一种吲哚啉-5-基甲胺二盐酸盐的合成方法与流程

一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法
技术领域
1.本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法。


背景技术：

2.脱落酸(1,s
‑
(+)
‑
aba)是上世纪60年代首次发现的一种手性倍半萜，是植物在种子成熟、休眠或水分利用等过程中最重要的植物降素调控信号之一。其可调节植物适应不同类型的环境非生物胁迫，如干旱、热或盐胁迫，从而减少环境非生物胁迫对全球作物产量减少的影响。
3.近年来，由于aba在作物增产方面的应用所产生的积极效果，aba类似物的研发，目前处于蓬勃发展的阶段。吲哚类化合物在aba类似物合成中，发挥着重要的作用，吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐即可为aba类似物合成的关键中间体之一。
4.关于吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐合成，目前未见文献报道。其单盐的合成现有技术中有所提及，主要以5
‑
(溴甲基)吲哚啉为原料，历经腈基化、腈基还原得到吲哚啉
‑5‑
基甲胺单盐酸盐，该方法所用原料5
‑
(溴甲基)吲哚啉未实现工业化大规模生成，价格昂贵，来源稀缺，并且腈基还原采用氢化铝锂作为还原剂，该试剂遇水即爆炸性分解，操作上存在诸多不便。


技术实现要素：

5.本发明目的在于提供一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，其合成路线采用成本更低的吲哚作为原料，历经四步得到目标产物；反应中，未使用金属催化剂，采用酸溶液回流反应，一锅法实现酰胺化及双键还原，整个合成路线步骤简短，反应物价廉易得，反应活性高，产物在后处理过程中能够析出，易于纯化，避免采用需使用大量溶剂的色谱柱纯化法，在节能减排的同时，降低生产成本。
6.为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，合成路线如下：
[0007][0008]
具体合成步骤包括：
[0009]
1)原料sm与酸在第一溶剂中反应，获得中间体a；
[0010]
2)在第二溶剂中，中间体a与氨基化试剂在初始反应温度为t1温度下反应，而后升至t4温度下反应，获得中间体b；
[0011]
3)在t2温度下，中间体b与水合肼在第三溶剂中反应，获得中间体c；
[0012]
4)在t3温度下，中间体c与hcl的异丙醇溶液在第四溶剂中反应，获得目标产物cp。
[0013]
进一步的，所述步骤1)的具体反应过程为：
[0014]
将原料sm加入第一溶剂中，再逐滴加入酸液，加毕，回流反应至反应完全；反应液采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再加入半饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，旋干得到中间体a；
[0015]
所述第一溶剂为环丁砜、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮或n
‑
甲基吡咯烷酮，第一溶剂与原料的用量比为4～6ml/g。
[0016]
进一步的，所述步骤2)的具体反应过程为：
[0017]
在初始反应温度t1温度为
‑
5℃～
‑
10℃条件下，向中间体a的第二溶剂中分批加入氨基化试剂，保温反应4h～8h，而后在t4温度为室温条件下反应至完全；反应液倒入冰水中过滤，滤饼用水洗涤，所得滤饼加二氯甲烷和水溶解，调节ph为8～9，分离各层；水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋至乳状；再加入第五溶剂回流重结晶，降温、过滤，滤饼为中间体b，所得滤液旋至乳状，重复执行重结晶操作，得到中间体b；
[0018]
所述第二溶剂为浓硫酸，所述第五溶剂为甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷。
[0019]
进一步的，所述步骤3)的具体反应过程为：
[0020]
向温度为0℃的中间体b的第三溶剂中滴加水合肼，在t2为室温条件下反应至完全；反应液过滤，滤液中加入水、二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，得到中间体c；
[0021]
所述第三溶剂为二氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺、二氯乙烷、甲醇、乙醇等中的一种或多种。
[0022]
进一步的，所述步骤4)的具体反应过程为：
[0023]
向中间体c的第四溶剂中滴加hcl的异丙醇溶液，升温至回流反应；反应完全，将反
应液旋干，加入乙酸乙酯打浆、过滤，烘干得到目标产物cp；
[0024]
所述第四溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
[0025]
进一步的，所述原料sm与酸液反应的摩尔比为1：1～3，所述酸液为甲酸。
[0026]
进一步的，所述中间体a与氨基化试剂反应的摩尔比为1：1～2，所述氨基化试剂为n
‑
羟甲基邻苯二甲酰亚胺(r＝h)、2
‑
(羟甲基)
‑5‑
硝基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮(r＝no2)或2
‑
(羟甲基)
‑
1,3
‑
二氧基异吲哚
‑5‑
腈(r＝cn)。
[0027]
进一步的，所述中间体b与水合肼反应的摩尔比为1：5～8。
[0028]
进一步的，所述第三溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为12：1。
[0029]
进一步的，所述中间体c与hcl的摩尔比为1：2～4。
[0030]
由以上技术方案可知，本发明的技术方案获得了如下有益效果：
[0031]
本发明公开的吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，包括四步反应；具体为：以吲哚为原料，在酸中回流反应，无需使用催化剂，一锅法实现酰胺化及双键还原，得到甲酰基保护的吲哚啉；甲酰基保护的吲哚啉与氨基化试剂进行傅克反应，得到5
‑
[(1,3
‑
二氧异吲哚啉
‑2‑
基)甲基]吲哚
‑1‑
甲醛；该中间体在水合肼的作用下得到5
‑
(氨基甲基)吲哚
‑1‑
氨基醛，5
‑
(氨基甲基)吲哚
‑1‑
氨基醛于酸性溶液中脱保护获得目标产物吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐；该路线通过对反应原料的择优选择，以及合成策略的调整，使得整体合成工艺路线简短，原料及辅料价廉易得，反应条件温和，操作简单，便于放大。
[0032]
从后处理及安全角度而言，本发明创新设计了各步骤反应后处理工艺，促使反应产物在后处理过程中，能够析出，易于纯化，避免采用需使用大量溶剂的色谱柱纯化法，达到节能减排的同时，降低生产成本；同时，在四步反应中基本规避使用危险化学品和高温高压的操作，提高本方法使用的安全性，反应中也未使用昂贵的过渡金属催化剂，使合成成本进一步降低。从经济效应而言，在第一步反应中采用一锅法实现酰胺化及双键还原，缩短了反应步骤，减少了能源的消耗；此外，合成路线中任一步反应的收率都较高，使得原子经济性高，显著降低合成成本，因此具有较高的经济效益，适合大规模生产。
[0033]
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。
[0034]
结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
[0035]
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
[0036]
图1为吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0037]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例
的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
[0038]
本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，除非上下文清楚地指明其它情况，否则单数形式的“一个”“一”或者“该”等类似词语也不表示数量限制。而是表示存在至少一个。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现在“包括”或者“包含”前面的元件或者物件涵盖出现在“包括”或者“包含”后面列举的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件，并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
[0039]
基于脱落酸在作物增产方面产生的积极效果，其发展的前景广阔；吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐可作为合成脱落酸类似物的关键中间体，其合成方法在现有技术中未见文献报道，现有技术报道其单盐化合物的合成方法一方面需要采用价格昂贵且不易获得的反应物，另一方面需要采用遇水有爆炸性的还原剂，因此操作存在诸多问题；本发明旨在于提出一种吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，路线为降低合成本，采用吲哚作为原料，历经四步得到目标产物；采用酸液中回流，一锅法实现酰胺化及双键还原，整个合成路线步骤简短，原料及辅料价廉易得，反应活性高，反应产物在后处理过程中，能够析出，易于纯化，并且生产成本低。
[0040]
本发明公开的吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，合成路线如下：
[0041][0042]
具体合成步骤包括：
[0043]
1)原料sm与酸在第一溶剂中反应，获得中间体a；具体为：原料sm加入第一溶剂中，逐滴加入酸液，加毕，回流反应至反应完全；反应液采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再加入半饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，旋干得到中间体a；其中，第一溶剂与原料sm的用量比为4～6ml/g，原料sm与酸液反应的摩尔比为1：1～3，酸液为甲酸，第一溶剂为环丁砜、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮或n
‑
甲基吡咯烷酮。
[0044]
2)在第二溶剂中，中间体a与氨基化试剂在初始反应温度为t1温度下反应，而后升
至t4温度下反应，获得中间体b；具体为：初始反应温度t1温度为
‑
5℃～
‑
10℃条件下，向中间体a的第二溶剂中分批加入氨基化试剂，保温反应4h～8h，而后在t4温度为室温条件下反应至完全；反应液倒入冰水中过滤，滤饼用水洗涤，所得滤饼加二氯甲烷和水溶解，调节ph为8～9，分离各层；水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋至乳状；再加入第五溶剂回流重结晶，降温、过滤，滤饼为中间体b，所得滤液旋至乳状，重复执行重结晶操作，得到中间体b；其中，中间体a与氨基化试剂反应的摩尔比为1：1～2，氨基化试剂为n
‑
羟甲基邻苯二甲酰亚胺(r＝h)、2
‑
(羟甲基)
‑5‑
硝基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮(r＝no2)或2
‑
(羟甲基)
‑
1,3
‑
二氧基异吲哚
‑5‑
腈(r＝cn)，第二溶剂为浓硫酸，第五溶剂为甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷。
[0045]
3)在t2温度下，中间体b与水合肼在第三溶剂中反应，获得中间体c；具体为：向温度为0℃的中间体b的第三溶剂中滴加水合肼，在t2为室温条件下反应至完全；反应液过滤，滤液中加入水、二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，得到中间体c；其中，中间体b与水合肼反应的摩尔比为1：5～8，第三溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等中的一种或多种。一般第三溶剂选择二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，该混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为12：1。
[0046]
4)在t3温度下，中间体c与hcl的异丙醇溶液在第四溶剂中反应，获得目标产物cp；具体为：向中间体c的第四溶剂中滴加hcl的异丙醇溶液，升温至回流反应；反应完全，将反应液旋干，加入乙酸乙酯打浆、过滤，烘干得到目标产物cp；其中，第四溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
[0047]
下面结合具体实施例对本发明公开的吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法作进一步具体介绍。
[0048]
本发明实施例中所用的原料和试剂均市售可得，在本技术文件中，“室温条件下”是指20℃
‑
30℃温度范围，dcm为二氯甲烷。
[0049]
实施例1
[0050]
第一步 合成中间体a 1
‑
甲酸基吲哚啉
[0051]
将原料sm(156.0g，1.33mol，1eq)加入带有分水器的三口瓶中，并加入630ml 1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮，搅拌均匀后，逐滴加入甲酸(100.83g，1.86mol，1.4eq)；加毕，升温至226℃进行回流反应，经tlc(ea:pe＝1:2)检测至反应完全，将反应液用少量饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性；再加入半饱和食盐水洗涤2次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得中间体a棕色固体198.0g，收率98.61％，纯度为97.5％。
[0052]
第二步 合成中间体b 5
‑
[(1,3
‑
二氧异吲哚啉
‑2‑
基)甲基]吲哚
‑1‑
甲醛
[0053]
将1l浓硫酸加入三口瓶中，冰浴降温至0℃，分批加入中间体a(190.0g，1.26mol，1eq)，以防止冲温，加毕，再加入1l浓硫酸，并于
‑
5℃下，分批加入n
‑
羟甲基邻苯二甲酰亚胺(r＝h)(302.95g，1.71mol，1.36eq)，保温搅拌6h，然后升至室温搅拌，直至tlc(ea:pe＝1:1)检测反应完全。将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤一次；所得滤饼加二氯甲烷溶解，并用碳酸钠溶液洗涤至ph＝8
‑
9，分离各层；水相用二氯甲烷萃取一次，合并有相，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋至乳状；再加入1200ml二氯甲烷进行重结晶，升温回流2h，降温即析出固体，过滤，滤饼为中间体b，所得滤液旋至乳状，重复以上操作，共得到中间体b 336.32g淡黄色固体，收率为85.63％，纯度为98.3％。
[0054]
第三步 合成中间体c 5
‑
(氨基甲基)吲哚
‑1‑
氨基醛
[0055]
将中间体b(170.0g，0.55mol，1eq)加入6.5l二氯甲烷和甲醇的混合液(dcm:ch3oh＝12:1)中，搅拌至溶解；冰浴降温至0℃，滴入水合肼(165.65g，4.6mol，8.3eq)，滴毕，室温下搅拌反应，经tlc(meoh：dcm＝1:5)检测至反应完全。将反应液过滤，向滤液中加入水，二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤4次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到中间体c类黄色固体84.43g，收率为79.53％，纯度为91.3％。
[0056]
第四步 合成目标产物cp吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐
[0057]
将中间体c(70.0g，0.36mol，1eq)加入1300ml甲醇中，滴加130ml hcl的异丙醇溶液(5.5mol/l)，加毕，升温至回流反应。tlc(meoh:ea＝1:5)检测至反应完全。将反应液旋干，加入乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤饼，得到目标产物cp 78.15g，收率为96.31％，纯度为98.1％。目标产物cp的核磁氢谱图如图1所示，1hnmr(400mhz,dmso
‑
d)δ8.5(s,3h),7.53(s,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.34(d,j＝8.1hz,1h),4.03(q,j＝5.7hz,2h),3.67(t,j＝7.9hz,2h),3.16(t,j＝7.8hz,2h)。
[0058]
经酸碱滴定进一步确认该化合物为目标化合物吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐。
[0059]
为获得吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐合成的优惠条件，本发明进一步研究了各反应步骤中反应条件变化对该步反应产物收率的影响。
[0060]
实施例2至实施例6与实施例1的区别仅在于，第一步合成中间体a时，调整了甲酸用量和第一溶剂种类，各实施例获得的中间体a收率如表1所示。
[0061]
表1第一步反应条件对中间体a收率的影响
[0062][0063]
实施例2与实施例3相对于实施例1而言，改变了甲酸的用量。由合成路线可以看出：吲哚和甲酸的摩尔比理论上1:1即可合成中间体a，但是考虑到化学反应动力学和过量原料去除难易程度等因素，可以采用过量的甲酸参与反应；实施例2较实施例1，降低甲酸用量至1.1eq，该用量下反应速率减缓，同等反应时间下的产物收率有所降低，甲酸用量不宜再减少；实施例3较实施例1而言，进一步增加甲酸用量至3eq，该用量促进主反应进行的同时，还促进部分副反应的发生，使产物收率略微降低，可以预见，若进一步增加甲酸的用量，反应收率将进一步降低。由于该步反应涉及两个阶段，一是酰胺化阶段，另一个是双键还原阶段，为实现上述两个阶段，需在高温下进行反应；实施例4较实施例1而言，采用沸点更高
的环丁砜作为溶剂进行反应，促进主反应进行的同时，在一定程度上也促进了副反应的进行，故而反应温度不宜再提高；实施例5至7较实施例1而言，采用沸点更低的n
‑
甲基吡咯烷酮、甲苯及二甲苯作为溶剂进行反应，随着溶剂沸点的降低，主反应的进行程度也逐渐降低，产物收率从n
‑
甲基吡咯烷酮作溶剂时的86.3％，降低至甲苯、二甲苯作溶剂时的50％以下，故而该反应采用高沸点溶剂进行反应更适宜，优选1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮、环丁砜、n
‑
甲基吡咯烷酮。
[0064]
实施例7至实施例11与实施例1的区别仅在于，第二步合成中间体b时，调整了初始反应温度、氨基化试剂种类及用量，各实施例获得的中间体b收率如表2所示。
[0065]
表2第二步反应条件对中间体b收率的影响
[0066][0067]
实施例7至实施例8相较于实施例1，采用2
‑
(羟甲基)
‑5‑
硝基异吲哚
‑
1,3
‑
二酮及2
‑
(羟甲基)
‑
1,3
‑
二氧基异吲哚
‑5‑
腈作为氨基化试剂，也能实现本发明，但由于二者含有强吸电子基团，反应活性降低，产物收率也有所降低；实施例9较实施例1，提高了氨基化试剂用量至2eq，所得反应收率较实施例1略微降低，若进一步提高其用量，增加生产成本的同时，将促进副反应的发生。关于反应温度，该步所用溶剂为浓硫酸，加入物料及初始反应过程中，反应体系升温明显，故而初始反应温度不宜过高，实施例10将初始反应温度降低至
‑
10℃，反应速率与实施例1差异不大，略有降低；实施例11较实施例1将初始反应温度升高至0℃，反应过程中极易冲温，使杂质增多，同时，冲温还将增加扩大生产过程中的安全隐患；故而该步初始反应温度优选为
‑
5℃～
‑
10℃。
[0068]
实施例12至实施例16与实施例1的区别仅在于，第三步合成中间体c时，调整了水合肼用量、第三溶剂种类，各实施例获得的中间体c收率如表3所示。
[0069]
表3第二步反应条件对中间体b收率的影响
[0070][0071]
实施例12和13较实施例1而言，降低了水合肼用量，反应物料的降低，减缓了反应的进行速率，使同等反应时间内的反应收率有所降低，符合化学动力；若进一步降低水合肼的用量，将使反应收率也进一步降低，故而，水合肼用量优选5
‑
8eq；该反应为使反应物料充分接触，优选双溶剂进行反应，实施例14至实施例16较实施例1而言，改变了反应溶剂，反应物料充分接触的程度降低，反应收率略有降低。
[0072]
实施例17至实施例19与实施例1的区别仅在于，第四步合成目标产物cp时，调整了反应物比例和第四溶剂种类，各实施例获得的目标产物cp收率如表4所示。
[0073]
表4第四步反应条件对目标产物cp收率的影响
[0074]
序号中间体c与hcl的摩尔比第四溶剂目标产物cp收率实施例11:2甲醇96.3％实施例171:2乙醇93.3％实施例181:2乙酸乙酯95.5％实施例191:4甲醇96.9％
[0075]
步骤四能在多种溶剂中实现，实施例17至18较实施例1而言，采用了不同反应溶剂进行反应，所得收率差异不大，考虑到溶剂去除的难以程度，优选甲醇作为反应溶剂；实施例19将盐酸用量增加至4eq以确保反应完全，所得反应收率与实施例1相当，若进一步增加盐酸的用量将增加生产成本，故而盐酸用量优选2
‑
4eq。
[0076]
综合上述实施例，本发明公开的吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法，主要具有两点核心技术特征：1)合成路线的四步反应中未采用金属催化剂，尤其是未采用昂贵的过渡金属催化剂，有利于降低反应成本；2)合成路线的第一步反应中以吲哚为原料，在酸中回流反应，无需使用催化剂，一锅法实现酰胺化及双键还原，得到甲酰基保护的吲哚啉，反应活性高。本发明的技术方案充分围绕上述发明构思进行合成路线的设计，充分提出一种合成路线步骤简短、原料及辅料价廉易得、反应活性高、反应产物在后处理过程中能够析出、易于纯化、生产成本低，且适宜规模化生产的吲哚啉
‑5‑
基甲胺二盐酸盐的合成方法。
[0077]
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。