Fenebrutinib化合物的晶型及其制备方法和用途与流程

fenebrutinib化合物的晶型及其制备方法和用途
技术领域
1.本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及fenebrutinib化合物的晶型及其制备方法和用途。


背景技术：

2.fenebrutinib是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后其可抑制btk的活性，并抑制b细胞抗原受体(bcr)信号通路的激活。这阻止了b细胞激活和btk介导的下游存活通路的激活，从而抑制过表达btk的恶性b细胞的生长。btk是胞质酪氨酸激酶src相关的btk/tec家族成员，在b细胞恶性肿瘤中过表达；它在b淋巴细胞的发育、激活、信号转导、增殖和存活中也起着重要作用。
3.fenebrutinib化合物的化学名称为2
‑
[1,6
‑
二氢
‑
3'
‑
(羟甲基)
‑1‑
甲基
‑5‑
[[5
‑
[(2s)
‑2‑
甲基
‑4‑
(3
‑
氧杂环丁烷基)
‑1‑
哌嗪基]
‑2‑
吡啶基]氨基]
‑6‑
氧代[3,4'
‑
联吡啶]
‑
2'
‑
基]
‑
3,4,7,8
‑
四氢
‑
7,7
‑
二甲基
‑
2h
‑
环戊[4,5]吡咯[1,2
‑
a]吡嗪
‑
1(6h)
‑
酮(以下称为“化合物i”)，其结构式如下：晶型是化合物固体分子在微观三维结构中长程有序排列而形成晶格的固体形态。药物多晶型现象是指固体药物分子存在两种或两种以上的不同晶型的现象。因为不同的晶型其理化性质不同，固态药物分子的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是对于难溶性固体药物而言，晶型对生物利用度的影响会更大。因此，药物晶型是固态药物研究及开发过程中的重要一环，也是药物质量控制的重要内容。
[0004]
本技术的发明人意外发現了本发明提供的化合物i的不同晶型，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物i的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的意义。


技术实现要素：

[0005]
本发明的主要目的是提供化合物i的新晶型及其制备方法和用途。
[0006]
根据本发明的目的，本发明提供化合物i的晶型。
[0007]
进一步地，本发明提供化合物i的晶型可以为晶型dci (以下称为晶型dci)。
[0008]
一方面，使用cu
‑
ka辐射,所述晶型dci的x射线粉末衍射在衍射角2theta值为3.9
º±
0.2
º
，6.7
º±
0.2
º
，16.0
º±
0.2
º
中的1处、或2处、或3处有特征峰。
[0009]
进一步地，使用cu
‑
ka辐射，所述晶型dci的x射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.0
º±
0.2
º
，14.5
º±
0.2
º
，17.1
º±
0.2
º
中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型dci的x射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.0
º±
0.2
º
，14.5
º±
0.2
º
，17.1
º±
0.2
º
中的3处有特征峰。
[0010]
进一步地，使用cu
‑
ka辐射, 所述晶型dci的x射线粉末衍射在衍射角2theta值为10.3
º±
0.2
º
，15.2
º±
0.2
º
，18.4
º±
0.2
º
中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型dci的x射线粉末衍射在衍射角2theta值为10.3
º±
0.2
º
，15.2
º±
0.2
º
，18.4
º±
0.2
º
中的三处有特征峰。
[0011]
非限制性地，晶型dci的x射线粉末衍射图基本如图1所示。
[0012]
非限制性地，晶型dci加热至167
°
c，264
°
c附近开始出现吸热峰，在209
°
c附近出现一个放热峰，差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0013]
根据本发明的目的, 本发明还提供所述晶型dci的制备方法，所述制备方法包括：将化合物i的固体溶于醚类溶剂中，然后添加烷烃溶剂形成悬浮液，在一定温度下搅拌一段时间后，分离、干燥，得到化合物i的晶型。
[0014]
进一步的，所选醚类溶剂优选1，4
‑
二氧六环；所述烷烃溶剂优选正庚烷；所述烷烃溶剂与醚类溶剂的体积比优选1:1；所述温度优选
‑
20℃~10℃，更优选5℃。所述搅样时间优选10
‑
20小时，所述干燥条件优选20
‑
50℃。
[0015]
根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型dci及药学上可接受的载体或辅料。
[0016]
进一步地，本发明提供晶型dci在制备治疗复发性多发性硬化症（rms）和原发性多发性硬化症（ppms）药物中的用途。
[0017]
本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50
‑
1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300
‑
900转/分钟，机械搅拌优选为100
‑
300转/分钟。
[0018]
所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤，“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。
[0019]
所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约50 ℃，或者到40 ℃。干燥时间可以为2~48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
[0020]
本发明中，“晶体”或“多晶型”指被x射线粉末衍射图表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度，特别是，本领域技术人员公知，x射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变，特別需要指出的是，x射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，x射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5%或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有
±
0.2的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会
造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领城技术人员可以理解的是，本发明保护晶型的x射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的x射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的x射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。
[0021]
本领域技术人员能够将本发明所列的x射线粉末衍射图和一个未知晶型的x射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。
[0022]
在一些实施方案中，本发明的晶型dci是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20%(重量)的其他晶型，尤其指少于10%(重量)的其他晶型，更指少于5%(重量)的其他晶型，更指少于1% (重量)的其他晶型。
[0023]
本发明中术语“约”，当用来指可測量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为
±
10%，
±
5%，
±
1%，
±
0.5%或
±
0.1%。
附图说明
[0024]
图1为根据实施例1b所得晶型dci的xrpd图图2为根据实施例1b所得晶型dci的dsc图。
具体实施方式
[0025]
结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
[0026]
本发明中所用到的缩写的解释如下:xrpd：x射线粉末衍射dsc：差示扫描量热采集数据所用的仪器及方法：本发明所述的x射线粉末衍射图在bruker d2 phaser x射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的x射线粉末衍射的方法参数如下：x射线光源: cu kakal (a): 1.54060；ka2 (a) 1.54439ka2/ ka1强度比例：0.50电压：30千伏特 (kv)电流：10毫安培 (ma)扫描范围：自3.0至40.0度本发明所述的差示扫描量热分析(dsc)图在梅特勒dsc3上采集，差示扫描量热分析(dsc)的方法参数如下：扫描速率：10 ℃/min保护气体：氮气除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作，所述“室温”不是特定的温度值，是指10
‑
30 ℃温度范围。
[0027]
根据本发明，作为原料的所述化合物i和/或其盐包括但不限于固体形式(结晶或
无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物i和/或其盐为固体形式。
[0028]
以下实施例中所使用的化合物i可文献所记載的方法制备获得。
[0029]
实施例1：晶型dci的制备方法实施例1a：称量30 mg fenebrutinib固体加入到3ml玻璃小瓶中，用移液枪量取0.45 ml 1,4
‑
二氧六环，利用超声波清洗仪辅助溶解。室温条件下，向玻璃小瓶中放入磁力搅拌子并整体置于磁力搅拌器上，用移液枪缓慢滴加0.65 ml正庚烷到玻璃小瓶中，溶液浑浊，将玻璃小瓶置于5 ℃环境搅拌。用滴管吸出溶液加入到离心管中，置于离心机中12000 r/min 离心3分钟，用滴管吸出上清液，收集固体并测试xrpd，结果显示为本发明所示的晶型dci。
[0030]
实施例1b：称量100 mg fenebrutinib固体加入到5ml玻璃小瓶中，用移液枪量取1.1ml 1,4
‑
二氧六环，利用超声波清洗仪辅助溶解。室温条件下，向玻璃小瓶中放入磁力搅拌子并整体置于磁力搅拌器上，用移液枪缓慢滴加1ml正庚烷到玻璃小瓶中,溶液浑浊。将玻璃小瓶置于5℃环境搅拌。用滴管吸出溶液加入到离心管中，置于离心机中12000 r/min 离心3分钟，用滴管吸出上清液，之后将其置于
‑
20 ℃低温保存4天，取出后收集固体进行xrpd测试，结果显示为本发明所示的晶型dci。将全部样品进行50℃烘干1h，收集固体进行xrpd与dsc测试，结果显示仍为本发明所示的晶型dci。
[0031]
选取实施例1b所得晶型dci的xrpd图如图1所示， xrpd数据如表1所示。
[0032]
dsc如图2所示，加热至167
°
c，264
°
c附近开始出现吸热峰，在209
°
c附件出现一个放热峰。
[0033]
表1衍射角2thetad值相对强度3.8722.8497.8%6.6513.28100.0%7.0012.6221.8%7.9711.0931.9%10.318.5830.7%10.668.2920.6%11.497.706.9%12.157.2813.1%12.746.9410.5%13.416.6018.2%13.966.3418.0%14.486.1191.0%15.205.8248.9%16.025.5395.2%17.125.1857.6%17.854.9731.3%18.444.8143.8%
20.124.4111.4%20.534.3223.2%25.373.5128.5%26.583.3519.8%27.283.2713.9%28.543.1311.5%31.172.876.5%实施例2：晶型dci的动态溶解度进行药物溶解度测试以预测药物体内性能的时候，很重要的一点是尽可能的模拟体内条件，对口服药，用sgf (模拟胃液)，fassif (禁食状态模拟肠液)，fessif (进食状态模拟肠液)可以模拟体内条件并预测进食的影响，在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。
[0034]
取本发明的晶型dci约20 mg分别悬浮于1.5 ml的sgf，1.5 ml的fessif，1.5的ml的fassif及 1.5 ml的水配置成悬浮液，平衡1小时、4小时和24小时后分别用高效液相色谱法测试溶液中样品的含量(mg/ml)。
[0035]
实施例3：晶型dci的固有溶出速率称取本发明晶型dci约 100 mg，倒入固有溶出摸具，在5 kn压力下持续1min，制成表面积0.5 cm2的薄片，将带有薄片的模具转移至溶出仪测试固有溶出速率。
[0036]
实施例4：晶型dci的稳定性称取本发明制备得到的晶型dci约5mg，分别放置在25 ℃/60%rh, 40 ℃/75%rh，60 ℃/75%rh，80 ℃条件下，采用hplc和 xrpd测定纯度与晶型。
[0037]
实施例5：晶型dci的机械稳定性取适量晶型dci，选择合适的压片模具，在不用压力下压制成形，压片前后进行xrpd测试；或将晶型dci 置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行xrpd测试。
[0038]
实施例6：晶型dci的引湿性称取本发明晶型dci约10 mg采用动态水分吸附(dvs)仪测试其引湿性，在0
‑
90%
‑
0相对湿度下循环一次，记录每个温度下的质量变化。
[0039]
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25
ꢀ±ꢀ
1 ℃，80%相对湿度》：潮解：吸收足量水分形成液体极具引湿性：引湿增重不小于15.0%有引湿性：引湿增重小于15.0%但不小于2.0%略有引湿性：引湿增重小于2.0%但不小于0.2%无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。
[0040]
实施例7：晶型dci的粒度分布取10
‑
30 mg制备得到的晶型dci，然后加入约5 ml的 isoparg(含有0.2%卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入hydro mv分散装置中，使遮光度达到合适范图，开始实验，超声30秒后进行粒度分布的测试，测得粒径分布。
[0041]
实施例8：晶型dci的流动性制备工艺过程中，通常可采用可压性系数(compressibility index)或卡尔系数(carr index)来评价粉体或颗粒的流动性，测定方法为将一定量的晶型dci粉体粒径装入量筒后测量振实前体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量振实后体积：计算松密度p0与振实密度pr：根据公式c=(pr
‑
p0)/pr计算可压性系数。
[0042]
可压性系数对粉体流动性的界定标准参考usp<1174>，详见表2。
[0043]
表2可压性系数（%）流动性≦10极好11
‑
15好16
‑
20一般21
‑
25可接受26
‑
31差32
‑
37很差>38极差实施例9：晶型dci黏附性将约30 mg晶型dci加入到8mm圆形平冲中，采用10kn的压力进行压片处理，压片后保留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量，采用该方法连续压制两次后，记录冲头累计的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。
[0044]
实施例10：晶型dci的制剂制备片剂：取适量晶型dci，与辅料混合均匀，辊压制成薄片并粉碎成颗粒，与外加辅料混合均匀，选用合适的模具压制成形。
[0045]
胶囊：取适量晶型dci，与辅料混合均匀，辊压制成薄片并粉碎成颗粒，与外加辅料混合均匀，罐装至合适大小的胶囊。
[0046]
实施例11：晶型dci制剂中的稳定性将晶型 dci制剂用hdpe瓶封装, 于25 ℃/60%rh和 40 ℃ /75%rh的条件下放置并取样检测晶型及杂质，考察晶型dci的制剂稳定性。
[0047]
实施例12：晶型dci制剂的体外溶出度对含晶型dci的制剂测试体外溶出情况，溶出度的测定按照中国药典2020年版0931溶出度与释放度测定法。
[0048]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施, 并不能以此限制本发明的保护范围，而根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。