一种合成膳食补充剂褪黑素的新方法与流程

1.本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种合成膳食补充剂褪黑素的新方法。


背景技术：

2.褪黑素，又名褪黑激素，其化学名为n
‑
乙酰基
‑5‑
甲氧基色胺，褪黑素是人类大脑松果体分泌产生的一种吲哚类激素，它主要作用是维护人体自身生理节奏的昼夜节律，有利于睡眠，它具有增强人体免疫功能抑制肿瘤细胞的生长，褪黑素还可能对中枢神经系统有抑制作用；是一种比维生素e更有效的过氧化基清除剂，另外它对生长发育、性功能和许多器官起调节作用。
3.褪黑素的合成有不同的工艺，目前主要工艺路线有两条：
4.1.以多步化学合成得到5
‑
甲氧基色胺，再经乙酰化反应得到褪黑素。专利cn110229092a以5
‑
甲氧基吲哚为起始物经草酰氯酰基化，脱氯氨基化，再用氢化铝锂还原成5
‑
甲氧基色胺，最后乙酰化共计4步反应得到成褪黑素。该方法存在工艺复杂、反应条件苛刻、所用原料对环境危害大，收率低和成本高的缺点。
5.2.以廉价的4
‑
氨基丁酸为原料，经过羧基的酯化、氨基的酰化、酯的还原、羟基的氧化，醛基的保护得到4
‑
乙酰氨基丁醛缩二甲醚，最后再和对甲氧基苯肼进行关环反应得到褪黑素。专利cn110229092a公开了次合成方法。该方法存在工艺路线长，要使用多种化工原料和有机溶剂，收率低和成本高的缺点。
6.在wo2011047156a1中描述的技术与本专利近似，但是它的收率低为61.4％，后处理复杂如用溶剂萃取等操作。
7.n
‑
乙酰基血清素是从血清素到褪黑素的内源性合成中间体。随着合成生物学的迅猛发展，在细胞工厂中实现了酶转化葡萄糖合成n
‑
乙酰基血清素。本技术以n
‑
乙酰基血清素为起始原料，经一步甲基化反应得到褪黑素，合成工艺简单，收率高，为98.5％以上，质量好，含量大于99.5％，完全符合usp42标准。


技术实现要素：

8.针对目前褪黑素合成工艺复杂、所用化学原料多和收率低成本高的问题提出本发明，本发明该方法以n
‑
乙酰基血清素为起始原料，经一步甲基化反应得到褪黑素，合成工艺简单，合成工艺条件温和，收率高为98.5％以上，质量好，含量大于99.5％，完全符合usp42标准。
9.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
10.一种合成膳食补充剂褪黑素的新方法，包括如下具体步骤：
11.1、氮气保护下将n
‑
乙酰基血清素加入到乙醇水溶液中，再加入相转移催化剂季铵盐如苄基三甲基氯化铵、十六烷基三丁基溴化铵其中的一种，搅拌下保持10
‑
15min，其中n
‑
乙酰基基血清素与乙醇水溶液的质量比为1:4
‑
1:5，所加入季铵盐催化剂的重量为n
‑
乙酰
基基血清素质量的0.3％
‑
0.6％。
12.2、同时滴加氢氧化钠溶液和甲基化试剂如硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和卤代甲烷中的一种，甲基化试剂与n
‑
乙酰基血清素摩尔比为1.1:1
‑
1.2:1，控制滴加温度在20
‑
25℃，滴加过程中通过控制体系ph＝11
‑
11.5，滴加时间控制在30
‑
40min，滴加完毕后，保持温度在20
‑
25℃继续反应3
‑
4h，取样中控检测，n
‑
乙酰基血清素剩余量≤0.1g/kg，然后向体系中加稀硫酸中和至体系ph＝6
‑
6.5。
13.3、开启真空装置，保持真空度
‑
0.095至
‑
0.097mpa，水浴温度设定60
‑
70℃，减压蒸馏出乙醇水，待蒸馏气相温度最高达到50℃，停止减压蒸馏，关闭真空。用冷水快速降温至0
‑
3℃，保持0
‑
3℃搅拌15
‑
20min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干得到褪黑素湿品，然后经70
‑
80℃烘干3
‑
4h，得到褪黑素产品，摩尔收率≥98.5％，hplc纯度在99.5％以上。
14.本发明的上述制备方法的反应路线如下：
[0015][0016]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0017]
本发明以n
‑
乙酰基血清素为起始原料，经一步甲基化反应得到褪黑素，合成工艺简单，合成工艺条件温和，收率高为98.5％以上，质量好，含量大于99.5％，完全符合usp42标准。本发明提供的褪黑素的生产方法节省了成本易于工业化生产。
具体实施方式
[0018]
本发明公开了一种合成膳食补充剂褪黑素的新方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0019]
本发明中所用试剂或仪器均可由市场购得。
[0020]
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0021]
实施例1：
[0022]
氮气保护下将n
‑
乙酰基血清素21.8g加入到150ml烧瓶中，然后加入15％乙醇水溶液88g，再加入催化剂十六烷基三丁基溴化铵100mg，搅拌保持10min。然后同时滴加30％氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯14.49g，控制滴加温度在20
‑
23℃，滴加过程中保持反应体系ph＝11
‑
11.3，滴加时间30min，滴加完毕后，保持温度在20
‑
23℃继续反应4h，取样中控检测，n
‑
乙酰基血清素剩余量0.09g/kg，然后向体系中加20％稀硫酸中和至体系ph＝6.5。开启真空，保持真空度
‑
0.095至
‑
0.097mpa，水浴温度设定60
‑
70℃，减压蒸馏出乙醇水，待蒸馏气相温度最高达到50℃，停止减压蒸馏，关闭真空。用冷水快速降温至0
‑
3℃，保持0
‑
3℃搅拌
20min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干得到褪黑素湿品，然后经70
‑
75℃烘干4h，得到褪黑素产品22.99g，收率99.1％，hplc含量99.7％。
[0023]
实施例2：
[0024]
氮气环境下将n
‑
乙酰基血清素21.8g加入到150ml烧瓶中，然后加入15％乙醇水溶液95g，再加入催化剂苄基三甲基氯化铵130mg，搅拌保持10min。然后同时滴加30％氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯15.12g，控制滴加温度在22
‑
25℃，滴加过程中保持反应体系ph＝11.1
‑
11.5，滴加时间30min，滴加完毕后，保持温度在20
‑
25℃继续反应3.5h，取样中控检测，n
‑
乙酰基血清素剩余量0.1g/kg，然后向体系中加20％稀硫酸中和至体系ph＝6.2。开启真空，保持真空度
‑
0.095至
‑
0.097mpa，水浴温度设定60
‑
70℃，减压蒸馏出乙醇水，待蒸馏气相温度最高达到48℃，停止减压蒸馏，关闭真空。用冷水快速降温至0℃，保持0
‑
3℃搅拌20min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干得到褪黑素湿品，然后经70
‑
75℃烘干4h，得到褪黑素产品22.94g，收率98.9％，hplc含量99.6％。
[0025]
实施例3：
[0026]
氮气环境下将n
‑
乙酰基血清素21.8g加入到150ml烧瓶中，然后加入15％乙醇水溶液105g，再加入催化剂十六烷基三丁基溴化铵66mg，搅拌保持10min。然后同时滴加30％氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯14.12g，控制滴加温度在20
‑
25℃，滴加过程中保持反应体系ph＝11.0
‑
11.5，滴加时间30min，滴加完毕后，保持温度在20
‑
25℃继续反应4h，取样中控检测，n
‑
乙酰基血清素剩余量小于0.1g/kg，然后向体系中加20％稀硫酸中和至体系ph＝6.4。开启真空，保持真空度
‑
0.095至
‑
0.097mpa，水浴温度设定60
‑
70℃，减压蒸馏出乙醇水，待蒸馏气相温度最高达到50℃，停止减压蒸馏，关闭真空。用冷水快速降温至0℃，保持0
‑
3℃搅拌20min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干得到褪黑素湿品，然后经70
‑
75℃烘干4h，得到褪黑素产品22.85g，收率98.5％，hplc含量99.5％。
[0027]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。