一种3,5-二氯-2-碘苯甲醚的制备工艺的制作方法

一种3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚的制备工艺
技术领域
1.本发明涉及药物合成技术领域，特指一种3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚的制备工艺。


背景技术：

2.3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚是一种重要的原料药中间体，在诸多新药合成中常有出现；现有的合成技术中，3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚主要由原料3,5
‑
二氯苯甲醚与四氟硼酸银以及碘素反应得到,合成路线如下：
[0003][0004]
此方法用到的四氟硼酸银是危险品，操作不慎，容易发生危险，并且价格昂贵，具有一定的局限性。


技术实现要素：

[0005]
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚的制备工艺。
[0006]
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚的制备工艺，包含以下步骤：
[0007]
s1：将3,5
‑
二氯苯酚和有机溶剂依次加入容器中，搅拌均匀；
[0008]
s2：将步骤s1中获得的溶液温度降低至低温，加入碱,并搅拌均匀；
[0009]
s3：将步骤s2中获得的溶液温度恢复室温，搅拌反应0.1～8h；
[0010]
s4：将步骤s3中获得的溶液温度降低至低温，缓慢加入碘素后逐渐恢复室温，搅拌过夜；
[0011]
s5：将步骤s4中获得的溶液以酸淬灭反应，并加入乙酸乙酯萃取；
[0012]
s6：将步骤s5中获得的萃取液合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到中间产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚；
[0013]
s7：将步骤s6中获得的中间产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚，碱和有机溶剂依次加入容器中，搅拌均匀；
[0014]
s8：在步骤s7中获得的溶液内加入甲基化试剂，氮气保护的条件下，搅拌反应过夜；
[0015]
s9：将步骤s8中获得的溶液倒入冰水中，加入有机溶剂萃取；
[0016]
s10：将步骤s9中获得的萃取液合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到最终产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚。
[0017]
优选的，步骤s1中，所述3,5
‑
二氯苯酚的浓度为50～100g/l。
[0018]
优选的，步骤s2中，所述碱与3,5
‑
二氯苯酚的摩尔比为1:1～5:1。
[0019]
优选的，骤s4中，所述碘素与3,5
‑
二氯苯酚的摩尔比为0.5:1～5:1。
[0020]
优选的，步骤s5中，所述酸为浓硫酸、浓盐酸、稀盐酸、冰醋酸中的一种或者多种。
[0021]
优选的，步骤s7中，所述碱与3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚摩尔比为0.5:1～5:1。
[0022]
优选的，步骤s8中，所述甲基化试剂与3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚摩尔比为1:1～5:1。
[0023]
优选的，步骤s8中，所述甲基化试剂为碘甲烷，硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯中的一种或者多种。
[0024]
优选的，步骤s2、s7中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠、碳酸铯中的一种或者多种。
[0025]
优选的，步骤s2、s4中，所述低温条件为
‑
40～10℃。
[0026]
优选的，步骤s1、s7、s9中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、甲基叔丁醚、甲苯、二氯甲烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺中的一种或者多种。
[0027]
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
[0028]
本发明反应条件温和，原料价格低廉，不涉及危险品，投入大批量生产具有很大的优势。
附图说明
[0029]
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
[0030]
附图1为本发明实施例1中所述的3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚的制备工艺的核磁图；
[0031]
附图2为本发明实施例2中所述的3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚的制备工艺的核磁图；
[0032]
附图3为本发明实施例3中所述的3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚的制备工艺的核磁图。
具体实施方式
[0033]
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0034]
实施例1：
[0035]
在三颈烧瓶中加入3,5
‑
二氯苯酚(20g,122.7mmol)、甲基叔丁基醚(200ml)，搅拌均匀；
[0036]
将体系温度降至
‑
10℃，少量多次加入氢化钠(5g,208.3mmol),并搅拌均匀；
[0037]
恢复体系温度至室温，搅拌反应30min后；
[0038]
再次降低体系温度至
‑
10℃，缓慢加入碘素(31.2g,122.9mmol)，加毕，恢复体系至室温，搅拌反应过夜；
[0039]
加入稀盐酸(100ml)淬灭反应，搅拌后加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取；
[0040]
合并有机层，以饱和食盐水润洗两次，无水硫酸镁干燥一次，蒸干溶剂，得到中间产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚；
[0041]
将中间产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚(5g,17.3mmol)、碳酸铯(6g,18.4mmol)和dmf(50ml)加入单口反应瓶中，搅拌均匀；
[0042]
体系以氮气保护，加入碘甲烷(3g,21.1mmol),搅拌反应过夜；
[0043]
停止搅拌，将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯(50ml*3)萃取；
[0044]
合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚。
[0045]
此实施例得到的产品纯度97％，收率64％，如图1所示。
[0046]
实施例2：
[0047]
在三颈烧瓶中加入3,5
‑
二氯苯酚(20g,122.7mmol)、甲醇(300ml)，搅拌均匀；
[0048]
将体系温度降至
‑
20℃，少量多次加入氢氧化钠(14.7g,367.5mmol),并搅拌均匀。
[0049]
恢复体系温度至室温，搅拌反应2h；
[0050]
再将体系温度降至
‑
20℃，缓慢加入碘素(93.4g,368.0mmol)，加毕，恢复体系至室温，搅拌反应过夜。
[0051]
加入浓盐酸(100ml)淬灭反应，搅拌后加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取；
[0052]
合并有机层，以饱和食盐水润洗两次，无水硫酸镁干燥一次，蒸干溶剂，得到中间产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚。
[0053]
将中间产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚(5g,17.3mmol)、氢氧化钾(2g,35.6mmol)和乙酸乙酯(50ml)加入单口反应瓶中，搅拌均匀；
[0054]
体系以氮气保护，加入硫酸二甲酯(4.4g,34.6mmol),搅拌反应过夜；
[0055]
停止搅拌，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷(50ml*4)萃取；
[0056]
合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚。
[0057]
此实施例得到的产品纯度97％，收率45％，如2图所示。
[0058]
实施例3：
[0059]
在三颈烧瓶中加入3,5
‑
二氯苯酚(20g,122.7mmol)、甲苯(200ml)，搅拌均匀；
[0060]
将体系温度降至
‑
40℃，少量多次加入氢氧化钾(34.4g,613.2mmol),并搅拌均匀；
[0061]
恢复体系温度至室温，搅拌反应5h；
[0062]
再次降低体系温度至
‑
40℃，缓慢加入碘素(31.1g,122.7mmol)，加毕，恢复体系至室温，搅拌反应过夜。
[0063]
加入冰醋酸(500ml)淬灭反应，搅拌后加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取；
[0064]
合并有机层，以饱和食盐水润洗两次，无水硫酸镁干燥一次，蒸干溶剂，得到中间产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚。
[0065]
将中间产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯酚(5g,17.3mmol)、碳酸钾(4.8g,34.6mmol)和甲醇(50ml)加入单口反应瓶中，搅拌均匀。
[0066]
体系以氮气保护，加入甲苯磺酸甲酯(8.9g,51.9mmol),搅拌反应过夜。
[0067]
停止搅拌，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷(50ml*4)萃取；
[0068]
合并有机层，以饱和食盐水润洗，无水硫酸镁干燥后蒸干溶剂，得到产物3,5
‑
二氯
‑2‑
碘苯甲醚。
[0069]
此实施例得到的产品纯度95％，收率64％，如3图所示。
[0070]
以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。