6.6,1h),6.46(dd,j＝10.0,3.5,1h),2.41(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ132.4,131.5,131.1,129.2,128.9,122.9,121.9,117.9,115.7,115.5,110.6,109.2,10.5.
[0051]1‑
methyl
‑3‑
(p
‑
tolyl)indolizine(2d)
[0052]
green oil.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝7.0,1h),7.48(d,j＝8.1,2h),7.37(d,j＝9.0,1h),7.30(d,j＝7.8,2h),6.72(s,1h),6.62(d,j＝6.8,1h),6.43(t,j＝6.4,1h),2.44(s,3h),2.43(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ136.7,130.9,129.8,129.6,127.9,124.2,122.2,117.8,115.2,115.0,110.2,108.8,21.3,10.5.
[0053]3‑
(4
‑
methoxyphenyl)
‑1‑
methylindolizine(2e)
[0054]
green oil.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝7.1,1h),7.54
–
7.44(m,2h),7.37(d,j＝9.0,1h),7.09
–
6.98(m,2h),6.69(s,1h),6.66
–
6.57(m,1h),6.42(t,j＝6.6,1h),3.89(s,3h),2.44(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ136.7,131.0,129.8,129.6,127.9,124.2,122.2,117.8,115.2,115.0,110.2,108.8,21.3,10.5.
[0055]3‑
(2
‑
methoxyphenyl)
‑1‑
methylindolizine(2f)
[0056]
green oil.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝7.1,1h),7.50
–
7.41(m,3h),7.11(ddd,j＝14.3,10.4,4.6,2h),6.78(s,1h),6.74
–
6.66(m,1h),6.46(t,j＝6.6,1h),3.86(s,3h),2.50(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ157.2,132.1,130.9,129.1,124.1,121.5,121.1,120.9,117.4,115.8,115.1,111.1,109.3,108.3,55.5,10.7
[0057]1‑
methyl
‑3‑
(naphthalen
‑2‑
yl)indolizine(2g)
[0058]
yellow solid.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(dd,j＝12.2,4.7,2h),7.61(ddd,j＝10.7,7.3,5.8,3h),7.54(ddd,j＝9.5,6.9,2.8,2h),7.43(dd,j＝11.9,4.9,2h),6.83(s,1h),6.65(dd,j＝8.8,6.5,1h),6.38
–
6.29(m,1h),2.51(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ134.0,132.2,130.6,130.1,128.6,128.6,128.4,126.5,126.1,126.1,125.7,122.9,121.9,117.6,116.8,115.3,109.9,108.4,10.6
[0059]3‑
(anthracen
‑9‑
yl)
‑1‑
methylindolizine(2h)
[0060]
yellow solid.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.58(s,1h),8.09(d,j＝8.5,2h),7.60(d,j＝8.8,2h),7.50(dd,j＝12.4,6.1,3h),7.43
–
7.32(m,2h),7.09(d,j＝6.9,1h),6.92(s,1h),6.73
–
6.59(m,1h),6.24(t,j＝6.7,1h),2.59(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ131.9,131.7,130.5,128.7,128.0,126.5,126.2,125.4,122.9,118.9,118.2,117.5,115.2,109.8,108.4,10.8.
[0061]1‑
methyl
‑3‑
(thiophen
‑2‑
yl)indolizine(2i)
[0062]
green oil.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝7.2,1h),7.37(d,j＝9.0,1h),7.31(dd,j＝5.1,1.0,1h),7.23(dd,j＝3.6,1.0,1h),7.15(dd,j＝5.1,3.6,1h),6.83(s,
1h),6.71
–
6.61(m,1h),6.56
–
6.48(m,1h),2.40(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ134.4,131.6,127.6,124.0,123.8,122.7,117.7,117.2,116.3,115.7,110.8,109.2,10.4.
[0063]3‑
(benzo[b]thiophen
‑2‑
yl)
‑1‑
methylindolizine(2j)
[0064]
green oil.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝7.2,1h),7.84(d,j＝7.9,1h),7.78(d,j＝7.9,1h),7.43(s,1h),7.42
–
7.37(m,2h),7.35
–
7.30(m,1h),6.95(s,1h),6.75
–
6.70(m,1h),6.62
–
6.56(m,1h),2.42(s,3h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ140.6,138.6,134.7,132.6,124.6,123.9,123.1,123.1,122.0,118.5,117.8,117.2,116.4,111.3,109.9,10.5.
[0065]1‑
isopropyl
‑3‑
phenylindolizine(2k)
[0066]
green oil.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.27(d,j＝6.4,1h),7.60(d,j＝7.2,2h),7.47(t,j＝7.7,2h),7.44(d,j＝9.0,1h),7.33(t,j＝7.4,1h),6.81(s,1h),6.63(s,1h),6.45(d,j＝5.5,1h),3.30(dt,j＝13.8,6.9,1h),1.39(d,j＝6.9,6h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ132.8,129.8,128.9,127.8,126.8,124.2,122.2,121.6,117.9,115.4,111.7,110.4,25.3,24.3.
[0067]1‑
pentyl
‑3‑
phenylindolizine(2l)
[0068]
green oil.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝7.1,1h),7.62
–
7.57(m,1h),7.52
–
7.45(m,1h),7.40(d,j＝9.0,1h),7.37
–
7.31(m,1h),6.78(s,0h),6.67
–
6.60(m,0h),6.44(t,j＝6.6,0h),2.91
–
2.74(m,1h),1.82
–
1.65(m,1h),1.44(dd,j＝9.5,3.4,1h),1.42
–
1.39(m,1h),0.95(t,j＝7.1,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ132.8,130.9,128.9,127.8,126.8,124.2,122.2,117.9,115.4,114.8,114.3,110.4,31.9,31.0,25.5,22.7,14.2.
[0069]1‑
cyclopentyl
‑3‑
phenylindolizine(2m)
[0070]
green oil.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.32
–
8.19(m,1h),7.64
–
7.53(m,2h),7.45(ddd,j＝9.3,4.9,1.5,3h),7.32(ddd,j＝8.6,2.5,1.2,1h),6.78(s,1h),6.60(ddd,j＝9.0,6.4,1.0,1h),6.47
–
6.36(m,1h),2.88(tt,j＝11.6,3.4,1h),2.00(d,j＝12.3,2h),1.88(dd,j＝12.3,2.8,3h),1.59
–
1.44(m,4h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ132.8,129.8,128.9,127.8,126.7,124.2,122.1,120.9,117.9,115.3,112.0,110.4,35.4,34.9,27.1,26.4.
[0071]1‑
cyclohexyl
‑3‑
phenylindolizine(2n)
[0072]
green oil.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝7.2,1h),7.63
–
7.54(m,2h),7.51
–
7.40(m,3h),7.39
–
7.28(m,1h),6.78(s,1h),6.65
–
6.55(m,1h),6.43(t,j＝6.6,1h),2.88(tt,j＝11.6,3.4,1h),2.01(d,j＝12.3,2h),1.89(d,j＝12.5,2h),1.59
–
1.45(m,4h),1.36
–
1.25(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ132.8,129.9,128.9,127.8,126.7,124.2,122.2,120.9,117.9,115.3,112.1,110.4,35.4,34.9,27.1,26.4.
[0073]
1,7
‑
dimethyl
‑3‑
phenylindolizine(2o)
[0074]
green oil.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝7.3,1h),7.60
–
7.53(m,2h),7.51
–
7.43(m,2h),7.35
–
7.29(m,1h),7.13(d,j＝0.8,1h),6.71(s,1h),6.29(dd,j＝7.3,1.7,1h),2.40(s,3h),2.32(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ132.9,131.5,128.9,127.7,126.5,125.6,123.5,121.8,115.9,115.2,113.0,107.2,21.0,10.5.
[0075]3‑
methyl
‑1‑
phenylpyrrolo[1,2
‑
a]quinoline(2p)
[0076]
green oil.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(dd,j＝7.7,1.5,1h),7.41
–
7.37(m,2h),
7.36
–
7.27(m,4h),7.18(d,j＝9.3,1h),7.11
–
7.03(m,1h),6.96(ddd,j＝8.7,7.2,1.6,1h),6.82(d,j＝9.3,1h),6.45(s,1h),2.29(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ135.8,134.5,130.1,129.3,129.2,128.6,128.4,127.5,126.2,125.5,123.1,117.9,117.8,117.5,117.5,112.1,10.6.
[0077]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。