一种二氮杂桥化合物的合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种二氮杂桥化合物的合成方法。


背景技术：

2.二氮杂桥化合物是一种非常有用的医药中间体，有大量的药物具有二氮杂 桥化合物的片段，如美国礼来公司开发的一种用于治疗转染重排基因融合阳性 的转移性非小细胞肺癌的药物selpercatinib(化合物i)，美国爱斯凯利尔公司 开发的一种视黄酸相关的孤儿核受体调节剂(化合物ii)，美国先灵公司开发的 一种用于抑制i型11β-羟基类固醇脱氢酶的药物(化合物iii)以及德国拜耳公 司开发的用于治疗子宫内膜异位的药物(化合物iv)等等。
[0003][0003][0004]
根据文献报道，上述药物在合成的过程中均直接或间接地涉及到化合物1a 或2a。
[0005][0006]
在现有技术中，化合物1a的合成方法如下：
[0007][0008]
由上述反应路线可知，从化合物v到化合物1需要经过两步，并且还会额 外产生大量的邻硝基苯磺酸，邻硝基甲苯磺酸的释出不仅会给反应的后处理带 来麻烦，而且会使整个反应体系呈酸性，这可能会使得叔丁基氧羰基脱落从而 降低反应收率。
[0009]
进一步地，上述路线是以化合物cis-2为起始原料，然而化合物cis-2在合 成过程中会产生大量的反式副产物，且顺反比约为1:1，显然这样会导致收率 偏低。由于产物顺反比较低，所以后续需要通过柱层析的方式对顺反两种产物 进行分析，这也使得化合物1a的生产难以工艺化。
[0010]
在现有技术中，化合物2a的合成方法如下：
[0011][0012]
由上述路线可知，在化合物2a的合成过程中不仅需要经历230℃高温这样 较为苛刻的反应条件，还需要反复多次使用pd/c这样的还原试剂，整个路线 较长，实际生产过程中不够经济环保。
[0013]
此外，该路线还对起始反应底物化合物vii的立体构型有一定的要求，这 会进一步增加生产的成本。


技术实现要素：

[0014]
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种步骤简化、收率 高的二氮杂桥化合物的合成方法。
[0015]
除非另外指明，否则如本文所使用，以下定义应适用。另外，本文所定义 的许多基团可以任选被取代。定义中的取代基列举是示例性的并且不应解释为 限制在本说明书别处所定义的取代基。
[0016]
在本文中，术语“烷基”是指不含不饱和度并且具有一至十个碳原子的仅 由碳原子和氢原子组成的直链或分支链烃链基团，该基团经由单键附接到分子 其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基 及1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“c1-10烷基”是指具有最多10个碳原子的 如以上所定义的烷基。
[0017]
在本文中，术语“芳基”是指碳原子数在6到20个范围内的芳香族基团， 如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基及联苯基等。
[0018]
在本文中，术语“取代”是指被以下取代基中的任一个或任何组合取代， 这些取代基可以相同或不同并且独立地选自烷基、羟基、卤素、羧基、氰基、 硝基，如术语“取代芳基”可以指代对甲基苯基、邻硝基苯基等。
[0019]
在本文中，术语“卤代”、“卤化物”或替代地，“卤素”意思指氟、氯、 溴或碘。术语“卤代烷基”指代包括被一个或多个卤代基或其组合取代的烷基， 如三氟甲基等。
[0020]
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至 少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下 进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由 此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下 进行搅拌。
[0021]
本发明提供了一种二氮杂桥化合物的合成方法，具有这样的特征，反应方 程式为：
[0022][0023]
式中，r为芳基、取代芳基、烷基或卤代烷基，n＝1或2，
[0024]
反应步骤如下：步骤1，将化合物2与nh3或nh3溶液接触，得到反应混 合物；步骤2，对反应混合物进行后处理，即得化合物1。
[0025]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤1中，将化合物2与nh3或nh3溶液在反应媒介中接触。
[0026]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤1中，使化合物2与nh3或nh3溶液接触的方法，可以是化合物 2或其溶液加入到nh3或其溶液中，也可以是nh3或nh3溶液加入到化合物2 或其溶液中，nh3或nh3溶液可以是氨气、液氨、氨水或者氨的有机溶液。
[0027]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，反应媒介为非醇类液体。
[0028]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，非醇类液体为水、乙腈、dmf或四氢呋喃中的任意一种或多种。
[0029]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，化合物2中的r为甲基或对甲基苯基。
[0030]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤1中，化合物2与nh3或nh3溶液在25℃-80℃接触，优选为 30℃-70℃。
[0031]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤1中，nh3溶液为浓度为15wt％-35wt％的氨水，优选为浓度为 25wt％-28wt％的氨水。
[0032]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，步骤2中后处理的包括如下步骤：向反应混合物中加入萃取剂，萃取， 取有机相，水洗，重结晶，即得化合物1，其中，重结晶步骤中使用的重结晶 剂为为乙酸乙酯与石油醚体积比为1:(8-20)的混合液，优选为乙酸乙酯与石 油醚体积比为1:(8-11)的混合液。
[0033]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，化合物2的结构式为
[0034][0035]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，化合物2制备的反应方程式为：
[0036][0037]
式中，r’为c1-c10的烷基，
[0038]
包括如下步骤：步骤a，将化合物3与苄胺接触，得到化合物4；步骤b， 将化合物4与酯还原剂接触，得到化合物5；步骤c，将化合物5依次或同时 与苄基脱除剂以及(boc)2o接触，得到化合物6；步骤d，将化合物6与磺酰 化试剂接触，得到化合物2，其中，酯还原剂为可以将酯还原成醇的试剂，该 试剂可以由一种化合物组成也可以由多种化合物组成的。在本发明中，酯还原 剂为用于将酯基还原成羟基的试剂，可以是单一的金属复氢化合物(如氢化铝 锂)、金属复氢化合物与lewis酸组成的复合还原剂(如硼氢化钠/三氯化铝)， 也可以是钠单质，苄基脱除剂为将苄基从化合物5从脱除而不影响其他官能团 的试剂，该试剂可以由一种化合物组成如三氟乙酸、ddq(2,3-二氯-5,6-二氰基
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1,4对苯醌)、硝酸铈铵，也可以由多种化合物组成，如h2/pd/c、na/液氨/叔 丁醇等，磺酰化试剂为可以与化合物6反应形成磺酸酯的试剂，可以是磺酰氯 (rso2cl)、磺酰溴(rso2br)、磺酸酐等。
[0039]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤a中，在缚酸剂的存在下，化合物3与苄胺接触，缚酸剂为二异 丙基乙基胺或三乙胺中的任意一种或两者的混合物。
[0040]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，在步骤a中，溶剂为dmf、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种或多种。
[0041]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，
在步骤a中，在将化合物4与酯还原剂接触后，还包括后处理操作，后 处理操作包括：向化合物4与酯还原剂接触后得到的反应液中加入萃取剂，萃 取，取有机相，向有机相中通入酸性气体，控温在-10℃～10℃，搅拌1h-5h， 过滤，取固体，干燥，即得化合物5。
[0042]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，萃取剂为甲苯与水的混合溶液，优选为甲苯与水体积比为(1-3)：(1
‑ꢀ
3)的混合液，萃取剂与反应原液的体积比为1：(0.8-2)，酸性气体为盐酸气。
[0043]
在本发明提供的二氮杂桥化合物的合成方法中，还可以具有这样的特征： 其中，化合物2的结构式为
[0044][0045]
制备化合物2反应方程式为：
[0046][0047]
式中，r’为c1-c10的烷基，
[0048]
包括如下步骤：步骤α，将化合物7与芳基还原剂接触，得到化合物8； 步骤β，将化合物8与酯还原剂接触，得到化合物9；步骤γ，将化合物9余 磺酰化试剂接触，得到化合物2，其中，芳基还原剂为用于将吡咯催化加氢还 原成吡咯烷的试剂，如pt/c/h2，cu/al2o3，钌催化剂，镍催化剂等；酯还原剂 为用于将酯基还原成羟基的试剂，可以是单一的金属复氢化合物(如氢化铝锂) 、金属复氢化合物与lewis酸组成的复合还原剂(如硼氢化钠/三氯化铝)，也 可以是钠单质；磺酰化试剂为可以与化合物6反应形成磺酸酯的试剂，可以是 磺酰氯(rso2cl)、磺酰溴(rso2br)、磺酸酐等。
[0049]
发明的作用与效果
[0050]
根据本发明所涉及的二氮杂桥化合物的合成方法，因为以化合物2和nh3或nh3的溶液为原料，所以，本发明不仅能够有效缩短工艺流程，节约工艺成 本，还能够在一定程度上提高反应收率。
附图说明
[0051]
图1是本发明的实施例1中6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷的气 相谱图；
[0052]
图2是本发明的实施例1中6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷的核 磁谱图；
[0053]
图3是本发明的实施例3中的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷核 磁谱图；以及
[0054]
图4是本发明的实施例6中3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的核 磁谱图。
具体实施方式
[0055]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解， 以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
[0056]
在下述实施例中，hplc检测的条件为：c18柱，紫外波长210nm，柱温 30℃，流速0.8ml/min，进样量10μl，流动相为85vol％的0.3wt％三氟乙酸水 溶液及15vol％乙腈。
[0057]
在下述实施例中，gc检测的条件为：db-624毛细管柱 (30mm
×
0.32mm
×
1.8μm)，分流比20:1，载气为氮气，气化室温度为280℃， 检测器温度为280℃，升温程序为初始温度60℃，保持2min，以15℃/min升 至240℃。
[0058]
除另有注明外，下述各实施例中的原料来源均为市售，化学纯。
[0059]
《实施例1》
[0060]
6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷的合成
[0061]
本实施例提供了一种6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(即化合物1a)的合成方法，反应方程式为：
[0062][0063]
反应步骤如下：
[0064]
步骤1，将化合物cis-2a 5g(13.4mmol，通过实施例5的方法制备而成) 加入到15ml乙腈中，再加入25wt％-28wt％的浓氨水(市售，使用前未经滴定) 50ml，加热至70℃，搅拌反应12小时，得到反应液；
[0065]
步骤2，向反应液中加入20ml二氯甲烷，搅拌，萃取，取有机相，水洗 有机相，加入100ml乙酸乙酯/石油醚混合液进行重结晶，乙酸乙酯/石油醚混 合液为乙酸乙酯与石油醚体积比为1:9的混合液，得1.9g呈类白色固体的化合 物1a(即6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷)，收率71.7％。
[0066]
图1是本发明的实施例1中6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷的气 相谱图。
[0067]
如图1所示，化合物1的gc纯度94.8％，无需进一步提纯即可投入后续反 应中。
[0068]
图2是本发明的实施例1中6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷的核 磁
谱图。
[0069]
如图2所示，本实施例得到的6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷 (即化合物1a)的氢谱与文献报道一致。
[0070]
《实施例2》
[0071]
反应条件的筛选
[0072]
本实施例在实施例1的基础上，对反应条件进行了进一步筛选，除表中列 出的条件外，其余反应条件以及操作均与实施例1相同，具体筛选的反应条件 以及相应的反应结果如表1所示。
[0073]
表1化合物1a的合成反应条件筛选表
[0074]
编号溶剂反应温度收率纯度1dmf70℃65.5％83.4％2乙腈30℃51.2％92.8％3dmf30℃45.1％81.4％4thf70℃57.2％78.3％5thf30℃43.3％72.4％6甲醇60℃痕量-[0075]
如表1所示，当使用dmf、乙腈以及四氢呋喃作为反应溶剂时，反应都能 顺利地进行，然而当使用甲醇作为溶剂时，无法得到目标产物，这可能是因为 化合物cis-2a与甲醇发生酯交换反应，而发生酯交换反应后的产物无法与氨水 进行反应，因此也无法得到目标产物。
[0076]
此外，当反应温度为70℃时，相对于反应温度为30℃时，化合物1的收 率明显提高。产物纯度则与溶剂有一定的关系，当溶剂选用乙腈时，产物的纯 度明显优于溶剂选用dmf以及thf时的情形。
[0077]
《实施例3》
[0078]
顺式-1-苄基-2,4-二乙氧基羰基氮杂环丁烷的合成
[0079]
本实施例提供了一种顺式-1-苄基-2,4-二乙氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法， 反应方程式为：
[0080][0081]
具体包括如下步骤：
[0082]
步骤1，在250ml反应瓶中加入2,4-二溴戊二酸二乙酯 10.0g(28.9mmol,1eq)，苄胺3.1g(28.9mmol,1eq)，二异丙基乙基胺 7.5g(58.0mmol,2eq)以及乙腈100ml，加热至85℃回流反应5小时，得反应 原液。此时，对反应原液进行取样，使用hplc进行反应原液进行检测，在反 应原液中顺式产物与反式产物的比例为60.6％：12.3％，即4.9:1。
[0083]
步骤2，将反应原液浓缩至20ml，加入由50ml甲苯和50ml水组成的萃 取剂后进行萃取，取有机相。向有机相中通入盐酸气至ph至为3并控温在0℃， 在通入盐酸气的同时保持搅拌，在搅拌的过程中有机相中逐渐有晶体析出，在 ph调节完成后继续控温在0℃搅拌2
小时，过滤，取固体，烘干，得目标产物 5.82g，为白色固体，收率为69.2％，液相纯度92.8％，可以不经过进一步纯化 直接投入下一步反应中。
[0084]
图3是本发明的实施例中的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷核磁 谱图。
[0085]
如图3所示，与顺式标准样品一致，因此可以确定产物为顺式-1-苄基-2,4
‑ꢀ
二乙氧基羰基氮杂环丁烷。
[0086]
《对照例》
[0087]
顺式-1-苄基-2,4-二乙氧基羰基氮杂环丁烷的合成
[0088]
本对照例提供了一种顺式-1-苄基-2,4-二乙氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法， 反应方程式为：
[0089][0090]
具体包括如下步骤：
[0091]
步骤1，在250ml反应瓶中加入2,4-二溴戊二酸二乙酯 10.0g(28.9mmol,1eq)，苄胺9.3g(86.7mmol,3eq)以及dmf 100ml，加热至 85℃反应5小时，得反应原液。此时，对反应原液进行取样，使用hplc进行 反应原液进行检测，在反应原液中顺式产物与反式产物的比例为 31.6％：37.6％，即1:0.84。
[0092]
步骤2，将反应原液浓缩至20ml，加入由100ml二氯甲烷和100ml水组 成的萃取剂后进行萃取，取有机相。由于顺反比例较低无法进行重结晶，因此 将有机相浓缩后，进行柱层析分离，得目标产物1.86g，为黄色油状液体，收 率为22.1％。
[0093]
《实施例4》
[0094]
反应条件的筛选
[0095]
本实施例在实施例3的基础上，对反应条件进行了进一步筛选，具体的筛 选条件以及相应的实验结果如表2所示。
[0096]
表2化合物cis-4a的合成反应条件筛选表
[0097]
编号缚酸剂溶剂顺式：反式顺式产品收率1二异丙基乙基胺dmf3.96:156.3％2二异丙基乙基胺甲苯2.66:135.6％3二异丙基乙基胺四氢呋喃
*
2.92:137.5％4三乙胺乙腈3.11:148.3％
[0098]
*
反应温度为70℃回流
[0099]
如表2所示，当缚酸剂选用二异丙基乙基胺或三乙胺时，产品的顺反比例 均高于采用苄胺作为缚酸剂(参见对照例)时的顺反比例；溶剂对于顺反比例 的影响并不是很大，顺式产品的收率均在30％-50％之间，其中，dmf和乙腈的 收率可以达到40％以上。
[0100]
《实施例5》
[0101]
化合物cis-2a的合成
[0102]
本实施例提供了化合物cis-2的制备方法，反应方程式如下：
[0103]
具体步骤 如下：
[0104]
步骤1，在0℃下，将10g化合物cis-4a(34.3mmol，1eq，通过实施例3 的方法制备)溶解在200ml无水乙醚中，加入2.74g lialh4(72.0mmol，2.1eq)，0℃下反应4h后滴加20ml水猝灭反应，取有机 相，饱和食盐水洗涤(100ml
×
2次)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得5.69g 化合物cis-5，收率80％；
[0105]
步骤2，将5g化合物cis-5(24.1mmol,1eq)溶解在120ml乙醇中，加入 0.9g pd/c(10％)，置换气，充入氢气，室温下搅拌反应36h，加入7.9g(boc) 2
o(36.2mmol,1.5eq)以及6.1g碳酸氢钠(72.3mmo,3eq)，室温下继续反应 12h，硅藻土过滤，取滤液，无水硫酸钠干燥，加压浓缩，得4.7g化合物cis
‑ꢀ
6，收率90％；
[0106]
步骤3，将4g化合物cis-6(18.4mmol，1eq)溶解在100ml二氯甲烷中， 在冰水浴下依次滴入3.7g三乙胺(36.8mmol，2eq)以及5.1g mscl(44.2mmol，2.4eq)，自然回至室温，反应3h，加入100ml水洗涤，减 压浓缩，加入150ml石油醚打浆，过滤，取固体，60℃干燥6h，即得5.9g化 合物cis-2a，收率86％。
[0107]
《实施例6》
[0108]
化合物3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成
[0109]
本实施例提供了一种3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法， 反应方程式为：
[0110][0111]
具体步骤如下：
[0112]
步骤1，将化合物2b 5g(12.9mmol，通过实施例9的方法制备而成)加入 到15ml乙腈中，再加入25wt％-28wt％的浓氨水(市售，使用前未经滴定) 50ml，加热至70℃，搅拌反应12小时，得到反应液；
[0113]
步骤2，向反应液中加入20ml二氯甲烷，搅拌，萃取，取有机相，水洗 有机相，加入100ml乙酸乙酯/石油醚混合液进行重结晶，乙酸乙酯/石油醚混 合液为乙酸乙酯与石油醚体积比为1:9的混合液，得2.0g呈类白色固体的化 合物2b(即3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯)，收率72.9％，gc纯度 95.3％，无需进一步提纯即可投入后续反应中。
[0114]
图4是本发明的实施例6中6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷的核 磁谱图。
[0115]
如图4所示，本实施例得到的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 (即化合物1b)的氢谱与文献报道一致。
[0116]
《实施例7》
[0117]
化合物3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成
[0118]
本实施例提供了一种3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法， 反应方程式为：
[0119][0120]
具体步骤如下：
[0121]
步骤1，将化合物2b 5g(12.9mmol，通过实施例9的方法制备而成)加 入到65ml 0.5m的氨的四氢呋喃溶液中，加热至70℃回流，搅拌反应12小时， 得到反应液；
[0122]
步骤2，向反应液中加入20ml二氯甲烷，搅拌，萃取，取有机相，水洗 有机相，加入100ml乙酸乙酯/石油醚混合液进行重结晶，乙酸乙酯/石油醚混 合液为乙酸乙酯与石油醚体积比为1:9的混合液，得1.60g呈类白色固体的化 合物2b(即3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯)，收率58.4％，gc纯度 92.5％，无需进一步提纯即可投入后续反应中。
[0123]
《实施例8》
[0124]
本实施例在实施例6的基础上，对反应条件进行了进一步筛选，除表中列 出的条件外，其余反应条件以及操作均与实施例6相同，具体筛选的反应条件 以及相应的反应结果如表3所示。
[0125]
表3化合物1b合成的反应条件筛选表
[0126][0127][0128]
由表3可知，与化合物1a的合成相似，以dmf、乙腈或thf作溶剂，反 应均能顺利进行，但是以甲醇作为溶剂时，反应无法顺利进行。此外，适当地 提高反应温度有利于提高反应的收率以及纯度。
[0129]
《实施例9》
[0130]
化合物2b的合成
[0131]
本实施例提供了一种化合物2b的合成方法，反应方程式为：
[0132]
具体步骤如下：
[0133]
步骤1，将20g化合物7b(70.6mmol，在本实施例中，化合物7b参照论文donohoetj,headleyce,cousinsr,etal.flexibilityinthepartialreductionof2,5-disubstitutedpyrroles:applicationtothesynthesisofdmdp.[j].organicletters,2003,5(7):999-1002.报道的方法合成)溶解在500ml甲醇中，室温下置换氮气，加入6gpt/c(pt含量10％)，充入氢气至反应体系内氢气的分压为1atm，室温下搅拌反应8h，使用硅藻土过滤，取滤液，蒸除溶剂，即得19.4g化合物8b，收率95.6％，未经进一步纯化，直接投入下一步；
[0134]
步骤2，在0℃下，将4.8glialh4(126.3mmol,2.0eq)溶解在200ml无水四氢呋喃溶液中，得到lialh4的四氢呋喃溶液，将18g化合物8b(62.6mmol,1.0eq)溶解在300ml无水四氢呋喃中，得到化合物8b的四氢呋喃溶液。在氮气保护下，将化合物8b的四氢呋喃溶液加入到lialh4的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌反应20h，加入300ml饱和氯化铵水溶液以及150ml乙酸乙酯猝灭反应，萃取，取有机相，分别用1mhcl水溶液(300ml
×
3)以及饱和食盐水(300ml
×
1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，即得12.4g化合物9，收率85.6％，未经进一步纯化，直接投入下一步；
[0135]
步骤3，将12g化合物9(51.9mmol,1eq)溶解在200ml无水四氢呋喃中，加入13.1g三乙胺(129.8mmol，2.5eq)，在冰水浴下，滴加13.1g甲基磺酰氯(114.2mmol，2.2eq)，自然回至室温，搅拌反应12h，依次用蒸馏水(300ml
×
1)、10wt％柠檬酸水溶液(300ml
×
1)以及饱和食盐水(300ml
×
1)洗涤，取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，氯仿/正庚烷(v/v＝1:10)体系重结晶，得到16.5g化合物2b，收率82.1％，液相纯度98.3％，可以不经进一步提纯直接投入后续反应中。
[0136]
实施例的作用与效果
[0137]
根据上述实施例所涉及的二氮杂桥化合物的合成方法，因为以化合物2a或化合物2b和nh3为原料，所以，本发明不仅能够有效缩短工艺流程，节约工艺成本，还能够在一定程度上提高反应收率。
[0138]
进一步地，因为采用了乙腈作为化合物2a或化合物2b和氨水反应的反应溶剂，所以，可以在保证收率的同时有效提升产物纯度，从而可以使得产物无需进一步提纯直接进行下一步反应。
[0139]
进一步地，因为在制备顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷(即cis-4a)
的反应中采用了二异丙基乙基胺或三乙胺作为缚酸剂，以dmf或乙腈为 溶剂，所以，本发明能够以高收率得到较高的顺反比例值的顺式-1-苄基-2,4-二 烷氧基羰基氮杂环丁烷。
[0140]
进一步地，上述实施例还在得到高顺反比例的产物的基础上，开发了一种 适用于二氮杂桥化合物的结晶方法，一方面可以避免柱层析，简化后处理操作， 使得产品工艺化成为可能，另一方面，通过结晶的方式使得最终产品的状态为 固态，方便存储和运输。
[0141]
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。