一种氯沙坦杂质的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氯沙坦杂质的制备方法。


背景技术：

2.氯沙坦钾(losartan)，化学名为 2
‑
丁基
‑4‑
氯
‑5‑
(羟甲基)
‑1‑
{[2'
‑
(1h
‑
四氮唑
‑5‑
)联苯基 ]}咪唑，是第一个上市的非肽类血管紧张素 ii 受体拮抗剂。由 merck company 和 dupont merck pharmaceutical company 公司联合开发，于 1994年首次在瑞士上市，2000 年，国家食品药品监督管理局批准了默沙东制药有限公司生产，2004 年获得美国食品与药物管理局(fda)批准，近年来一直是临床治疗高血压的一线药物，在国内的临床应用也有很大的进展。可用于治疗轻、中、重度高血压病人，其降压疗效与目前一线降压药物钙拮抗、血管紧张素转换酶抑制剂药等相类似，但氯沙坦钾有副作用少、作用持续时间长及耐受性好等优点。因此世界卫生组织(who)已于 1999 年将其列人治疗高血压的 6 大类药物之一。
[0003]
发明人在目前的研发工作中发现，采用现有的合成路线合成的氯沙坦钾中不可避免的会出现烷基化杂质，杂质的化学结构式为：，由于杂质可能对人体有潜在的毒性，杂质研究是药品研究的重要组成部分，该杂质会影响氯沙坦钾原料药的纯度，应在合成过程中控制该杂质的生成，然而目前还没有文献报道该杂质的制备方法，但其是对氯沙坦钾进行质量研究时重要的杂质标准品。


技术实现要素：

[0004]
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种氯沙坦钾杂质的制备方法，该方法反应条件温和、工艺方法简单、得到的产品纯度高，适合工业化推广，其能够为氯沙坦钾的质量研究提供研究标准品。
[0005]
为了解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种氯沙坦钾的烷基化杂质的制备方法，制备方法包括以下步骤：a.以氯沙坦钾为原料，在烷基化试剂、碱和有机溶剂的条件下反应；b.反应结束后向体系中加入酸进行处理后降温搅拌析晶，过滤，得到粗品；c.粗品重结晶，室温析晶，干燥得到纯品烷基化氯沙坦杂质；反应式如下所示，
所述烷基化试剂为r
‑
x，所述r基团选自c原子数为1
‑
4的烷基中的一种，所述x基团选自卤素基团或
‑
ots。
[0006]
进一步地，所述烷基化试剂的用量为1
‑
10当量。
[0007]
进一步地，所述步骤a中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种，溶剂选自丙酮、氯仿、二氯甲烷，所述碱的用量为0.5
‑
10当量，溶液中氯沙坦钾的浓度为0.3
‑
0.6m。
[0008]
进一步地，所述步骤a中反应温度为20
‑
40℃，优选25℃，反应时间为6
‑
15小时。
[0009]
进一步地，所述步骤b中酸选自盐酸、硫酸、乙酸、枸橼酸，用酸调节体系ph为1
‑
6， ph值优选为4
‑
5，所述降温析晶的温度为0
‑
10℃。
[0010]
进一步地，所述步骤c中，重结晶使用的溶剂为丙酮，丙酮的体积为原料质量的1.5倍。
[0011]
现有技术相比，本发明的优点在于：本发明报道了一种氯沙坦杂质的制备方法，该杂质是现有氯沙坦钾合成路线中不可避免生成的杂质，该杂质对成品的质量有明显影响，但氯沙坦钾成品的该杂质的含量较低，分离提纯较困难，研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对氯沙坦钾原料药的质量控制有着重要意义；本发明设计了一条简单易行的氯沙坦杂质的制备方法，所述方法具有反应步骤短、原料易得、收率高的优点。并且与现有技术相比，本发明的反应中不会得到区域异构体副产物，选择性有明显改善。
附图说明
[0012]
图1为本发明实施例1中所示的hplc图谱图2为本发明实施例2中所示的hplc图谱
具体实施方式
[0013]
实施例1在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1eq）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），搅拌均匀，继续向反应液中加入12.9g碘甲烷（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加完恢复至室温，并在室温下反应6h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中13g冰乙酸调节ph=4~5，降温只0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到30.7g的n甲基络沙坦，纯度99.9%，收率87.2%。1h nmr（400mhz，dmso
‑
d6）δ7.734~7.775（m,1h, arh）,7.597~7.669(m,3h, arh),7.029~7.082（m,4h, arh），5.249（s,2h,
‑
ch2
‑
），5.218~5.231（m,1h,
ꢀ‑
oh），4.323~4.335（d,2h,
‑
ch2
‑
），3.44（s,3h,
‑
ch3），2.426~2.509（m,2h,
‑
ch2
‑
），1.403~1.478（m,2h,
‑
ch2
‑
），1.194~1.286（m,2h,
‑
ch2
‑
），0.788~0.825（m,3h,
‑
ch3），esi
‑
ms（m/z）:436.9[m+h]+实施例2在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1eq）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），搅拌均匀，继续向反应液中加入19.5g对甲苯磺酸异丙酯（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加完恢复至室温，并在室温下反应8h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温至0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到31.5g的n异丙基络沙坦，收率83.0%，纯度99.8%。
[0014]
1h nmr（400mhz，dmso
‑
d6）δ7.779~7.798（m,1h, arh）,7.638~7.60(m,1h, arh),7.565~7.528（m,1h, arh），7.479~7.46（m,1h, arh），7.09~7.07（m,2h, arh），7.01~6.99（m,2h, arh），5.507（s,2h,
‑
ch2
‑
），5.251（m,1h,
ꢀ‑
oh），5.027~4.961（m,1h,
‑
ch
‑
），4.321~4.308（d,2h,
‑
ch2
‑
），2.507~2.468（m,2h,
‑
ch2
‑
），1.538~1.462（m,2h,
‑
ch2
‑
），1.389~1.372（d,6h,
‑
ch3），1.289~1.216（m,2h,
‑
ch2
‑
），0.837~0.801（m,3h,
‑
ch3）esi
‑
ms（m/z）:464.2 [m+h]+实施例3在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1eq）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入7.2g的k2co3（0.5211mol，0.7当量），搅拌均匀，继续向反应液中加入14.2g碘代乙烷（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加完恢复至室温，并在室温下反应8h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温只0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到32.02g的n乙基络沙坦，收率81.8%，纯度99.96%。
[0015]
实施例4在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1eq）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），搅拌均匀，继续向反应液中加入，或17.2g的碘代正丁烷（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加完恢复至室温，并在室温下反应7h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温只0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到34.2g的n正丁基络沙坦，收率82.3%，纯度99.9%。
[0016]
实施例5在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1eq）和200ml四氢呋喃，搅拌降温至10℃，加入7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），搅拌均匀，继续向反应液中加入含有12.9g碘甲烷（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加完恢复至室温，并在室温下反应8h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温只0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混
合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到31.4g的n甲基络沙坦，收率89.8%纯度99.4%对比例1在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1当量）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入含有7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），与含有12.9g碘甲烷的（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，冷却至10℃反应8h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温至0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到21.4克的n甲基络沙坦，收率51.3%，纯度69.8%。
[0017]
对比例2在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1当量）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入含有7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），与含有15.5g2
‑
碘代丙烷（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，室温反应8h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温至0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml二氯甲烷混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到26.39g的n异丙基络沙坦，收率65.4%，纯度95.2%。
[0018]
对比例3在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1当量）和200毫升丙酮，搅拌降温至10℃，加入含有7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），与对甲苯磺酸异丙酯（16.4g, 0.0694mol，0.8当量）的20ml丙酮溶液，室温反应8h。tlc监测反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温至0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到24.7的n异丙基氯沙坦，收率61.3%，纯度95.1%。
[0019]
对比例4在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1当量）和200毫升丙酮，搅拌降温至10℃，加入含有7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），与对甲苯磺酸异丙酯（19.5g, 0.0694mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加热至50℃反应8h。tlc监测反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温至0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到23.9g的n异丙基氯沙坦，收率59.2%，纯度90.9%。
[0020]
对比例5在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1当量）和200毫升丙酮，搅拌降温至10℃，加入含有7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），与含有15.5g2
‑
碘代丙烷（ 0.0694mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加热至50℃反应8h。tlc监测反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~
5，降温至0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到25.2g的n异丙基氯沙坦，收率62.5%，纯度88.6%。
[0021]
对比例6在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1eq）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），搅拌均匀，继续向反应液中加入8.3g碳酸二甲酯（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加完恢复至室温，并在室温下反应8h。tlc监测反应停止，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加冰乙酸调节ph=4~5，降温只0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到6.1g的n甲基化络沙坦，纯度99.1%，摩尔收率16.1%。
[0022]
对比例7在1000ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1当量）和400ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入含有7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），与含有对甲苯磺酸甲酯16.9克的（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，恢复至室温反应8h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温至0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到19.4克的n甲基络沙坦，收率51.1%，纯度97.2%对比例8在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1eq）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），搅拌均匀，继续向反应液中加入8.3g对甲苯磺酸甲酯16.9g（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加完恢复至室温，并在室温下反应8h。tlc监测反应停止，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加冰乙酸调节ph=4~5，降温只0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加入大量正己烷析晶1h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到31.6g的n甲基化络沙坦，收率83.3%，纯度73.3%。
[0023]
对比例9在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1当量）和200ml甲醇，搅拌降温至10℃，加入含有7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），与含有对甲苯磺酸甲酯16.9克的（0.0911mol，1.05当量）的20ml甲醇溶液，恢复至室温8h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中加入冰乙酸调节ph=4~5，降温至0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与60ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到24.6克的n甲基络沙坦，收率64.8%，纯度85.9%。
[0024]
对比例10在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1eq）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），搅拌均匀，继续向反应液中加入12.9g碘甲烷（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加完恢复至室温，并在室温下反应6h。tlc监测氯
沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中13g冰乙酸调节ph=4~5，降温只0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与35ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到32.9g的n甲基络沙坦，纯度72.1%，收率86.7%。
[0025]
对比例11在500ml四口瓶中加入40g氯沙坦钾（0.0868mol，1eq）和200ml丙酮，搅拌降温至10℃，加入7.2g的k2co3（0.0511mol，0.7当量），搅拌均匀，继续向反应液中加入12.9g碘甲烷（0.0911mol，1.05当量）的20ml丙酮溶液，加完恢复至室温，并在室温下反应6h。tlc监测氯沙坦钾反应完毕，将反应液减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌均匀，向反应液中13g冰乙酸调节ph=4~5，降温只0~5℃搅拌析晶2h，过滤，湿品与90ml丙酮混合，加热至回流溶清，然后自然降温只室温搅拌析晶4h，过滤并用水洗滤饼，继续抽滤至干，滤饼干燥得到12.2g的n甲基络沙坦，纯度99.9%，收率32.1%。