一种新型重度抑郁症治疗药物伏硫西汀的制备方法与流程

1.本发明属于药物开发领域，具体涉及药物伏硫西汀的制备方法。


背景技术：

2.抑郁症被列为全球范围内主要的非致命性健康损害疾病之一，中国患者超过5400万例，占人口比例为4.2％，患病率约为4.4％。造成了严重的社会负担和经济负担。相比于其他疾病，抑郁症的总体诊断率和治愈率仍处于较低水平。抑郁症是包含情绪、躯体和认知症状的多维障碍，治疗目标是症状和功能痊愈，生活质量回复正常。药物治疗是抑郁症最常用和首选的有效治疗方法。
3.伏硫西汀(vortioxetine)是一种用于重度成人抑郁症的新型药物制剂，与其它抑郁症药物相比，伏硫西汀的平均消除半衰期长达66小时，每天服药一次即可；其吸收不受食物影响。该药相对常见的不良反应较轻。肾功能损害者无需调整剂量，轻中度肝功能损害者也无需调整剂量。本品口服生物利用度高，达75％左右，血浆结合率约98％，疗效显著，可以用于重度抑郁症的治疗。伏硫西汀由丹麦灵北制药公司(lundbeck)和日本武田药品公司(takeda pharmaceutical)研发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(fda)的上市批准，商品名为brintellix。该药为5
‑
ht3、5
‑
ht7、5
‑
ht1d受体拮抗剂、5
‑
ht1b受体部分激动剂、5
‑
ht1a受体激动剂、5
‑
ht转运体抑制剂，通过调节5
‑
ht起到抗抑郁作用，主要作用于多种五羟色胺(5
‑
ht)受体发挥作用。与5
‑
ht转运体具有高亲和力，与去甲肾上腺素转运体和多巴胺转运体亲和力较低。增加去甲肾上腺素和乙酰胆碱的水平，改善情感和认知增强ssris和snris作用，发挥抗抗用于治疗成人重性抑郁障碍。多项临床研究表明，沃替西汀对于治疗成人重度抑郁症(mdd)有较好的疗效，优于度洛西丁、西酞普兰等药物，且安全性和耐受性良好。伏硫西汀的化学名为：1
‑
[2
‑
(2,4
‑
二甲基苯基硫烷基)
‑
苯基]哌嗪，分子式为c
18
h
23
brn2s，分子量为378.08，结构如下：
[0004][0005]
目前伏硫西汀报道的合成方法主要较多，与本发明较为相关方法罗列如下：
[0006]
(1)以2，4二甲基苯硫酚为原料与邻氯碘苯反应生成2
‑
(2，4
‑
二甲基苯硫基)碘苯，后与哌嗪反应生成沃替西汀，成盐后制得目标化合物。该反应路线收率低，且要用到昂贵的钯和膦配体催化，成本高，不适合工业化生产。
[0007]
(2)2,4
‑
二甲基碘苯与2
‑
溴苯硫酚、哌嗪在双(二亚苄基丙酮)钯和叔丁醇钠催化
下“一锅煮”制得沃替西汀；该反应路线存在双卤素的竞争副反应，副产物多，产品纯度低，收率低，后续的纯化问题复杂，难以工业化生产。
[0008]
(3)2,4
‑
二甲基苯硫酚、2
‑
溴碘苯和哌嗪(或1
‑
boc
‑
哌嗪)在双(二亚苄基丙酮)钯和1,1
’‑
联萘
‑
2,2
’‑
双二苯基膦、叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀或boc保护的沃替西汀，该工艺方法同样存在产品纯度低的问题；
[0009]
(4)2,4
‑
二甲基苯硫酚与2
‑
溴碘苯在双(二亚苄基丙酮)钯、1,1
’‑
联萘
‑
2,2
’‑
双二苯基膦、叔丁醇钠催化下制得(2
‑
溴苯基)(2,4
‑
二甲基苯基)硫醚，再与哌嗪(或1
‑
boc
‑
哌嗪)在双(二亚苄基丙酮)钯和1,1
’‑
联萘
‑
2,2
’‑
双二苯基膦、叔丁醇钠催化下制得沃替西汀或boc保护的沃替西汀。该制备方法相较于“一锅法”步骤繁琐，需要工艺中间增加过滤步骤才能缩短反应时间，提高转化率。
[0010]
以上方法(1)
‑
(4)都采用了钯络合物催化剂和配体膦，价格昂贵且难以购买，配体膦的毒性较大，应用得到限制，不利于工业化生产。另外，为了氢溴酸沃替西汀达到药用要求，需将终产物中的金属钯含量严格控制，需要增加药物纯化步骤及监控指标。
[0011]
(5)《药学研究》,2014,33(4):241
‑
243上报道的合成方法是采用以2，4－二甲基苯硫酚、2－溴碘苯和哌嗪为原料选用碘化亚铜、乙二醇、磷酸钾催化采用“一锅煮”法制得了沃替西汀。但是该反应速率太慢，无法提高工业化效率。
[0012]
现有的合成方法存在催化剂昂贵成本高，或者反应速率慢等问题。


技术实现要素：

[0013]
本发明针对上述不足之处而提供的一种具有原料易得、工艺简单、成本低、纯度高且适合工业化生产的伏硫西汀的制备方法。
[0014]
本发明的目的通过以下技术方案实现。
[0015]
本发明第一个目的，提供一种伏硫西汀的制备方法，包括以下合成步骤：
[0016][0017]
使用2，4－二甲基苯硫酚、2－溴碘苯、哌嗪为起始物料，碘化亚铜为催化剂，一锅法制备伏硫西汀，其特征在于，所述碱为有机碱。
[0018]
优选的，所述有机碱为三乙胺或者n，n
‑
二异丙基乙胺。
[0019]
进一步优选，所述有机碱为起始物料2，4－二甲基苯硫酚摩尔数的1.5
‑
3.0倍。
[0020]
优选的，所述碘化亚铜为起始物料2，4－二甲基苯硫酚摩尔数的3
‑
10％。
[0021]
优选的，所述反应体系中溶剂为异丙醇。
[0022]
本发明另一目的，提供一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法，包括以下合成步骤：
[0023][0024]
使用2，4－二甲基苯硫酚、2－溴碘苯、哌嗪为起始物料，碘化亚铜为催化剂，一锅法制备伏硫西汀，再与氢溴酸成盐，其特征在于，所述碱为有机碱。
[0025]
优选的，所述有机碱为三乙胺或者n，n
‑
二异丙基乙胺。
[0026]
进行一步优选的，所述有机碱为起始物料2，4－二甲基苯硫酚摩尔数的1.5
‑
3.0倍。
[0027]
优选的，所述碘化亚铜为起始物料2，4－二甲基苯硫酚摩尔数的3
‑
10％。
[0028]
优选的，所述反应体系中溶剂为异丙醇；所述氢溴酸浓度为1.0
‑
2.0mol/l。
[0029]
相比于现有技术，本发明的优点在于：
[0030]
本发明采用一锅法制备目标产物，操作简单。同时，使用便宜的碘化亚铜催化剂，降低反应成本。另外，采用三乙胺、n，n
‑
二异丙基乙胺等有机胺，能够使得反应在均相中进行，进而使得反应速度增快。现有技术公开的碱为磷酸钾，为有机弱碱，在反应体系中不能形成均相，使得反应时间长达40多小时，不利于工业化生产。本发明提供的技术方案有效的解决上述问题，同等摩尔数的反应原料只需要4
‑
5h就能反应完全。
[0031]
一锅法制备的化合物大多存在副反应多、产率低、纯度低的问题，本发明虽然为一锅法制备，由于采用三乙胺、n，n
‑
二异丙基乙胺等有机胺，能够使得反应在均相中进行，使得副反应减少，收率大大提高。并且伏硫西汀化合物及氢溴酸的纯度大大提高。另外，哌嗪不与起始物料同时加入，优化投料步骤，降低副反应的产生，未增加过滤等工序，不会造成产业化中增加工序、增加设备等的投入。无需进行金属钯的检测，也不会受限于配体膦的毒性。
具体实施方式
[0032]
下面结合说明书和具体的实施例，对本发明作详细描述。
[0033]
实施例1
[0034]
反应路线如下：
[0035][0036]
氮气保护下，500ml反应瓶中依次投入2，4－二甲基苯硫酚(13.8g，0.1mol)、2－溴碘苯(28.3g，0.1mol)、哌嗪(8.6g，0.1mol)、三乙胺(27.7ml，0.2mol)和碘化亚铜(1g，0.005mol)，加入异丙醇(300ml)，搅拌下升温至回流，反应5h，降至室温，抽滤，滤液减压蒸干，残余物加入300ml乙腈重结晶，得白色固体。
[0037]
该固体溶于100ml异丙醇，室温滴加1.5mol/l氢溴酸67ml(30mmol)，搅拌1h，然后在冰水中冷却搅拌1h，过滤，滤饼用异丙醇(10ml*2)洗涤，50℃真空干燥，得白色固体
33.8g，收率89％。纯度99.7％，最大单杂1％。1h
‑
nmr(dmso－d6)δ:8.83(bs，2h)，7.34(d，1h)，7.26(s，1h)，7.14(m，3h)，6.97(dd，1h)，6.42(d，1h)，3.26(bm，4h)，3.21(bm，4h)，2.33(s，3h)，2.25(s，3h)。
[0038]
纯度测定方法：采用色谱柱为x
‑
eridge(50*4.6mm，2.5μm)，以ph4.5醋酸铵缓冲液，，缓冲液：水：甲醇10:55:35为流动相a，醋酸铵缓冲液：甲醇10:90为流动相b，按照下表梯度洗脱，流速每分钟为1.8ml，检测波长为226nm，柱温为40℃。(以下实施例也按照该方法进行检测)
[0039][0040]
实施例2
[0041]
反应路线如下：
[0042][0043]
氮气保护下，500ml反应瓶中依次投入2，4－二甲基苯硫酚(13.8g，0.1mol)、2－溴碘苯(28.3g，0.1mol)、哌嗪(8.6g，0.1mol)、dipea(34.8ml，0.2mol)和碘化亚铜(1g，0.005mol)，加入异丙醇(300ml)，搅拌下升温至回流，反应4h，降至室温，抽滤，滤液减压蒸干，残余物加入300ml乙腈重结晶，得白色固体。
[0044]
该固体溶于100ml异丙醇，室温滴加1.5mol/l氢溴酸67ml(30mmol)，搅拌1h，然后在冰水中冷却搅拌1h，过滤，滤饼用异丙醇(10ml*2)洗涤，50℃真空干燥，得白色固体34.1g，收率90％，纯度：99.5％，最大单杂0.10％。
[0045]
实施例3
[0046]
反应路线如下：
[0047][0048]
氮气保护下，500ml反应瓶中依次投入2，4－二甲基苯硫酚(13.8g，0.1mol)、2－溴碘苯(28.3g，0.1mol)、吡啶(24.1ml，0.3mol)、哌嗪(8.6g，0.1mol)和碘化亚铜(1g，0.005mol)，加入异丙醇(300ml)，搅拌下升温至回流，反应25h，降至室温，抽滤，滤液减压蒸干，残余物加入300ml乙腈重结晶，得固体16.68g，产率56.0％，纯度85％。
[0049]
经过实施例1
‑
3的平行试验，发现三乙胺、dipea、吡啶均能反应，但是三乙胺和
dipea作为碱，产率和纯度都更好，为优选的方案。
[0050]
实施例4
[0051]
反应路线如下：
[0052][0053]
氮气保护下，500ml反应瓶中依次投入2，4－二甲基苯硫酚(13.8g，0.1mol)、2－溴碘苯(28.3g，0.1mol)、dipea(34.8ml，0.2mol)和碘化亚铜(1g，0.005mol)，加入异丙醇(300ml)，搅拌下升温至回流，反应2h，再加入哌嗪(8.6g，0.1mol)反应2h，降至室温，抽滤，滤液减压蒸干，残余物加入300ml乙腈重结晶，得白色固体。
[0054]
该固体溶于100ml异丙醇，室温滴加1.5mol/l氢溴酸67ml(30mmol)，搅拌1h，然后在冰水中冷却搅拌1h，过滤，滤饼用异丙醇(10ml*2)洗涤，50℃真空干燥，得白色固体36.3g，收率96％，纯度99.1％，最大单杂0.09。
[0055]
实施例5
[0056]
反应路线如下：
[0057][0058]
氮气保护下，500ml反应瓶中依次投入2，4－二甲基苯硫酚(13.8g，0.1mol)、2－溴碘苯(28.3g，0.1mol)、三乙胺(27.7ml，0.2mol)和碘化亚铜(1g，0.005mol)，加入异丙醇(300ml)，搅拌下升温至回流，反应3h，再加入哌嗪(8.6g，0.1mol)反应2h，降至室温，抽滤，滤液减压蒸干，残余物加入300ml乙腈重结晶，得白色固体。
[0059]
该固体溶于100ml异丙醇，室温滴加1.5mol/l氢溴酸67ml(30mmol)，搅拌1h，然后在冰水中冷却搅拌1h，过滤，滤饼用异丙醇(10ml*2)洗涤，50℃真空干燥，得白色固体35.6g，收率94％。纯度99.7％，最大单杂0.05％。
[0060]
实施例6
[0061]
按照张春华等(药学研究，2014，33(1)，241
‑
243)公开的沃替西汀的制备方法。
[0062]
氮气保护下，500ml四口瓶中依次投入2，4
‑
二甲基苯硫酚(13.8g，0.1mo1)、2
‑
溴碘苯(28.3g，0.1mo1)、哌嗪(8.6g，0.1mo1)、磷酸钾(42.4g，0.2mo1)和碘化亚铜(1g，0.005mol)，乙二醇(12.4g，0.005mo1)，加入异丙醇(300ml)，搅拌下升温至回流，反应40h，降至室温，抽滤，滤液减压蒸干，残余物加入300ml乙腈重结晶，得白色固体。该固体溶于200ml异丙醇中，温滴加1.5mol/l氢溴酸67ml(30mmol)，搅拌1h，抽滤得白色固体27.2g，收率71.7％，纯度86.0％，最大单杂2.70％。
[0063]
实施例7
[0064]
混合双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.610g，1.06mmol)、外消旋2,2
′‑
双(二苯基膦基)
‑
1,1
′‑
联萘(1.34g，2.15mmol)、叔丁醇钠(31.0g，323mmol)以及甲苯(150ml)。将该反应混合物在室温(23℃)下，在氮气氛下搅拌2小时。
[0065]
向上述混合物中添加哌嗪(23.0g，267mmol)、1
‑
碘代
‑
2,4
‑
二甲基苯(25.0g，108mmol)以及2
‑
溴代苯硫酚(20.5g，108mmol)。然后将该反应混合物在100℃下加热5小时，然后将其冷却至室温。向反应混合物中添加水(80ml)，用硅藻土过滤，甲苯相水洗。
[0066]
该固体溶于100ml异丙醇，室温滴加1.5mol/l氢溴酸67ml(30mmol)，搅拌1h，然后在冰水中冷却搅拌1h，过滤，滤饼用异丙醇(10ml*2)洗涤，50℃真空干燥，得白色固体28.8g，收率76％。纯度88.5％，最大单杂2.30％。
[0067]
本发明采用本工艺制备氢溴酸沃替西汀，收率或纯度与文献报道的工艺比较均有一定优势，对比表格如下：
[0068][0069]
经过上述比较，采用哌嗪后加的工艺摸索能够提高产率和纯度。与现有的公开的文献方法对比，本发明实施例4、5的方法都有产品较高，纯度高的优势。
[0070]
上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。