抑制并诱导蛋白降解的化合物的制作方法

1.本发明涉及医药领域，具体地，本发明提供了能够抑制和诱导蛋白降解的化合物及其制备方法和应用；具体地，所述蛋白包括erbb2、er和ar。


背景技术：

2.泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,ups)是细胞内蛋白质降解的多组分系统，参与细胞的生长和分化、dna复制与修复、细胞代谢、免疫反应等重要生理生化过程。泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制，在维持体内蛋白稳态中发挥着重要的作用。通过细胞内的泛素-蛋白酶体途径，诱导erbb2、er和ar蛋白的降解，为治疗与上述蛋白高表达相关的疾病提供了一种新的思路。
3.erb-b2(酪氨酸激酶受体2)是原癌基因erbb-2编码的185kda的细胞膜受体，为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，egfr)的一种亚型，即人表皮生长因子受体2(her2)。目前已知，30％以上的人类肿瘤中存在her2基因的扩增/过度表达(如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等)，而且her2的过度表达与肿瘤的发生和侵袭有关，可提高转移的危险，改变肿瘤对激素和化疗药物的敏感性。因此her2基因的过表达不仅与肿瘤的发生发展相关，是一个重要的临床治疗监测及预后指标，并且还是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。目前的her2靶向药物主要用于乳腺癌的治疗，在非小细胞肺癌、胃癌的治疗中也有广泛应用。
4.er(estrogen receptor，雌激素受体)存在于靶器官的细胞内，可与雌激素发生特异性结合而形成激素-受体复合物，使激素发挥其生物学效应。由于在大约70％的乳腺癌患者的肿瘤组织中均发现雌激素受体(er)高表达，且肿瘤生长受到雌激素的刺激，因此抗雌激素治疗是目前治疗乳腺癌的主要方法之一。
5.ar(androgen recptor，雄激素受体)是以睾酮为主要配体的核受体，与雄激素结合后在靶细胞发挥各项生物效应。目前已知，ar是前列腺癌的关键性驱动因素之一，因此抗雄激素治疗是前列腺癌的重要治疗手段，而ar在乳腺癌的治疗中也存在一定的潜在价值。
6.因此，本发明提供了能够抑制erbb2、er和ar蛋白，和/或诱导erbb2、er和ar蛋白降解的化合物及其制备方法和应用。


技术实现要素：

7.在一个方面，本发明提供通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
[0008][0009]
其中，
[0010]
表示单键或双键；
[0011]
表示与分子其他部分的连接位置可以位于所在环的可用位置；
[0012]
z1为o、s、n或c原子，其任选地被一个或两个r
z1
取代；或者z1不存在，因而z4连接到z2、z3或与z1相连的芳环上的c原子，并且未连接z4的与z1相连的z2和芳环上的c原子与r相连；或者z1、z2和z3都不存在，因而z4连接到与z1或z3相连的芳环上的c原子之一，并且芳环上的另一个c原子与r相连；
[0013]
z2为o、s、n或c原子，其任选地被一个或两个r
z2
取代；
[0014]
z3为o、s、n或c原子，其任选地被一个或两个r
z3
取代；条件是，当为双键时，z2为n或c原子，z3为n或c原子；
[0015]
z4为n或cr
z4
；
[0016]
z5为n或cr
z5
；
[0017]
ra、rb和rc独立地为h、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；或者ra、rb以及它们连接的c原子一起形成c＝o、c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；或者ra和rc以及它们连接的c原子一起形成c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；或者ra和rc形成化学键；
[0018]rn1
为h、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；优选h；
[0019]rz1
为不存在、h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基或-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；或者两个r
z1
与z1一起形成c＝o、c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；
[0020]rz2
为不存在、h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基或-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；或者两个r
z2
与z2一起形成c＝o、c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；
[0021]rz3
为不存在、h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基或-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；或者两个r
z3
与z3一起形成c＝o、c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；
[0022]rz4
为h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；
[0023]rz5
为h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基或-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；
[0024]
或者z4所在的环不存在；
[0025]
其中r为h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、-c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基、-(ch2)
0-5-4-8元杂环基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-(ch2)
0-5-c
3-10
卤代环烷基、-(ch2)
0-5-c
6-10
芳基或-(ch2)
0-5-5-14元杂芳基；
[0026]
r’为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基；
[0027]
r”为h、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；
[0028]
或者r’、r”以及它们连接的n原子一起形成4-8元杂环基或5-14元杂芳基；
[0029]
l1选自化学键、-o-、-s(o)
p-、-s(o)(＝nr
*
)-、-nr
#-、-cr
#r#
’‑
、-car
#r#
’‑
cbr
#r#
’‑
、-n＝s(o)(r
*
)-或-s(o)(r
*
)＝n-；
[0030]
l2选自化学键、-o-、-s(o)
p-、-s(o)(＝nr
*
)-、-nr
#-、-cr
#r#
’‑
、-car
#r#
’‑
cbr
#r#
’‑
、-n＝s(o)(r
*
)-或-s(o)(r
*
)＝n-；并且当l2与i之间的键为双键时，l2选自-n＝、-s(o)(r
*
)＝、-cr
#
＝或-car
#r#
’‑
cbr
#
＝；
[0031]
其中car
#r#’或cbr
#r#’中任一个可被o、s(o)
p
、s(o)(＝nr
*
)或nr
#
替换，并且当car
#r#’或cbr
#r#’中任一个被o、s或nr
#
替换时，car
#r#’或cbr
#r#’中另一个还可被s(o)q替换；
[0032]
e独立地选自：化学键、-ccr
#r#
’‑cdr#r#
’‑cer#r#’、、
[0033]
其中ccr
#r#’、cdr
#r#’或cer
#r#’中任一个，或者ccr
#r#’和cer
#r#’二者可被o、s(o)
p
、s(o)(＝nr
*
)或nr
#
替换，并且当ccr
#r#’、cdr
#r#’或cer
#r#’中任一个被o、s或nr
#
替换时，与之相邻的另一个或两个ccr
#r#’、cdr
#r#’或cer
#r#’还可被s(o)q替换；
[0034]
或者两个e单元可以形成-ch2ch2och2ch
2-、-och2ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch2o-、、
[0035]
其中，表示与l1或l2的连接点；
[0036]
h1和h2为n或c原子，h3为o、s、n或c原子，并且h1和h3、h2和h3不同时为杂原子；
[0037]
h4和h5为n或c原子；
[0038]
h6、h7、h8和h9为c或n原子；
[0039]
p为0、1或2；
[0040]
q为1或2；
[0041]r*
为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
3-10
卤代环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-14元杂芳基；
[0042]r#
为h、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
3-10
卤代环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-14元杂芳基；
[0043]r#’为h、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
3-10
卤代环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-14元杂芳基；
[0044]
或者，相邻原子上的r
#
和r
#
可以形成化学键，相邻原子上的r
#’和r
#’可以形成化学键；相邻原子上的r
#
和r
#’可以形成化学键；
[0045]
或者，相同或不同原子上的r
#
和r
#’可以一起形成＝o、或任选被r
x
取代的c
3-7
环烷基、4-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-6元杂芳基，其中所述r
x
为h、cn、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；
[0046]
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
[0047]rs1
选自h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-4-8元杂环基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基、-(ch2)
0-5-c
3-10
卤代环烷基、-(ch2)
0-5-c
6-10
芳基、-(ch2)
0-5-5-14元杂芳基、-c(o)r、-s(o)r或-s(o)2r；
[0048]
s1为0、1、2或3；
[0049]
i选自以下：
[0050][0051]
其中表示与分子其余部分连接的位置；
[0052]
r1至r8独立地选自h、卤素、-or’、-nr’r”、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；并且r1与r2可以结合形成＝o；r3与r4可以结合形成＝o；
[0053]
a和b处有一处为单键、另一处为双键；
[0054]
上述烷基、亚烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或l1、e、l2中含有oh、nh、nh2、ch、ch2、ch3的基团在每次出现时各自任选地被1、2、3或更多个rs取代，其中所述rs在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
3-10
卤代环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基、5-14元杂芳基、c
6-12
芳烷基、-or
a’、-oc(o)r
a’、-c(o)r
a’、-c(o)or
a’、-c(o)nr
a’r
b’、-s(o)
nra’、-s(o)nor
a’、-s(o)nnr
a’r
b’、-nr
a’r
b’、-nr
a’c(o)r
b’、-nra’-c(o)or
b’、-nra’-s(o)
n-r
b’、-nr
a’c(o)nr
a’r
b’、-c
1-6
亚烷基-r
a’、-c
1-6
亚烷基-or
a’、-c
1-6
亚烷基-oc(o)r
a’、-c
1-6
亚烷基-c(o)or
a’、-c
1-6
亚烷基-s(o)
nra’、-c
1-6
亚烷基-s(o)nor
a’、-c
1-6
亚烷基-oc(o)nr
a’r
b’、-c
1-6
亚烷基-c(o)nr
a’r
b’、-c
1-6
亚烷基-nra’-c(o)nr
a’r
b’、-c
1-6
亚烷基-os(o)
nra’、-c
1-6
亚烷基-s(o)nnr
a’r
b’、-c
1-6
亚烷基-nra’-s(o)nnr
a’r
b’、-c
1-6
亚烷基-nr
a’r
b’和-o-c
1-6
亚烷基-nr
a’r
b’，并且其中关于取代基rs所述的羟基、氨基、烷基、亚烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被1、2、3或更多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、oh、氨基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基羟基、c
3-6
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基、5-14元杂芳基和c
6-12
芳烷基；
[0055]
n每次出现时各自独立地为1或2；
[0056]ra’和r
b’在每次出现时各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷基-o-、c
1-6
烷基-s-、c
3-10
环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基、5-14元杂芳基和c
6-12
芳烷基。
[0057]
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
[0058]
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
[0059]
在另一个方面，本发明提供了包含本发明化合物，和其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。
[0060]
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
[0061]
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防癌症的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
[0062]
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防癌症。
[0063]
在具体实施方案中，所述癌症选自肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌，具体选自her2阳性的转移性乳腺癌、her2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌、表皮生长因子受体(egfr)基因敏感突变的非小细胞肺癌、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型非小细胞肺癌、转移性晚期乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌。
[0064]
此外，本发明的化合物、组合物或药物可用作her2过度表达乳腺癌的辅助治疗。
[0065]
此外，本发明的化合物、组合物或药物可用作雌激素受体(er)诱导的乳腺癌的治疗。
[0066]
此外，本发明的化合物、组合物或药物可用作雄激素受体(ar)诱导的乳腺癌或者前列腺癌的治疗。
[0067]
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
附图说明
[0068]
图1是本发明化合物对乳腺癌细胞系(bt474)erbb2蛋白的降解实验的结果。
[0069]
图2是化合物a1-8对lncap细胞ar蛋白的降解实验的结果。
[0070]
定义
[0071]
化学定义
[0072]
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
[0073]
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“c
1-6
烷基”包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c
1-6
、c
1-5
、c
1-4
、c
1-3
、c
1-2
、c
2-6
、c
2-5
、c
2-4
、c
2-3
、c
3-6
、c
3-5
、c
3-4
、c
4-6
、c
4-5
和c
5-6
烷基。
[0074]“c
1-6
烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，c
1-4
烷基是优选的。c
1-6
烷基的例子包括：甲基(c1)、乙基(c2)、正丙基(c3)、异丙基(c3)、正丁基(c4)、叔丁基(c4)、仲丁基(c4)、异丁基(c4)、正戊基(c5)、3-戊基(c5)、戊基(c5)、新戊基(c5)、3-甲基-2-丁基(c5)、叔戊基(c5)和正己基(c6)。术语“c
1-6
烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：me(-ch3)、et(-ch2ch3)、ipr(-ch(ch3)2)、npr(-ch2ch2ch3)、n-bu(-ch2ch2ch2ch3)或i-bu(-ch2ch(ch3)2)。
[0075]“c
2-6
烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，c
2-4
烯基是优选的。c
2-6
烯基的例子包括：乙烯基(c2)、1-丙烯基(c3)、2-丙烯基(c3)、1-丁烯基(c4)、2-丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)、戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)，等等。术语“c
2-6
烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原
子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
[0076]“c
2-6
炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，c
2-4
炔基是优选的。c
2-6
炔基的例子包括但不限于：乙炔基(c2)、1-丙炔基(c3)、2-丙炔基(c3)、1-丁炔基(c4)、2-丁炔基(c4)，戊炔基(c5)、己炔基(c6)，等等。术语“c
2-6
炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
[0077]“c
1-6
亚烷基、c
2-6
亚烯基或c
2-6
亚炔基”指的是上述定义的“c
1-6
烷基、c
2-6
烯基或c
2-6
炔基”的二价基团。
[0078]“c
1-6
亚烷基”是指除去c
1-6
烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，c
1-4
亚烷基是特别优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-ch
2-)、亚乙基(-ch2ch
2-)、亚丙基(-ch2ch2ch
2-)、亚丁基(-ch2ch2ch2ch
2-)、亚戊基(-ch2ch2ch2ch2ch
2-)、亚己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-ch(ch3)-、-c(ch3)
2-)、取代的亚乙基(-ch(ch3)ch
2-、-ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch
2-、-ch2c(ch3)
2-)、取代的亚丙基(-ch(ch3)ch2ch
2-、-ch2ch(ch3)ch
2-、-ch2ch2ch(ch3)-、-c(ch3)2ch2ch
2-、-ch2c(ch3)2ch
2-、-ch2ch2c(ch3)
2-)，等等。
[0079]“c
2-6
亚烯基”是指除去c
2-6
烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，c
2-4
亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-ch＝ch-)和亚丙烯基(例如，-ch＝chch
2-、-ch
2-ch＝ch-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙基(-c(ch3)＝ch-、-ch＝c(ch3)-)、取代的亚丙烯基(-c(ch3)＝chch
2-、-ch＝c(ch3)ch
2-、-ch＝chch(ch3)-、-ch＝chc(ch3)
2-、-ch(ch3)-ch＝ch-、-c(ch3)
2-ch＝ch-、-ch
2-c(ch3)＝ch-、-ch
2-ch＝c(ch3)-)，等等。
[0080]“c
2-6
亚炔基”是指除去c
2-6
炔基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，c
2-4
亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-c≡c-)、取代或未取代的亚丙炔基(-c≡cch
2-)，等等。
[0081]“c
1-6
杂烷基”是指本文所定义的c
1-6
烷基，并且在母体链内，它进一步含有一或多个(例如，1、2、3或4个)杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中，一个或多个杂原子在所述母体碳链内的相邻碳原子之间，和/或，一个或多个杂原子在碳原子和母体分子之间，即，在连接点之间。c
1-6
杂烷基与母体分子的连接点可为碳原子，也可为杂原子。
[0082]“c
2-6
亚杂烷基”是指除去c
1-6
杂烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。c
1-6
亚杂烷基与母体分子其他部分的连接点可为两个碳原子，也可为两个杂原子，还可为一个碳原子和一个杂原子。
[0083]“卤代”或“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。
[0084]
因此，“c
1-6
卤代烷基”是指上述“c
1-6
烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，c
1-4
卤代烷基是特别优选的，更优选c
1-2
卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-cf3、-ch2f、-chf2、-chfch2f、-ch2chf2、-cf2cf3、-ccl3、-ch2cl、-chcl2、2,2,2-三
氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
[0085]“c
3-10
环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，c
3-7
环烷基和c
3-6
环烷基是特别优选的，更优选c
5-6
环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环已二烯基(c6)、环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
[0086]“c
3-10
卤代环烷基”是指上述“c
3-10
环烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。
[0087]“3-12元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至12元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选4-12元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的4至12元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-10元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至10元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至8元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至8元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与c6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与c6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
nr
bb
c(＝o)r
aa
、-nr
bb
co2r
aa
、-nr
bb
c(＝o)n(r
bb
)2、-c(＝nr
bb
)r
aa
、-c(＝nr
bb
)or
aa
、-oc(＝nr
bb
)r
aa
、-oc(＝nr
bb
)or
aa
、-c(＝nr
bb
)n(r
bb
)2、-oc(＝nr
bb
)n(r
bb
)2、-nr
bb
c(＝nr
bb
)n(r
bb
)2、-c(＝o)nr
bb
so2r
aa
、-nr
bb
so2r
aa
、-so2n(r
bb
)2、-so2r
aa
、-so2or
aa
、-oso2r
aa
、-s(＝o)r
aa
、-os(＝o)r
aa
、-si(r
aa
)3、-osi(r
aa
)3、-c(＝s)n(r
bb
)2、-c(＝o)sr
aa
、-c(＝s)sr
aa
、-sc(＝s)sr
aa
、-sc(＝o)sr
aa
、-oc(＝o)sr
aa
、-sc(＝o)or
aa
、-sc(＝o)r
aa
、-p(＝o)2r
aa
、-op(＝o)2r
aa
、-p(＝o)(r
aa
)2、-op(＝o)(r
aa
)2、-op(＝o)(or
cc
)2、-p(＝o)2n(r
bb
)2、-op(＝o)2n(r
bb
)2、-p(＝o)(nr
bb
)2、-op(＝o)(nr
bb
)2、-nr
bb
p(＝o)(or
cc
)2、-nr
bb
p(＝o)(nr
bb
)2、-p(r
cc
)2、-p(r
cc
)3、-op(r
cc
)2、-op(r
cc
)3、-b(r
aa
)2、-b(or
cc
)2、-br
aa
(or
cc
)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代；
[0095]
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝o、＝s、＝nn(r
bb
)2、＝nnr
bb
c(＝o)r
aa
、＝nnr
bb
c(＝o)or
aa
、＝nnr
bb
s(＝o)2r
aa
、＝nr
bb
或＝nor
cc
取代；
[0096]raa
的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r
aa
基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代；
[0097]rbb
的每个独立地选自：氢、-oh、-or
aa
、-n(r
cc
)2、-cn、-c(＝o)r
aa
、-c(＝o)n(r
cc
)2、-co2r
aa
、-so2r
aa
、-c(＝nr
cc
)or
aa
、-c(＝nr
cc
)n(r
cc
)2、-so2n(r
cc
)2、-so2r
cc
、-so2or
cc
、-sor
aa
、-c(＝s)n(r
cc
)2、-c(＝o)sr
cc
、-c(＝s)sr
cc
、-p(＝o)2r
aa
、-p(＝o)(r
aa
)2、-p(＝o)2n(r
cc
)2、-p(＝o)(nr
cc
)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r
bb
基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代；
[0098]rcc
的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r
cc
基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代；
[0099]rdd
的每个独立地选自：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-or
ee
、-on(r
ff
)2、-n(r
ff
)2,、-n(r
ff
)
3+
x-、-n(or
ee
)r
ff
、-sh、-sr
ee
、-ssr
ee
、-c(＝o)r
ee
、-co2h、-co2r
ee
、-oc(＝o)r
ee
、-oco2r
ee
、-c(＝o)n(r
ff
)2、-oc(＝o)n(r
ff
)2、-nr
ff
c(＝o)r
ee
、-nr
ff
co2r
ee
、-nr
ff
c(＝o)n(r
ff
)2、-c(＝nr
ff
)or
ee
、-oc(＝nr
ff
)r
ee
、-oc(＝nr
ff
)or
ee
、-c(＝nr
ff
)n(r
ff
)2、-oc(＝nr
ff
)n(r
ff
)2、-nr
ff
c(＝nr
ff
)n(r
ff
)2、-nr
ff
so2r
ee
、-so2n(r
ff
)2、-so2r
ee
、-so2or
ee
、-oso2r
ee
、-s(＝o)r
ee
、-si(r
ee
)3、-osi(r
ee
)3、-c(＝s)n(r
ff
)2、-c(＝o)sr
ee
、-c(＝s)sr
ee
、-sc(＝s)sr
ee
、-p(＝o)2r
ee
、-p(＝o)(r
ee
)2、-op(＝o)(r
ee
)2、-op(＝o)(or
ee
)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
gg
基团取代，或者两个偕r
dd
取代基可结合以形成＝o或＝s；
[0100]ree
的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
gg
基团取代；
[0101]rff
的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个r
ff
基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
gg
基团取代；
[0102]rgg
的每个独立地是：卤素、-cn、-no2、-n3、-so2h、-so3h、-oh、-oc
1-6
烷基、-on(c
1-6
烷基)2、-n(c
1-6
烷基)2、-n(c
1-6
烷基)
3+
x-、-nh(c
1-6
烷基)
2+
x-、-nh2(c
1-6
烷基)
+
x-、-nh
3+
x-、-n(oc
1-6
烷基)(c
1-6
烷基)、-n(oh)(c
1-6
烷基)、-nh(oh)、-sh、-sc
1-6
烷基、-ss(c
1-6
烷基)、-c(＝o)(c
1-6
烷基)、-co2h、-co2(c
1-6
烷基)、-oc(＝o)(c
1-6
烷基)、-oco2(c
1-6
烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-oc(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-nhc(＝o)(c
1-6
烷基)、-n(c
1-6
烷基)c(＝o)(c
1-6
烷基)、-nhco2(c
1-6
烷基)、-nhc(＝o)n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝o)nh(c
1-6
烷基)、-nhc(＝o)nh2、-c(＝nh)o(c
1-6
烷基)、-oc(＝nh)(c
1-6
烷基)、-oc(＝nh)oc
1-6
烷基、-c(＝nh)n(c
1-6
烷基)2、-c(＝nh)nh(c
1-6
烷基)、-c(＝nh)nh2、-oc(＝nh)n(c
1-6
烷基)2、-oc(nh)nh(c
1-6
烷基)、-oc(nh)nh2、-nhc(nh)n(c
1-6
烷基)2、-nhc(＝nh)nh2、-nhso2(c
1-6
烷基)、-so2n(c
1-6
烷基)2、-so2nh(c
1-6
烷基)、-so2nh2、-so2c
1-6
烷基、-so2oc
1-6
烷基、-oso2c
1-6
烷基、-soc
1-6
烷基、-si(c
1-6
烷基)3、-osi(c
1-6
烷基)3、-c(＝s)n(c
1-6
烷基)2、c(＝s)nh(c
1-6
烷基)、c(＝s)nh2、-c(＝o)s(c
1-6
烷基)、-c(＝s)sc
1-6
烷基、-sc(＝s)sc
1-6
烷基、-p(＝o)2(c
1-6
烷基)、-p(＝o)(c
1-6
烷基)2、-op(＝o)(c
1-6
烷基)2、-op(＝o)(oc
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c7环烷基、c
6-c
10
芳基、c
3-c7杂环基、c
5-c
10
杂芳基；或者两个偕r
gg
取代基可结合形成＝o或＝s；其中，x-为反离子。
[0103]
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-oh、-or
aa
、-n(r
cc
)2、-cn、-c(＝o)r
aa
、-c(＝o)n(r
cc
)2、-co2r
aa
、-so2r
aa
、-c(＝nr
bb
)r
aa
、-c(＝nr
cc
)or
aa
、-c(＝nr
cc
)n(r
cc
)2、-so2n(r
cc
)2、-so2r
cc
、-so2or
cc
、-sor
aa
、-c(＝s)n(r
cc
)2、-c(＝o)sr
cc
、-c(＝s)sr
cc
、-p(＝o)2r
aa
、-p(＝o)(r
aa
)2、-p(＝o)2n(r
cc
)2、-p(＝o)(nr
cc
)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个r
cc
基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个r
dd
基团取代，且其中r
aa
、r
bb
、r
cc
和r
dd
如上所述。
[0104]
其它定义
[0105]
术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、胰腺、甲状腺、胆道、颊腔与咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小肠、结肠直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、霍奇金氏病、毛细胞癌和白血病。更具体地，癌症包括但不限于her2阳性的转移性乳腺癌、her2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌、表皮生长因子受体(egfr)基因敏感突变的非小细胞肺癌、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型非小细胞肺癌、转移性晚期乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌。
[0106]
本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。
[0107]
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
[0108]
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
[0109]
酸性化合物的碱加成盐可以这样制备，按照常规方式使游离酸形式与足量所需的碱接触，生成盐。按照常规方式使盐形式与酸接触，再分离游离酸，可以使游离酸再生。游离酸形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐还是等价于它们各自的游离酸。
[0110]
盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(例如参见berge s.m.et al.，"pharmaceutical salts,”j.pharm.sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。
[0111]
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
[0112]“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
[0113]
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
[0114]
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
[0115]
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治
疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。
[0116]
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。
[0117]“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方案
[0118]
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(i)化合物(包括子通式，例如式(i-a-1)、(i-b-2)、(i-g-6)等)、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物。
[0119]
本文中，化合物使用标准的命名法命名。具有非对称中心的化合物，应该明白(除非另有说明)所有的光学异构体及其混合物均包含在内。此外，除非另有规定，本发明所包括的所有异构体化合物与碳碳双键可能以z和e的形式出现。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
[0120]
在一个实施方案中，本发明涉及通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
[0121][0122]
其中，
[0123]
表示单键或双键；
[0124]
表示与分子其他部分的连接位置可以位于所在环的可用位置；
[0125]
z1为o、s、n或c原子，其任选地被一个或两个r
z1
取代；或者z1不存在，因而z4连接到z2、z3或与z1相连的芳环上的c原子，并且未连接z4的与z1相连的z2和芳环上的c原子与r相连；或者z1、z2和z3都不存在，因而z4连接到与z1或z3相连的芳环上的c原子之一，并且芳环上的另一个c原子与r相连；
[0126]
z2为o、s、n或c原子，其任选地被一个或两个r
z2
取代；
[0127]
z3为o、s、n或c原子，其任选地被一个或两个r
z3
取代；条件是，当为双键时，z2为n或c原子，z3为n或c原子；
[0128]
z4为n或cr
z4
；
[0129]
z5为n或cr
z5
；
[0130]
ra、rb和rc独立地为h、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；或者ra、rb以及它们连接的c原子一起形成c＝o、c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；或者ra和rc以及它们连接的c原子一起形成c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；或者ra和rc形成化学键；
[0131]rn1
为h、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；优选h；
[0132]rz1
为不存在、h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基或-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；或者两个r
z1
与z1一起形成c＝o、c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；
[0133]rz2
为不存在、h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基或-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；或者两个r
z2
与z2一起形成c＝o、c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；
[0134]rz3
为不存在、h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基或-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；或者两个r
z3
与z3一起形成c＝o、c
3-7
环烷基或4-8元杂环基；
[0135]rz4
为h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；
[0136]rz5
为h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基或-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；
[0137]
或者z4所在的环不存在；
[0138]
其中r为h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、-c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基、-(ch2)
0-5-4-8元杂环基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-(ch2)
0-5-c
3-10
卤代环烷基、-(ch2)
0-5-c
6-10
芳基或-(ch2)
0-5-5-14元杂芳基；
[0139]
r’为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基；
[0140]
r”为h、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；
[0141]
或者r’、r”以及它们连接的n原子一起形成4-8元杂环基或5-14元杂芳基；
[0142]
l1选自化学键、-o-、-s(o)
p-、-s(o)(＝nr
*
)-、-nr
#-、-cr
#r#
’‑
、-car
#r#
’‑
cbr
#r#
’‑
、-n＝s(o)(r
*
)-或-s(o)(r
*
)＝n-；
[0143]
l2选自化学键、-o-、-s(o)
p-、-s(o)(＝nr
*
)-、-nr
#-、-cr
#r#
’‑
、-car
#r#
’‑
cbr
#r#
’‑
、-n＝s(o)(r
*
)-或-s(o)(r
*
)＝n-；并且当l2与i之间的键为双键时，l2选自-n＝、-s(o)(r
*
)＝、-cr
#
＝或-car
#r#
’‑
cbr
#
＝；
[0144]
其中car
#r#’或cbr
#r#’中任一个可被o、s(o)
p
、s(o)(＝nr
*
)或nr
#
替换，并且当car
#r#’或cbr
#r#’中任一个被o、s或nr
#
替换时，car
#r#’或cbr
#r#’中另一个还可被s(o)q替换；
[0145]
e独立地选自：化学键、-ccr
#r#
’‑cdr#r#
’‑cer#r#’、、
[0146]
其中ccr
#r#’、cdr
#r#’或cer
#r#’中任一个，或者ccr
#r#’和cer
#r#’二者可被o、s(o)
p
、s(o)(＝nr
*
)或nr
#
替换，并且当ccr
#r#’、cdr
#r#’或cer
#r#’中任一个被o、s或nr
#
替换时，与之相邻的另一个或两个ccr
#r#’、cdr
#r#’或cer
#r#’还可被s(o)q替换；
[0147]
或者两个e单元可以形成-ch2ch2och2ch
2-、-och2ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch2o-、
[0148]
其中，表示与l1或l2的连接点；
[0149]
h1和h2为n或c原子，h3为o、s、n或c原子，并且h1和h3、h2和h3不同时为杂原子；
[0150]
h4和h5为n或c原子；
[0151]
h6、h7、h8和h9为c或n原子；
[0152]
p为0、1或2；
[0153]
q为1或2；
[0154]r*
为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
3-10
卤代环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-14元杂芳基；
[0155]r#
为h、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
3-10
卤代环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-14元杂芳基；
[0156]r#’为h、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
3-10
卤代环烷基、3-10元杂环基、c
6-10
芳基或5-14元杂芳基；
[0157]
或者，相邻原子上的r
#
和r
#
可以形成化学键，相邻原子上的r
#’和r
#’可以形成化学键；相邻原子上的r
#
和r
#’可以形成化学键；
[0158]
或者，相同或不同原子上的r
#
和r
#’可以一起形成＝o、或任选被r
x
取代的c
3-7
环烷基、4-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-6元杂芳基，其中所述r
x
为h、cn、卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基；
[0159]
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
[0160]rs1
选自h、cn、卤素、-(ch2)
0-5-or’、-(ch2)
0-5-nr’r”、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(ch2)
0-5-4-8元杂环基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基、-(ch2)
0-5-c
3-10
卤代环烷基、-(ch2)
0-5-c
6-10
芳基、-(ch2)
0-5-5-14元杂芳基、-c(o)r、-s(o)r或-s(o)2r；
[0161]
s1为0、1、2或3；
[0162]
i选自以下：
[0163][0164]
其中表示与分子其余部分连接的位置；
[0182]
在一个具体实施方案中，z5为n；在另一个具体实施方案中，z5为cr
z5
。
[0183]
ra、rb和rc[0184]
在一个具体实施方案中，ra为h；在另一个具体实施方案中，ra为卤素；在另一个具体实施方案中，ra为or’；在另一个具体实施方案中，ra为nr’r”；在另一个具体实施方案中，ra为c
1-6
烷基；在另一个具体实施方案中，ra为c
1-6
卤代烷基。
[0185]
在一个具体实施方案中，rb为h；在另一个具体实施方案中，rb为卤素；在另一个具体实施方案中，rb为or’；在另一个具体实施方案中，rb为nr’r”；在另一个具体实施方案中，rb为c
1-6
烷基；在另一个具体实施方案中，rb为c
1-6
卤代烷基。
[0186]
在一个具体实施方案中，rc为h；在另一个具体实施方案中，rc为卤素；在另一个具体实施方案中，rc为or’；在另一个具体实施方案中，rc为nr’r”；在另一个具体实施方案中，rc为c
1-6
烷基；在另一个具体实施方案中，rc为c
1-6
卤代烷基。
[0187]
在一个具体实施方案中，ra、rb以及它们连接的c原子一起形成c＝o；在另一个具体实施方案中，ra、rb以及它们连接的c原子一起形成c
3-7
环烷基；在另一个具体实施方案中，ra、rb以及它们连接的c原子一起形成4-8元杂环基；在另一个具体实施方案中，ra和rc形成化学键；在另一个具体实施方案中，ra和rc以及它们连接的c原子一起形成c
3-7
环烷基或4-8元杂环基。
[0188]rn1
[0189]
在一个具体实施方案中，r
n1
为h；在另一个具体实施方案中，r
n1
为c
1-6
烷基；在另一个具体实施方案中，r
n1
为c
1-6
卤代烷基。
[0190]rz1
[0191]
在一个具体实施方案中，r
z1
不存在；在另一个具体实施方案中，r
z1
为h；在另一个具体实施方案中，r
z1
为cn；在另一个具体实施方案中，r
z1
为卤素；在另一个具体实施方案中，r
z1
为-(ch2)
0-5-or’；在另一个具体实施方案中，r
z1
为-(ch2)
0-5-nr’r”；在另一个具体实施方案中，r
z1
为c
1-6
烷基；在另一个具体实施方案中，r
z1
为c
1-6
卤代烷基；在另一个具体实施方案中，r
z1
为-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基；在另一个具体实施方案中，r
z1
为-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；在另一个具体实施方案中，两个r
z1
与z1一起形成c＝o；在另一个具体实施方案中，两个r
z1
与z1一起形成c
3-7
环烷基；在另一个具体实施方案中，两个r
z1
与z1一起形成4-8元杂环基。
[0192]rz2
[0193]
在一个具体实施方案中，r
z2
不存在；在另一个具体实施方案中，r
z2
为h；在另一个具体实施方案中，r
z2
为cn；在另一个具体实施方案中，r
z2
为卤素；在另一个具体实施方案中，r
z2
为-(ch2)
0-5-or’；在另一个具体实施方案中，r
z2
为-(ch2)
0-5-nr’r”；在另一个具体实施方案中，r
z2
为c
1-6
烷基；在另一个具体实施方案中，r
z2
为c
1-6
卤代烷基；在另一个具体实施方案中，r
z2
为-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基；在另一个具体实施方案中，r
z2
为-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；在另一个具体实施方案中，两个r
z2
与z2一起形成c＝o；在另一个具体实施方案中，两个r
z2
与z2一起形成c
3-7
环烷基；在另一个具体实施方案中，两个r
z2
与z2一起形成4-8元杂环基。
[0194]rz3
[0195]
在一个具体实施方案中，r
z3
不存在；在另一个具体实施方案中，r
z3
为h；在另一个具体实施方案中，r
z3
为cn；在另一个具体实施方案中，r
z3
为卤素；在另一个具体实施方案中，r
z3
为-(ch2)
0-5-or’；在另一个具体实施方案中，r
z3
为-(ch2)
0-5-nr’r”；在另一个具体实
施方案中，r
z3
为c
1-6
烷基；在另一个具体实施方案中，r
z3
为c
1-6
卤代烷基；在另一个具体实施方案中，r
z3
为-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基；在另一个具体实施方案中，r
z3
为-(ch2)
0-5-4-8元杂环基；在另一个具体实施方案中，两个r
z3
与z3一起形成c＝o；在另一个具体实施方案中，两个r
z3
与z3一起形成c
3-7
环烷基；在另一个具体实施方案中，两个r
z3
与z3一起形成4-8元杂环基。
[0196]rz4
[0197]
在一个具体实施方案中，r
z4
为h；在另一个具体实施方案中，r
z4
为cn；在另一个具体实施方案中，r
z4
为卤素；在另一个具体实施方案中，r
z4
为-(ch2)
0-5-or’；在另一个具体实施方案中，r
z4
为-(ch2)
0-5-nr’r”；在另一个具体实施方案中，r
z4
为c
1-6
烷基；在另一个具体实施方案中，r
z4
为c
1-6
卤代烷基。
[0198]rz5
[0199]
在一个具体实施方案中，r
z5
为h；在另一个具体实施方案中，r
z5
为cn；在另一个具体实施方案中，r
z5
为卤素；在另一个具体实施方案中，r
z5
为-(ch2)
0-5-or’；在另一个具体实施方案中，r
z5
为-(ch2)
0-5-nr’r”；在另一个具体实施方案中，r
z5
为c
1-6
烷基；在另一个具体实施方案中，r
z5
为c
1-6
卤代烷基；在另一个具体实施方案中，r
z5
为-(ch2)
0-5-c
3-7
环烷基；在另一个具体实施方案中，r
z5
为-(ch2)
0-5-4-8元杂环基。
[0200]
在一个具体实施方案中，z4所在的环不存在。
[0201]
l1[0202]
在一个具体实施方案中，l1为化学键；在另一个具体实施方案中，l1为-o-；在另一个具体实施方案中，l1为-s(o)
p-；在另一个具体实施方案中，l1为-s(o)(＝nr
*
)-；在另一个具体实施方案中，l1为-nr
#-；在另一个具体实施方案中，l1为-cr
#r#
’‑
；在另一个具体实施方案中，l1为-car
#r#
’‑
cbr
#r#
’‑
；在另一个具体实施方案中，l1为-n＝s(o)(r
*
)-；在另一个具体实施方案中，l1为-s(o)(r
*
)＝n-。
[0203]
l2[0204]
在一个具体实施方案中，l2为化学键；在另一个具体实施方案中，l2为-o-；在另一个具体实施方案中，l2为-s(o)
p-；在另一个具体实施方案中，l2为-s(o)(＝nr
*
)-；在另一个具体实施方案中，l2为-nr
#-；在另一个具体实施方案中，l2为-cr
#r#
’‑
；在另一个具体实施方案中，l2为-car
#r#
’‑
cbr
#r#
’‑
；在另一个具体实施方案中，l2为-n＝s(o)(r
*
)-；在另一个具体实施方案中，l2为-s(o)(r
*
)＝n-；在另一个具体实施方案中，l2为-n＝；在另一个具体实施方案中，l2为-s(o)(r
*
)＝；在另一个具体实施方案中，l2为-cr
#
＝；在另一个具体实施方案中，l2为-car
#r#
’‑
cbr
#
＝。
[0205]
在另一个具体实施方案中，l1或l2中的car
#r#’或cbr
#r#’中任一个可被o、s(o)
p
、s(o)(＝nr
*
)或nr
#
替换，并且当car
#r#’或cbr
#r#’中任一个被o、s或nr
#
替换时，car
#r#’或cbr
#r#’中另一个还可被s(o)q替换。
[0206]e[0207]
在一个具体实施方案中，e为化学键；在另一个具体实施方案中，e为-ccr
#r#
’‑cdr#r#
’‑cer#r#’；在另一个具体实施方案中，e为在另一个具体实施方案中，e为
在另一个具体实施方案中，e为在另一个具体实施方案中，e为在另一个具体实施方案中，e为
[0208]
在另一个具体实施方案中，ccr
#r#’、cdr
#r#’或cer
#r#’中任一个，或者ccr
#r#’和cer
#r#’二者可被o、s(o)
p
、s(o)(＝nr
*
)或nr
#
替换，并且当ccr
#r#’、cdr
#r#’或cer
#r#’中任一个被o、s或nr
#
替换时，与之相邻的另一个或两个ccr
#r#’、cdr
#r#’或cer
#r#’还可被s(o)q替换；
[0209]
在另一个具体实施方案中，两个e单元可以形成-ch2ch2och2ch
2-；在另一个具体实施方案中，两个e单元可以形成-och2ch2ch2ch
2-；在另一个具体实施方案中，两个e单元可以形成-ch2ch2ch2ch2o-；在另一个具体实施方案中，两个e单元可以形成在另一个具体实施方案中，两个e单元可以形成在另一个具体实施方案中，两个e单元可以形成在另一个具体实施方案中，两个e单元可以形成在另一个具体实施方案中，两个e单元可以形成在另一个具体实施方案中，两个e单元可以形成
[0210]
在另一个具体实施方案中，在l1、l2或e的实施方案中，相邻原子上的r
#
和r
#
可以形成化学键，相邻原子上的r
#’和r
#’可以形成化学键，相邻原子上的r
#
和r
#’可以形成化学键；
[0211]
在另一个具体实施方案中，在l1、l2或e的实施方案中，相同原子上的r
#
和r
#’可以一起形成＝o、或任选被r
x
取代的c
3-7
环烷基、4-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-6元杂芳基；在另一个具体实施方案中，在l1、l2或e的实施方案中，不同原子上的r
#
和r
#’可以一起形成任选被r
x
取代的c
3-7
环烷基、4-8元杂环基、c
6-10
芳基或5-6元杂芳基。
[0212]m[0213]
在一个具体实施方案中，m为0；在另一个具体实施方案中，m为1；在另一个具体实施方案中，m为2；在另一个具体实施方案中，m为3；在另一个具体实施方案中，m为4；在另一个具体实施方案中，m为5；在另一个具体实施方案中，m为6；在另一个具体实施方案中，m为7；在另一个具体实施方案中，m为8；在另一个具体实施方案中，m为9；在另一个具体实施方案中，m为10。
[0214]i[0215]
在一个具体实施方案中，i为在另一个具体实施方案中，i为在另一个具体实施方案中，i为在另一个具体实施方案中，i为在另一个具体实施方案中，i为在另一个具体实施方案中，i为在另一个具体实施方案中，i为在另一个具体实施方案中，i为
[0216]
在上述具体实施方案的更具体实施方案中，r1至r8独立地为h；在上述具体实施方案的更具体实施方案中，r1至r8独立地为卤素；在上述具体实施方案的更具体实施方案中，r1至r8独立地为-or’；在上述具体实施方案的更具体实施方案中，r1至r8独立地为-nr’r”；在上述具体实施方案的更具体实施方案中，r1至r8独立地为c
1-6
烷基；在上述具体实施方案的更具体实施方案中，r1至r8独立地为c
1-6
卤代烷基；在上述具体实施方案的更具体实施方案中，r1与r2结合形成＝o；在上述具体实施方案的更具体实施方案中，r3与r4结合形成＝o。
[0217]
在上述具体实施方案的更具体实施方案中，a为单键且b为双键；在上述具体实施方案的更具体实施方案中，b为单键且a为双键。
[0218]
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，z1的任一技术方案或其任意组合，可以与z
2-z5、r
a-rc、r
n1
、r
z1-r
z5
等的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
[0219]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
[0220]
选自以下基团：
[0221]
[0222][0222][0223]
并且上述基团中的一个或多个h原子可以被d原子取代；
[0224]
优选地，
[0225]
选自
[0226]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
[0227]
l1和l2独立地选自化学键、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)
2-、-s(o)(＝nh)-、-s(o)(＝nme)-、-nh-、-n(me)-、-n(cf3)-、-ch
2-、-ch(ome)-、-ch(cl)-、-ch(f)-、-cf
2-、-ch(cf3)-、-c(o)-、-ch2ch
2-、-ch＝ch-、-c≡c-、-och
2-、-ch2o-、-sch
2-、-ch2s-、-s(o)ch
2-、-ch2s(o)-、-s(o)2ch
2-、-ch2s(o)
2-、-nhch
2-、-n(me)ch
2-、-ch2nh-、-ch2n(me)-、-c(o)ch
2-、-ch2c(o)-、-c(o)cme
2-、-cme2c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-sc(o)-、-c(o)s-、-nhc(o)-、-n(me)c(o)-、-c(o)nh-、-c(o)n(me)-、-s(o)＝nh-、-nh＝s(o)-、-n＝s(o)me-、-s(o)me＝n-、
[0228]
并且上述基团中的一个或多个h原子可以被d原子取代。
[0229]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
[0230]
e选自化学键、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch＝ch-、-ch＝chch
2-、-ch2c≡c-、-c≡cch
2-、-ch2ch2c(o)-、-ch2c(o)ch
2-、-c(o)ch2ch
2-、-ch2ch2s(o)
2-、-ch2s(o)2ch
2-、-s(o)2ch2ch
2-、-c(o)ch＝ch-、-c(o)c≡c-、-ch2ch2o-、-ch2och
2-、-och2ch
2-、-ch2ch2s-、-ch2sch
2-、-sch2ch
2-、-c(o)ch2o-、-och2c(o)-、-ch2c(o)o-、-c(o)ch2s-、-sch2c(o)-、-ch2c(o)s-、-oc(o)ch
2-、-c(o)och
2-、-ch2oc(o)-、-sc(o)ch
2-、-c(o)sch
2-、-ch2sc(o)-、-ch2ch2nh-、-ch2nhch
2-、-nhch2ch
2-、-ch2ch2nme-、-ch2nmech
2-、-nmech2ch
2-、-c(o)ch2nh-、-nhch2c(o)-、-ch2c(o)nh-、-nhc(o)ch
2-、-c(o)nhch
2-、-ch2nhc(o)-、
[0231]
或者两个e单元，或者两个e’单元可以形成-ch2ch2och2ch
2-、-och2ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch2o-、、
[0232]
并且上述基团中的一个或多个h原子可以被d原子取代。
[0233]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
[0234]-l
1-(e)
m-l
2-选自-nh-(ch2)
n1-ch
2-、-nh-(ch2)
n1-nh-、-nh-(ch2)
n1-ch＝、-nh-(ch2)
n1-n＝、-nh-(ch2)
n1-o-nh-、-nh-(ch2)
n1-o-n＝、-nh-(ch2ch2o)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2och2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(och2ch2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2ch2o)
n2-nh-、-nh-(ch2och2)
n2-nh-、-nh-(och2ch2)
n2-nh-、-nh-(ch2ch2o)
n2-ch＝、-nh-(ch2och2)
n2-ch＝、-nh-(och2ch2)
n2-ch＝、-nh-(ch2ch2o)
n2-n＝、-nh-(ch2och2)
n2-n＝、-nh-(och2ch2)
n2-n＝、-nh-ch
2-ch＝n-nh-c(o)-(ch2)
n4-或-nh-ch
2-ch＝n-nh-c(o)-nh-；
[0235]
其中n1＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选2、3、4、5或6；优选3、4或5；
[0236]
n2＝0、1、2、3、4或5；优选1、2、3或4；优选1、2或3；
[0237]
n3＝0、1、2或3；优选1或2；
[0238]
n4＝0、1、2或3；优选1或2。
[0239]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
[0240]
i选自：
[0241][0242]
优选地，i选自：
[0243][0244][0245]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中所述通式(i)化合物具有以下通式结构：
[0246]
[0247]
[0248]
[0249]
[0250]
[0251]
[0252]
[0253]
[0254][0255]
其中y的定义与z1相同，并且其他基团如上文所定义。
[0256]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i-a-1)、(i-b-1)、(i-c-1)、(i-d-1)、(i-e-1)、(i-f-1)、(i-g-1)或(i-h-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中
[0257]
y选自ch2或c＝o；
[0258]-l
1-(e)
m-l
2-选自-nh-(ch2)
n1-ch
2-、-nh-(ch2)
n1-nh-、-nh-(ch2ch2o)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2och2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(och2ch2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2ch2o)
n2-nh-、-nh-(ch2och2)
n2-nh-、-nh-(och2ch2)
n2-nh-、-nh-ch
2-ch＝n-nh-c(o)-(ch2)
n4-或-nh-ch
2-ch＝n-nh-c(o)-nh-；
[0259]
其中n1＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选2、3、4、5或6；优选3、4或5；
[0260]
n2＝0、1、2、3、4或5；优选1、2、3或4；优选1、2或3；
[0261]
n3＝0、1、2或3；优选1或2；
[0262]
n4＝0、1、2或3；优选1或2。
[0263]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i)化合物为通式(i-a-2)、(i-b-2)、(i-c-2)、(i-d-2)、(i-e-2)、(i-f-2)、(i-g-2)或(i-h-2)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中
[0264]
y选自ch2或c＝o；
[0265]-l
1-(e)
m-l
2-选自-nh-(ch2)
n1-ch
2-、-nh-(ch2)
n1-nh-、-nh-(ch2)
n1-o-nh-、-nh-(ch2ch2o)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2och2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(och2ch2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2ch2o)
n2-nh-、-nh-(ch2och2)
n2-nh-和-nh-(och2ch2)
n2-nh-；
[0266]
其中n1＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选2、3、4、5或6；优选3、4或5；
[0267]
n2＝0、1、2、3、4或5；优选1、2、3或4；优选1、2或3
[0268]
n3＝0、1、2或3；优选1或2。
[0269]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i-a-3)、(i-b-3)、(i-c-3)、(i-d-3)、(i-e-3)、(i-f-3)、(i-g-3)或(i-h-3)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中
[0270]
y选自ch2或c＝o；
[0271]-l
1-(e)
m-l
2-选自-nh-(ch2)
n1-ch＝、-nh-(ch2)
n1-n＝、-nh-(ch2)
n1-o-n＝、-nh-(ch2ch2o)
n2-ch＝、-nh-(ch2och2)
n2-ch＝、-nh-(och2ch2)
n2-ch＝、-nh-(ch2ch2o)
n2-n＝、-nh-(ch2och2)
n2-n＝和-nh-(och2ch2)
n2-n＝；
[0272]
其中n1＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选2、3、4、5或6；优选3、4或5；
[0273]
n2＝0、1、2、3、4或5；优选1、2、3或4；优选1、2或3。
[0274]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i-a-4)、(i-b-4)、(i-c-4)、(i-d-4)、(i-e-4)、(i-f-4)、(i-g-4)或(i-h-4)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中
[0275]
y选自ch2或c＝o；
[0276]-l
1-(e)
m-l
2-选自-nh-(ch2)
n1-ch＝、-nh-(ch2)
n1-n＝、-nh-(ch2)
n1-o-n＝、-nh-(ch2ch2o)
n2-ch＝、-nh-(ch2och2)
n2-ch＝、-nh-(och2ch2)
n2-ch＝、-nh-(ch2ch2o)
n2-n＝、-nh-(ch2och2)
n2-n＝和-nh-(och2ch2)
n2-n＝；
[0277]
其中n1＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选2、3、4、5或6；优选3、4或5；
[0278]
n2＝0、1、2、3、4或5；优选1、2、3或4；优选1、2或3。
[0279]
在该更具体的实施方案中，优选地，r1与r2结合形成＝o，且r3和r4为h；优选地，r1为-oh，且r2、r3和r4为h；优选地，r1为-oh，r3与r4结合形成＝o，且r2为h。
[0280]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i)化合物为通式(i-a-5)、(i-b-5)、(i-c-5)、(i-d-5)、(i-e-5)、(i-f-5)、(i-g-5)或(i-h-5)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中
[0281]
y选自ch2或c＝o；
[0282]-l
1-(e)
m-l
2-选自-nh-(ch2)
n1-ch
2-、-nh-(ch2)
n1-nh-、-nh-(ch2)
n1-o-nh-、-nh-(ch2ch2o)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2och2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(och2ch2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2ch2o)
n2-nh-、-nh-(ch2och2)
n2-nh-和-nh-(och2ch2)
n2-nh-；
[0283]
其中n1＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选2、3、4、5或6；优选3、4或5；
[0284]
n2＝0、1、2、3、4或5；优选1、2、3或4；优选1、2或3
[0285]
n3＝0、1、2或3；优选1或2。
[0286]
在该更具体的实施方案中，优选地，r1与r2结合形成＝o，且r3和r4为h；优选地，r1为-oh，且r2、r3和r4为h；优选地，r1为-oh，r3与r4结合形成＝o，且r2为h。
[0287]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i-a-6)、(i-b-6)、(i-c-6)、(i-d-6)、(i-e-6)、(i-f-6)、(i-g-6)或(i-h-6)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对
映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中
[0288]
y选自ch2或c＝o；
[0289]-l
1-(e)
m-l
2-选自-nh-(ch2)
n1-ch＝、-nh-(ch2)
n1-n＝、-nh-(ch2)
n1-o-n＝、-nh-(ch2ch2o)
n2-ch＝、-nh-(ch2och2)
n2-ch＝、-nh-(och2ch2)
n2-ch＝、-nh-(ch2ch2o)
n2-n＝、-nh-(ch2och2)
n2-n＝和-nh-(och2ch2)
n2-n＝；
[0290]
其中n1＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选2、3、4、5或6；优选3、4或5；
[0291]
n2＝0、1、2、3、4或5；优选1、2、3或4；优选1、2或3。
[0292]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i-a-7)、(i-b-7)、(i-c-7)、(i-d-7)、(i-e-7)、(i-f-7)、(i-g-7)或(i-h-7)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中
[0293]
y选自ch2或c＝o；
[0294]-l
1-(e)
m-l
2-选自-nh-(ch2)
n1-ch
2-、-nh-(ch2)
n1-nh-、-nh-(ch2)
n1-o-nh-、-nh-(ch2ch2o)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2och2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(och2ch2)
n2-(ch2)
n3-、-nh-(ch2ch2o)
n2-nh-、-nh-(ch2och2)
n2-nh-和-nh-(och2ch2)
n2-nh-；
[0295]
其中n1＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选2、3、4、5或6；优选3、4或5；
[0296]
n2＝0、1、2、3、4或5；优选1、2、3或4；优选1、2或3。
[0297]
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，所述化合物选自以下：
[0298]
[0299][0300]
在更具体的实施方案中，本发明涉及以上所有的通式化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中m为0、1、3、4、5、6、7、8、9或10；优选地，m为0、1、3、4、5、6、7或8；优选地，m为0、1、3、4、5或6；优选地，m为0、1、3、4或5。
[0301]
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领
series的vol.14，edward b.roche，ed.，bioreversible carriers in drug design，american pharmaceutical association and pergamon press，1987，以及d.fleisher、s.ramon和h.barbra“improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，advanced drug delivery reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
[0308]
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(i)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-cooh)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
[0309]
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(i)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
[0310]
药物组合物和试剂盒
[0311]
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合物。
[0312]
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
[0313]
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
[0314]
给药
[0315]
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
[0316]
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
[0317]
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
[0318]
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
[0319]
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过iv静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过iv静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
[0320]
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
[0321]
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
[0322]
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
[0323]
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
[0324]
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐
藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
[0325]
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
[0326]
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
[0327]
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
[0328]
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于remington's pharmaceutical sciences,17th edition,1985,mack publishing company,easton,pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
[0329]
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在remington's pharmaceutical sciences中找到。
[0330]
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作captisol。参见，例如，u.s.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
[0331]
治疗
[0332]
如本文中所述，已知egfr激酶在肿瘤发生及许多其它疾病中起作用。我们已经发现本发明化合物具有强有力的抗肿瘤活性，所述抗肿瘤活性被认为通过抑制egfr激酶获得。
[0333]
从而，本发明化合物具有作为抗肿瘤药剂的价值。尤其，本发明化合物具有在实体和/或液体肿瘤疾病的遏制和/或治疗中作为抗增殖、凋亡和/或抗侵袭药剂的价值。尤其，预期本发明化合物有用于预防或治疗对抑制egfr敏感的那些肿瘤。此外，预期本发明化合物有用于预防或治疗单独或部分由egfr介导的那些肿瘤。因此，所述化合物可用于在需要此类治疗温血动物中产生egfr酶抑制作用。
[0334]
如本文中所述，egfr激酶的抑制剂包括癌症，例如卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道基质瘤(gist)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(aml)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤。
[0335]
有用于治疗患者中的癌症的抗癌作用包括但不局限于抗肿瘤作用、响应率、疾病
进展的时间及存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤作用包括但不局限于肿瘤生长的抑制、肿瘤生长的延迟、肿瘤的退化、肿瘤的收缩、治疗停止后肿瘤再生长时间的延长及疾病进展的减慢。抗癌作用包括预防性治疗以及现存在疾病的治疗。
[0336]
egfr激酶抑制剂或其药学上可接受的盐还有用于治疗癌症患者，所述癌症包括但不局限于血癌，如白血病、多发性骨髓瘤；淋巴瘤，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(包括套细胞淋巴瘤)和骨髓增生异常综合征，以及还有实体肿瘤及其转移灶(metastases)，如乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌(nscl)、小细胞肺癌(sclc)、鳞状细胞癌)、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤(如胶质瘤、胚胎期发育不良性神经上皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合型胶质瘤、髓母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤和畸胎瘤、胃肠道癌(如胃癌)、食道癌、肝细胞(肝)癌、胆管癌、结肠和直肠癌、小肠癌、胰腺癌、皮肤癌如黑素瘤(尤其转移性黑素瘤)、甲状腺癌、头及颈癌和唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、外阴癌、膀胱癌、肾癌(包括肾细胞癌、明细胞和肾嗜酸细胞瘤)、鳞状细胞癌、肉瘤如骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、胃肠道间质瘤(gist)、卡波西肉瘤和儿科癌如横纹肌肉瘤和成神经细胞瘤。
[0337]
本发明化合物的有效量通常在平均日剂量为0.01mg至50mg化合物/千克患者体重，优选0.1mg至25mg化合物/千克患者体重，以单次或多次给药。通常，本发明化合物可向该有此治疗需要的患者以每位患者约1mg至约3500mg的日剂量范围给药，优选10mg至1000mg。例如，每位患者的日剂量可为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900或1000mg。可每天、每周(或间隔数天)或以间歇时间表，给药一次或多次。例如，可在每周的基础上(例如每周一)，每天给予所述化合物一次或多次，不定地或持续几周，例如4-10周。或者，可每天给药持续几天(例如2-10天)，然后几天(例如1-30天)不给药所述化合物，不定地重复该循环或重复给定的次数，例如4-10个循环。例如，本发明化合物可每天给药持续5天，然后间断9天，然后再每天给药持续5天，然后间断9天，以此类推，不定地重复该循环或共重复4-10次。
[0338]
组合治疗
[0339]
本文中定义的治疗可作为单独治疗应用，或除本发明化合物之外，可包括常规外科手术或放疗或化疗。因此，本发明化合物还可与用于治疗癌症的现有治疗药剂联合使用。
[0340]
除了使用本发明化合物治疗以外，还涉及到常规的手术或放射疗法或化学疗法或免疫疗法。这种化学疗法与本发明化合物可以同时地、连续地、或分别地给药，并且可包含以下类型的抗肿瘤剂的一种或多种：
[0341]
(i)医学肿瘤学中所使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺、亚硝基脲类)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素c、放线菌素、光神霉素)；抗有丝分裂药剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨；以及紫杉烷类，如紫杉醇、泰索帝、polo激酶抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(如依托泊苷、替尼泊苷)，安吖啶、托泊替康、喜树碱)；
[0342]
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛
昔芬、屈洛昔芬、碘昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮)、lhrh拮抗剂或lhrh激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑(vorazole)、伊西美坦)、5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
[0343]
(iii)抗侵袭剂(anti-invasion)，例如c-src激酶家族抑制剂，[如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉[azd0530(塞卡替尼)]、n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，bms-354825)和波舒替尼(ski-606)，以及金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或者类肝素酶(heparanase)的抗体]；
[0344]
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀]、抗egfr抗体帕尼单抗、抗erbb1抗体西妥昔单抗[erbitux，c225]；这种抑制剂还包括：酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如egfr家族酪氨酸激酶抑制剂，如n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(吉非替尼，zd1839)、n-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，osi-774)、6-丙烯酰胺基-n-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(ci1033)、erbb2酪氨酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼洛替尼(amn107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如ras/raf信号传导抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(bay43-9006)、替匹法尼(r115777)、氯那法尼(sch66336))、通过mek和/或akt激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、pi3激酶抑制剂、plt3激酶抑制剂、csf-1r激酶抑制剂、igf受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶(aurora kinase)抑制剂(例如azd1152、ph739358、vx-680、mln8054、r763、mp235、mp529、vx-528、ax39459)，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如cdk2和/或cdk4抑制剂；
[0345]
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的药剂，[例如抗人血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)以及例如vegf受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼(zd6474)、伐他拉尼(ptk787)、舒尼替尼(su11248)、阿西替尼(ag-013736)、帕唑帕尼(gw786034)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(azd2171)，以及通过其它机制起作用的化合物(例如雷诺胺，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素(angiostatin))]；
[0346]
(vi)血管损伤剂，例如康普瑞汀a4；
[0347]
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(zd4054)或者阿曲生坦；
[0348]
(viii)反义治疗剂，例如导向上面列出的靶点的那些，例如isis2503(一种anti-ras反义治疗剂)；
[0349]
(ix)基因治疗方法，包括例如替换异常基因(例如异常p53或者异常brca1或brca2)的方法；gdept(基因定向的酶前药治疗)法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或者细菌硝基还原酶的那些；提高患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法，例如多重耐药基因治疗；和
[0350]
(x)免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子(例如白细胞介素2、白细胞介素4或者粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)进行转染；降低t细胞无效能的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突状细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；使用抗独特型抗体的方法；降低免疫抑制性细胞(例如调节性t细胞、髓源性(myeloid-derived)抑制细胞、或表达ido(吲哚胺2,3-脱氧酶)的树突状细胞)的功能的方法；以及使用衍生自肿瘤相关抗原(例如ny-eso-1，mage-3、wt1或her2/neu)的蛋白质类或肽类组成的癌症疫苗的方法。
[0351]
实施例
[0352]
本文所用的材料或试剂为可购买到的或由本领域通常已知的合成方法制备。
[0353]
实施例1：y13-2的合成的合成
[0354][0355]
采用以下合成路线：
[0356][0357]
步骤1：y13-1的合成
[0358][0359]
25ml单口瓶加入戊二醛(800mg 50％水溶液)，dcm(12ml)和na2so4(3g)，室温搅拌0.5h。加入lptn(1.16g,2mmol)和acoh(0.12g,2mmol)，室温搅拌0.5h。将体系降温至0℃以
下，0℃下将氰基硼氢化钠(0.125g)分四批间隔三分钟加入体系，0℃反应2h。0℃将反应液慢慢加入到0℃的nahco3(100ml)溶液中，ea(100mlx3)萃取。合并ea相，饱和nacl(100ml)洗涤，na2so4干燥，过滤旋干。残留物用5ml dcm溶解，硅胶柱层析(dcm/meoh)，收集产品浓缩得0.48g黄色固体。
[0360]
(esi-ms，m/z):[m+h]
+
665.19。
[0361]
步骤2：y13-2的合成
[0362][0363]
25ml单口瓶中加入y13-1(0.4g，0.6mmol)，meoh(5ml)，dmf(1.5ml)，来那度胺(0.156g，0.6mmol)和acoh(0.036g，0.6mmol)，室温搅拌0.5h。室温下将氰基硼氢化钠(0.076g，1.2mmol)分4批间隔3分钟加入体系，室温反应过夜。将反应液慢慢加入到0℃的nahco3(100ml)溶液中，ea(50mlx3)萃取。合并ea相，饱和nacl(50ml)洗涤，na2so4干燥，过滤旋干，用dmso溶解，中压反向制备，体系为h2o(0.08％tfa)/acn。收集产品，旋去乙腈，用nahco3调ph至弱碱性，水相用dcm(100ml x3)萃取，合并dcm相，na2so4干燥，过滤，旋干。用meoh/dcm/mtbe(5ml)打浆20分钟，过滤得0.18g黄色固体。
[0364]
(esi-ms，m/z):[m+h]
+
908.29。
[0365]1h nmr(400mhz，dmso-d6):δ11.01(s，1h)，9.85(s，1h)，8.72(d，j＝1.6hz，1h)，8.56(s，1h)，8.13(dd，j＝2.0，8.8hz，1h)，8.01(d，j＝2.8hz，1h)，7.81(d，j＝8.8hz，1h)，7.74(dd，j＝2.8，8.8hz，1h)，7.51-7.46(m，1h)，7.33-7.16(m，5h)，7.06(d，j＝3.6hz，1h)，6.90(dd，j＝0.8，7.6hz，1h)，6.66(d，j＝8.0hz，1h)，6.55(d，j＝3.2hz，1h)，5.51(t，j＝4.2hz，1h)，5.26(s，2h)，5.11(dd，j＝4.2，13.2hz，1h)，4.20(d，j＝16.8hz，1h)，4.10(d，j＝16.8hz，1h)，3.79(s，2h)，3.36(t，j＝6.8hz，2h)，3.10-3.03(m，5h)，2.97-2.87(m，3h)，2.65-2.56(m，1h)，2.52(t，j＝2.0hz，2h)，2.34-2.22(m，1h)，2.05-1.98(m，1h)，1.62-1.50(m，4h)，1.42-1.34(m，2h)。
[0366]
实施例2：y15-2的合成
[0367][0368]
采用以下合成路线：
[0369][0370]
步骤1：f2-1的合成
[0371][0372]
250ml单口瓶加入a3-1(5g)，dmf(65ml)和diea(7g)，将体系温度升至100℃。将二甘醇胺(1.9g)溶于10ml dmf中，100℃下慢慢滴加到体系中，滴加完毕后100℃反应2小时。将体系温度降至室温，负压旋蒸掉dmf，加水100ml，dcm(100mlx3)萃取，合并dcm相，饱和nacl(100ml)洗涤，na2so4干燥，过滤旋干。残留物用5ml dcm溶解，硅胶柱层析(dcm/meoh)，收集产品浓缩得2.5g黄色固体。
[0373]
(esi-ms，m/z):[m+h]+362.14。
[0374]
步骤2：y15-1的合成
[0375][0376]
100ml单口瓶中加入f2-1(2.5g)，dcm(50ml)，tscl(1.45g)和diea(1.79g)，室温搅拌16h。原料剩余较多，补加k2co3(1.9g)，室温反应6h。剩余原料较多，补加tscl(1.4g)和dmap(0.1g)，室温搅拌过夜。加入100ml dcm稀释，将dcm相用100ml水洗涤，用100ml饱和食盐水洗涤，na2so4干燥。过滤旋干，残留物用5ml dcm溶解，硅胶柱层析(pe/ea)，收集产品浓缩得0.78g黄色固体。
[0377]
(esi-ms，m/z):[m+h]+516.14。
[0378]
步骤3：y15-2的合成
[0379][0380]
25ml单口瓶中加入y15-1(0.78g)，dmf(5ml)，lptn(0.88g)和nai(0.25g)，室温搅拌3h。原料剩余较多，将体系温度升至80℃反应4h。将体系降温至室温，加水50ml淬灭，ea(50ml x 3)萃取，合并ea相，饱和nacl(50ml)洗涤，na2so4干燥，过滤旋干。残留物用5ml dcm溶解，硅胶柱层析(pe/ea/etoh)，收集产品浓缩得0.41g黄色固体。
[0381]
(esi-ms，m/z):[m+h]
+
924.26。
[0382]
1h nmr(400mhz，dmso-d6):δ11.10(s，1h)，9.85(s，1h)，8.70(d，j＝1.2hz，1h)，8.56(s，1h)，8.11(dd，j＝1.6，8.8hz，1h)，8.02(d，j＝2.8hz，1h)，7.78(d，j＝8.8hz，1h)，7.74(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，7.54-7.46(m，2h)，7.35-7.27(m，3h)，7.22-7.17(m，1h)，7.08(d，j＝8.8hz，1h)，7.04(d，j＝3.2hz，1h)，6.99(d，j＝6.8hz，1h)，6.58(dd，j＝6.0，6.0hz，1h)，6.54(d，j＝3.2hz，1h)，5.27(s，2h)，5.04(dd，j＝5.2，12.8hz，1h)，3.84(s，2h)，3.61(dd，j＝5.2，11.2hz，4h)，3.45(dd，j＝5.2，11.2hz，2h)，3.33(t，j＝6.8hz，2h)，3.05(s，3h)，2.99(t，j＝6.8hz，2h)，2.91-2.82(m，1h)，2.75(t，j＝5.6hz，2h)，2.60-2.51(m，2h)，2.04-1.97(m，1h)。
[0383]
实施例3：y16-4的合成
[0384][0385]
采用以下合成路线：
[0386][0387]
步骤1：y16-2的合成
[0388][0389]
250ml单口瓶加入a3-1(5g)，dmf(65ml)和diea(7g)，将体系温度升至100℃。将5-氨基-1-戊醇(1.87g)溶于10ml dmf中，100℃下慢慢滴加到体系中，滴加完毕后100℃反应2小时。将体系温度降至室温，负压旋蒸掉dmf，加水100ml，dcm(100mlx3)萃取，合并dcm相，饱和nacl(100ml)洗涤，na2so4干燥，过滤旋干。残留物用5ml dcm溶解，硅胶柱层析(dcm/meoh)，收集产品浓缩得2.14g黄色固体。
[0390]
(esi-ms，m/z):[m+h]
+
360.16。
[0391]
步骤2：y16-3的合成
[0392][0393]
100ml单口瓶中加入y16-2(2g)，dcm(40ml)和diea(1.79g)，将mscl(1.45g)溶于dcm(10ml)中，室温下滴加到体系中，滴加完毕室温搅拌4h。加入100ml dcm稀释，将dcm相用100ml水洗涤，用100ml饱和食盐水洗涤，na2so4干燥。过滤旋干，残留物用5ml dcm溶解，硅胶柱层析(pe/ea)，收集产品浓缩得1.78g黄色固体。
[0394]
(esi-ms，m/z):[m+h]
+
438.13。
[0395]
步骤3：y16-4的合成
[0396][0397]
100ml单口瓶中加入y16-3(1.75g)，dmf(35ml)，lptn(2.32g)和nai(0.66g)，90℃反应6h。将体系降温至室温，加水300ml淬灭，ea(300ml x 3)萃取。合并ea相，饱和nacl(50ml)洗涤，na2so4干燥，过滤旋干。残留物用5ml dcm溶解，硅胶柱层析(pe/ea/etoh)，收集产品浓缩得黄色固体，将所得固体用meoh/dcm/ea打浆0.5h，过滤得0.6g黄色固体。
[0398]
(esi-ms，m/z):[m+h]
+
922.29。
[0399]1h nmr(400mhz，dmso-d6):δ11.09(s，1h)，9.85(s，1h)，8.70(d，j＝1.6hz，1h)，8.53(s，1h)，8.12(dd，j＝1.6，8.4hz，1h)，8.01(d，j＝2.4hz，1h)，7.78(d，j＝9.2hz，1h)，7.73(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，7.52-7.45(m，2h)，7.35-7.27(m，3h)，7.21-7.16(m，1h)，7.05(d，j＝3.2hz，1h)，6.99-6.96(m，2h)，6.66(d，j＝8.0hz，1h)，6.55(d，j＝3.2hz，1h)，6.45(dd，j＝6.0，6.0hz，1h)，5.26(s，2h)，5.03(dd，j＝5.2，12.8hz，1h)，3.79(s，2h)，3.36(t，j＝6.8hz，2h)，3.26-3.21(m，2h)，3.05(s，3h)，2.93(t，j＝6.8hz，2h)，2.88-2.82(m，1h)，2.60-2.46(m，4h)，2.05-1.98(m，1h)，1.61-1.55(m，4h)，1.40-1.32(m，2h)。
[0400]
实施例4：a1-6的合成
[0401][0402]
采用以下合成路线：
[0403][0404]
步骤1：a1-12的合成
[0405][0406]
向反应瓶中加入30.0g a1-11和300ml乙醇，搅拌溶解。向反应液中滴加8.1g水合肼，滴毕，室温反应30min。反应结束，过滤，滤饼抽干，用乙醇泡洗；合并滤液，控制外浴50℃减压浓缩至干，得19.0g油状物产品。(产品收率超过理论产量，存在部分残留溶剂，直接投下一步)
[0407]
步骤2：a1-2的合成
[0408][0409]
向反应瓶中加入20.0g a1-12和160ml thf搅拌溶解。向反应液中加入40.0ml nahco3水溶液，降温至0℃。向反应液中滴加30.0g(boc)2o，室温反应16h。反应结束，将反应液减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入水和乙酸乙酯萃取，水相弃去。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，水相弃去。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得油状物，过柱纯化，得纯品产品7.5g。
[0410]
步骤3：a1-3的合成
[0411][0412]
向反应瓶中加入20.4g a1-2和40.8mlthf搅拌溶解。向反应液中滴加81.6ml acoh，滴毕，向反应液中加入40.8ml水，室温反应2h。反应结束，将反应液减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入乙酸乙酯，用水洗涤，水相弃去。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减
压浓缩至干，浓缩残余物过柱纯化，得9.2g产品。
[0413]
步骤4：a1-4的合成
[0414][0415]
向反应瓶中加入2.03g a1-3、2.30g来那度胺、10.0ml甲醇、4.00g分子筛和5.0ml dmf搅拌分散。向反应液中加入0.60g乙酸，控制室温，向反应液中分批加入1.90g氰基硼氢化钠，室温反应16h。反应结束，向反应液中加入水淬灭。将溶液减压浓缩，除掉大部分甲醇。继续向溶液中加入水和dcm萃取。合并有机相用水洗涤，水相弃去。有机相用饱和氯化钠洗涤，水相弃去。有机相拥无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，dcm/meoh过柱纯化，得2.8g白色固体产品。
[0416]
步骤5：a1-5的合成
[0417][0418]
向反应瓶中加入1.0g a1-4和15.0ml dcm搅拌溶解。将反应液内温降温至0℃，控温0～5℃，滴加5.0ml hcl/dioxane，滴毕，室温反应16h。反应结束，将反应液减压浓缩至干，直接投下一步。
[0419]
步骤6：a1-6的合成
[0420][0421]
向反应瓶中加入400mg a1-5、10ml甲醇、424mg雌酚酮和515mg无水乙酸钠，搅拌分散，内温升温至50℃反应16h。反应结束，将反应液减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入水和乙酸乙酯萃取，水相弃去。有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，水相弃去。有机相用无水
硫酸钠干燥，过滤，滤饼弃去。滤液用少量dcm溶解，dcm/meoh过柱纯化，依次得a1-6q(对映体1)白色固体280.0mg、a1-6h(对映体2)白色固体产品60.0mg。
[0422]
a1-6q(对映体1):(esi-ms，m/z):[m+h]
+
631.35
[0423]
a1-6q:1h nmr(400mhz，cd3od-d4):δ7.32-7.28(m，1h)，7.08-7.03(m，2h)，6.82-6.80(m，1h)，6.56-6.52(m，1h)，6.48-6.46(m，1h)，4.96-4.89(m，1h)，4.52-4.46(m，1h)，4.34-4.30(m，1h)，4.08-3.96(m，2h)，3.58(s，3h)，3.28-3.22(m，2h)，2.81-2.76(m，2h)，2.49-2.28(m，5h)，2.23-2.13(m，2h)，2.03-1.68(m，7h)，1.50-1.28(m，7h)，0.89(s，3h)。
[0424]
a1-6h(对映体2):(esi-ms，m/z):[m+h]
+
631.35
[0425]
a1-6h:1h nmr(400mhz，cd3od-d4):δ7.32-7.28(m，1h)，7.08-7.03(m，2h)，6.82-6.80(m，1h)，6.56-6.52(m，1h)，6.48-6.46(m，1h)，4.99-4.89(m，1h)，4.43-4.31(m，2h)，4.08-3.76(m，2h)，3.72(s，3h)，3.28-3.22(m，2h)，2.81-2.76(m，2h)，2.49-2.28(m，5h)，2.23-2.13(m，2h)，2.03-1.68(m，7h)，1.50-1.28(m，7h)，0.89(s，3h)。
[0426]
实施例5：a1-7的合成
[0427][0428]
使用以下合成路线：
[0429][0430]
按照实施例4制备化合物a1-5。
[0431]
向反应瓶中加入0.78g a1-5、7.00ml thf、1.10g雌酚酮和0.50g无水乙酸钠，搅拌分散。控制室温，向反应液中滴加0.53g diea，滴毕，室温反应16h。反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，水相弃去。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼弃去。滤液控制外浴40℃减压浓缩，浓缩残余物用dcm/meoh过柱纯化，得类白色固体产品0.9g。
[0432]
(esi-ms，m/z):[m+h]
+
599.32
[0433]1h nmr(400mhz，cd3od-d4):δ7.34-7.30(m，1h)，7.08-7.01(m，2h)，6.85-6.82(m，1h)，6.56-6.52(m，1h)，6.48-6.46(m，1h)，5.19-5.08(m，1h)，4.28-4.26(m，2h)，4.08-3.96(m，2h)，3.28-3.22(m，2h)，2.92-2.72(m，4h)，2.49-2.28(m，3h)，2.21-1.98(m，3h)，1.92-1.68(m，7h)，1.52-1.28(m，6h)，0.89(s，3h)。
[0434]
实施例6：a3-5的合成
[0435][0436]
使用以下合成路线：
[0437][0438]
步骤1：a2-1的合成
[0439][0440]
向单口瓶中加入50.00g sm1和400.00ml thf，搅拌溶解。加入100.00ml nahco3(aq)，内温降温至0℃，滴加103.85g(boc)2o，控温0～5℃，滴毕，室温反应过夜。反应结束，减压浓缩至干。加水，加ea萃取2次，有机相用饱和nacl水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥。有机相减压浓缩至干，得82.50g产品。
[0441]
步骤2：a2-2的合成
[0442][0443]
向反应瓶中加入62.00g a2-1、49.30g sm2、119.00g pph3和620.00ml dcm，氮气保护，搅拌分散。将反应液内温降温至0℃，向反应液中缓慢滴加diad，控温0℃，滴毕，自然升温至室温，反应16h。反应结束，将反应液控制外浴40℃减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入dcm/meoh＝2/1，搅拌0.5h，过滤。滤液减压浓缩至干，得油状物100.0g，收率按100％计，不做纯化，直接投下一步。
[0444]
步骤3：a2-3的合成
[0445][0446]
向反应瓶中加入30.00g a2-2、300.00ml无水乙醇、6.50g水合肼，搅拌分散，室温搅拌反应15min。反应结束，过滤，滤饼用乙醇淋洗，抽干，滤液减压浓缩。浓缩残余物用dcm溶解，加碳酸钠水溶液洗涤，水相弃去，加0.5m盐酸水溶液萃取。合并水相，用碳酸钠水溶液调至碱性，用dcm萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产品12.5g。
[0447]
步骤4：a2-7的合成
[0448][0449]
向反应瓶中加入11.40g a2-3、100.00ml dcm和8.30g diea，搅拌溶解，降温至0℃。控温0℃，向反应液中滴加6.20g cbzcl，滴毕，自然升温至室温，反应16h。反应结束，向反应液中滴加入纯化水洗涤，水相弃去。有机相用饱和nacl水溶液洗涤，水相弃去。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液控制外浴40℃减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入少量dcm溶解，0～50％dcm/meoh中压制备柱纯化，得12.0g白色固体。收率超过理论值，可能部分溶剂残留，暂不处理，直接投入下一步。
[0450]
步骤5：a2-8的合成
[0451][0452]
向反应瓶中加入12.0g a2-7和120.0ml乙酸乙酯室温搅拌溶解，降温至0℃。控温0℃，向反应液中滴加30.0ml hcl(dioxane)，滴毕，自然升温至室温，反应3h。反应结束，未有固体析出，控制外浴38℃减压浓缩至干，得12.0g产品。
[0453]
步骤6：a3-1的合成
[0454][0455]
向反应瓶中加入20.10g sm1、100.00ml冰乙酸，搅拌分散。将反应液内温升至60℃，向反应液中滴加12.10g醋酸酐的冰乙酸(20ml)溶液，升温过程中，反应液部分溶解(滴加过程中持续升温，反应液全溶)。滴毕，内温60℃，向反应液中加入18.76g sm2、13.20g无水乙酸钠，内温升至110℃，110℃保温反应2h。反应结束，缓慢降至室温，冷浴搅拌1h，过滤，滤饼抽干，得紫色固体产品22.0g。
[0456]
步骤7：a3-3的合成
[0457][0458]
向反应瓶中加入7.6g a3-1、12.0g a2-8、14.3g diea和120.0ml nmp，搅拌溶解。将反应液内温加热至80℃，反应16h。反应结束，将反应液自然升温至室温。将反应液倒入水中，加ea萃取，水相弃去。有机相用水洗，水相弃去。有机相用饱和nacl水溶液洗涤，水相弃去。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液控制外浴40℃减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入少量dcm溶解，0～10％dcm/meoh中压制备柱纯化，得2.5g黄色固体产品。
[0459]
步骤8：a3-4的合成
[0460][0461]
向反应瓶中加入2.5g a3-3、10.0ml acoh和10.0ml hbr(40％hbr水溶液)搅拌溶解。将反应液内温加热至40℃，保温反应48h。反应结束，内温降温至室温。将反应液控制外浴40℃减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入水和mtbe洗涤，有机相弃去。水相中加入饱和nahco3水溶液，调ph至7～8，向水相中加入dcm萃取。合并dcm，用饱和nacl水溶液洗涤，水相弃去。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液控制外浴40℃减压浓缩至干得1.2g黄色固体产品。
[0462]
步骤9：a3-5的合成
[0463][0464]
向反应瓶中加入1.2g a3-4、10.0ml thf、1.7g雌酚酮和0.8g naoac搅拌分散，室温反应16h。反应结束，控制外浴40℃减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入水和ea萃取，水相弃去。合并ea，用饱和nacl水溶液洗涤，水相弃去。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液控制外浴40℃减压浓缩至干。向浓缩残余物中加入少量dcm溶解，0～10％dcm/meoh中压制备柱纯化，得0.5g黄色固体产品。
[0465]
(esi-ms，m/z):[m+h]
+
629.30
[0466]1h nmr(400mhz，cd3od-d4):δ7.54(dd，j＝7.2，8.8hz，1h)，7.10-7.04(m，3h)，6.54(dd，j＝2.8，8.8hz，1h)，6.48(d，j＝2.8hz，1h)，5.06-5.01(m，1h)，4.14(t，j＝4.8hz，2h)，3.78-3.69(m，4h)，3.51-3.47(m，2h)，2.89-2.65(m，5h)，2.52-2.29(m，3h)，2.21-1.97(m，3h)，1.93-1.77(m，2h)，1.58-1.23(m，6h)，0.90(s，3h)。
[0467]
实施例7：a1-8的合成
[0468][0469]
使用以下合成路线：
[0470][0471]
按照实施例4制备化合物a1-5。
[0472]
向反应瓶中加入1.05g a1-5、8.00ml thf、1.57g雄烯二酮和0.68g无水乙酸钠，搅拌分散。控制室温，向反应液中滴加0.71g diea，滴毕，室温反应16h。反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，水相弃去。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼弃去。滤液控制外浴40℃减压浓缩，得类白色固体产品0.8g。
[0473]
(esi-ms，m/z):[m+h]+615.35。
[0474]1h nmr(400mhz，dmso-d6):δ11.00(s，1h)，7.26(t，j＝7.7hz，1h)，6.91(dd，j＝7.3hz，1h)，6.74(m，1h)，5.70(s，1h)，5.58(s，1h)，5.11(m，1h)，4.17(m，2h)，3.99(m，2h)，3.14(dd，j＝6.5hz，2h)，3.0-1.2(m，20h)，1.16(s，5h)，0.82(m，4h)。
[0475]
实施例8：a1-9的合成
[0476][0477]
使用以下合成路线：
[0478]
[0479]
按照实施例4制备化合物a1-5。
[0480]
向反应瓶中加入0.70g a1-5、7.00ml thf、1.05g睾酮和0.50g无水醋酸钠，搅拌分散。控制室温，向反应液中滴加0.50g diea，滴毕，室温反应16h。反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，水相弃去。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼弃去。滤液控制外浴25℃减压浓缩，浓缩残余物用pe/ea过柱纯化，得类白色固体产品0.7g。
[0481]
(esi-ms，m/z):[m+h]+617.37。
[0482]1h nmr(400mhz，dmso-d6):δ11.00(s，1h)，7.26(t，j＝7.7hz，1h)，6.92(dd，j＝7.3hz，1h)，6.73(d，j＝8.0hz，1h)，5.68(d，j＝1hz，1h)，5.57(s，1h)，5.11(m，1h)，4.43(d，j＝2.3hz，1h)，4.10(m，2h)，3.97(m，2h)，3.42(s，1h)，3.13(t，j＝6.2hz，1h)，2.63(s，2h)，3.0-0.5(m，33h)。
[0483]
实施例9：a1-10的合成
[0484][0485]
使用以下合成路线：
[0486][0487]
按照实施例4制备化合物a1-5。
[0488]
向反应瓶中加入0.85g a1-5、7.00ml thf、1.35g 11-酮睾酮和0.55g无水乙酸钠，搅拌分散。控制室温，向反应液中滴加0.58g diea，滴毕，室温反应16h。反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，水相弃去。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼弃去。滤液控制外浴25℃减压浓缩，得类白色固体产品0.8g。
[0489]
(esi-ms，m/z):[m+h]+63。
[0490]1hnmr(400mhz，dmso-d6):δ10.99(s，1h)，7.26(t，j＝7.7hz，1h)，6.92(m，1h)，6.74(m，1h)，5.70(d，j＝1.7hz，1h)，5.11(dd，j＝8.2hz，1h)，4..46(d，j＝4.7hz，1h)，4.24-4.01(m，2h)，3.98(t，j＝6.5hz，2h)，3.66(d，j＝5.0hz，1h)，3.14(d，j＝6.2hz，2h)，3.0-0.5(m，31h)。
[0491]
实施例10：a1-15的合成
微管蛋白或者gapdh转膜液含20％甲醇，转膜条件为200ma，70min；目标蛋白erbb2转膜液含10％甲醇和0.1％sds，转膜条件为200ma，120min。5％脱脂奶粉常温封闭1h。一抗常温孵育2h或者4度过夜孵育。tbst洗膜10min*3。二抗常温孵育1h。tbst洗膜10min*3。ecl显色及拍照。
[0509]
实验结果：本发明化合物对erbb2蛋白的降解实验结果如图1所示：结果表明代表性化合物y13-2、y15-2和y16-4均表现明显的蛋白降解作用，最大降解率均为约50％，其中y15-2蛋白降解作用最为明显，在浓度为1nm时，蛋白降解率为46％。
[0510]
实验结论：本发明化合物能够有效降解乳腺癌细胞系bt474中erbb2蛋白，药物浓度与蛋白降解率之间量效关系明显。
[0511]
实验例2：对乳腺癌细胞系(bt474)的增殖抑制作用
[0512]
使用cck8检测方法检测本发明化合物对乳腺癌细胞系(bt474)的增殖抑制作用。
[0513]
实验操作：bt474细胞铺板，24h后更换为分析培养基，并加入不同浓度的化合物。于37度，5％co2培养箱中培养3d。加入cck8检测细胞增殖。
[0514]
实验结果：代表性化合物y13-2、y15-2和y16-4的结果如表1所示，其中化合物y13-2的最大抑制率和ic
50
值分别为69％和142.3nm；化合物y15-2的最大抑制率和ic
50
值分别为62％和32.0nm；化合物y16-4的最大抑制率和ic
50
值分别为58％和296.3nm。
[0515]
表1
[0516]
化合物最大抑制率ic50(nm)y13-269％142.3y15-262％32.0y16-458％296.3
[0517]
实验结论：本发明化合物均能够有效抑制bt474细胞的增殖，其中y15-2对bt474细胞的增殖抑制作用最为明显。这与上述蛋白降解的结果相一致，表明本发明化合物可通过降解erbb2蛋白而抑制乳腺癌细胞的增殖。
[0518]
实验例3：对lncap细胞ar蛋白的降解作用
[0519]
使用蛋白质免疫印迹(wb)方法检测本发明化合物对lncap细胞ar蛋白的降解作用。
[0520]
实验操作：
[0521]
(1)细胞铺板：
[0522]
取lncap细胞，镜检观察细胞状态良好，处于对数生长期，在超净台内用电动移液器弃去培养液，再取4ml pbs漂洗3次。加2ml0.25％胰酶放入co2培养箱消化10分钟。加4ml培养液终止消化，再用电动移液器吹打，将细胞完全吹打下来。收集到15ml离心管中，1000rpm/min，离心5min，再用3ml培养基重悬，利用细胞计数仪计算细胞数量(lncap:4
×
106×
3ml)，并将其调整到4
×
105cell/ml。将细胞吹打混匀后。将此细胞悬液分别接种到两个6孔板，每孔2ml，再放入37℃，5％co2细胞培养箱中继续培养48h。
[0523]
(2)给药处理：
[0524]
取-20℃保存的本发明化合物，用培养基做系列浓度梯度稀释。并用其更换(1)中的培养基继续培养24h。为观察溶媒效应的影响，设置dmso阴性对照组，同时每个6孔板都设置一个只加培养基的阴性对照组。
[0525]
(3)蛋白提取及定量：
[0526]
利用ripa提取细胞总蛋白，并通过brandford法进行蛋白定量，并调整总蛋白至相同的浓度，加入上样缓冲液，100度金属浴变性10min，迅速置于冰上，瞬时离心，样品置于4度保存。
[0527]
(4)wb实验：
[0528]
sds-page电泳分离蛋白，蛋白电泳程序为100v，10min；200v，60min。蛋白转印至pvdf膜，转膜条件为蛋白转膜液含20％甲醇，转膜条件为200ma，80min。5％脱脂奶粉常温封闭1h。一抗常温孵育2h或者4度过夜孵育。tbst洗膜5min*3。二抗常温孵育1h。tbst洗膜5min*3。ecl显色及拍照。
[0529]
实验结果：化合物a1-8的结果如图2所示。其中，在浓度大于10um处理lncap细胞时，可以不同程度的降解雄激素受体(ar)的表达，在30um时降解率可达到42.37％。
[0530]
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。