技术特征：
1.一种天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在于：以3
‑
甲氧基
‑4‑
羟基苯乙胺盐酸盐为原料合成化合物h4，依次包括以下11步反应：酸胺缩合反应、环合反应、硼氢化钠还原反应、boc保护胺基反应、heck反应、脱保护基boc反应、埃施魏勒
‑
克拉克反应、季铵化反应、霍夫曼消除反应、柯尼希斯
‑
克诺尔苷化反应、脱保护基反应。2.根据权利要求1所述的天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在于：所述化合物h4的结构式为：，其合成路线为：
。3.根据权利要求2所述的天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：（1）合成化合物1酸胺缩合反应：取原料3
‑
甲氧基
‑4‑
羟基苯乙胺盐酸盐溶于无水n,n
‑
二甲基甲酰胺中，依次加入n,n
‑
二异丙基乙胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1
‑
羟基苯并三唑、邻溴苯乙酸，搅拌均匀，在氮气保护下，室温反应18
‑
24h，tlc检测反应后，加水淬灭，使用盐酸调ph至中性，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压挥发有机溶剂，硅胶柱层析，得n
‑
(4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基苯乙基)
‑2‑
苯基乙酰胺，即为化合物1；（2）合成化合物2环合反应：取化合物1溶于乙腈，然后加入三氯氧磷，搅拌均匀，在氮气保护下，加热至75
‑
85℃，回流反应6
‑
8h后，加入冰水淬灭，用氢氧化钠溶液调ph至8
‑
9，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析，得1
‑
(2
‑
溴苄基)
‑6‑
甲氧基
‑
3,4
‑
二氢异喹啉
‑7‑
醇，即为化合物2；
（3）合成化合物3硼氢化钠还原反应：取化合物2溶于甲醇中，然后加入硼氢化钠，置于冰浴中反应2
‑
4h，加水淬灭，调ph至8
‑
9，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析，得1
‑
(2
‑
溴苄基)
‑6‑
甲氧基
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
醇，即为化合物3；（4）合成化合物4boc保护胺基反应：取化合物3溶于二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯，搅拌均匀，在室温下反应2
‑
4h，加水淬灭，盐酸调滤液ph至中性，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析，得1
‑
(2
‑
溴苄基)
‑7‑
羟基
‑6‑
甲氧基
‑
3,4
‑
二氢异喹啉
‑2‑
羧酸叔丁酯，即为化合物4；（5）合成化合物5heck反应：取化合物4溶于无水n,n
‑
二甲基乙酰胺中，依次加入碳酸铯和氯(2
‑
二环己基膦基
‑
2',4',6'
‑
三异丙基
‑
1,1'
‑
联苯基)[2
‑
(2'
‑
氨基
‑
1,1'
‑
联苯)]钯，搅拌均匀，在氮气保护下，在室温中搅拌反应20
‑
40min，然后在100℃下冷凝回流10
‑
14h，tlc检测反应后，加水淬灭，使用盐酸调ph至中性，加水，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，旋蒸、冷冻干燥，硅胶柱层析，得1
‑
羟基
‑2‑
甲氧基
‑
6a,7
‑
二氢
‑
4h
‑
二苯并[de,g]喹啉
‑6‑
羧酸叔丁酯，即为化合物5；（6）合成化合物6脱保护基boc反应：取化合物5溶于无水乙醇中，在冰水浴中加入3mol/l的盐酸乙醇溶液，搅拌均匀，在氮气保护下，在0℃反应2
‑
4h，加水淬灭，然后用有机溶剂反向萃取，有机相用水萃取，合并水层，所得水层用氢氧化钠溶液调节ph至8
‑
9，再用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析，得2
‑
甲氧基
‑
5,6,6a,7
‑
四氢
‑
4h
‑
二苯并[de,g]喹啉
‑1‑
醇，即为化合物6；（7）合成化合物7埃施魏勒
‑
克拉克反应：取化合物6溶于甲醇中，加入37%甲醛溶液，然后加入硼氢化钠，置于冰浴中反应4
‑
6h，加水淬灭，盐酸调滤液ph至中性，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析，得2
‑
甲氧基
‑6‑
甲基
‑
5,6,6a,7
‑
四氢
‑
4h
‑
二苯并[de,g]喹啉
‑1‑
醇，即为化合物7；（8）合成化合物8季铵化反应：取化合物7溶于无水丙酮，加入碘甲烷，在氮气保护下，反应12
‑
16 h， tlc检测反应，抽滤得1
‑
羟基
‑2‑
甲氧基
‑
6,6
‑
二甲基
‑
5,6,6a,7
‑
四氢
‑
4h
‑
二苯并[de, g]喹啉
‑6‑
碘化铵，即为化合物8；（9）合成化合物9霍夫曼消除反应：取化合物8溶于水，加入氢氧化钾，在氮气保护下，在70
‑
80℃冷凝回流反应10
‑
14h，加水淬灭，调ph至8
‑
9，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析，得1
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
菲酚，即为化合物9；（10）合成化合物10柯尼希斯
‑
克诺尔苷化反应：取化合物9溶于二氯甲烷，依次加入四丁基溴化铵、水、氢
氧化钠、2,3,4,6
‑
四乙酰氧基
‑
alpha
‑
d
‑
吡喃葡萄糖溴化物，在氮气保护下，室温反应16
‑
20 h，加水淬灭，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，中性氧化铝柱层析，得1
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑3‑
甲氧基
‑4‑
菲酚
‑4‑
o
‑
β
‑
d
‑
乙酰葡萄糖苷，即为化合物10；（11）合成化合物h4脱保护基反应：取化合物10溶于甲苯，加入碘化镁，在氮气保护以及65
‑
70℃下，搅拌反应20
‑
40min，然后缓慢升温至80℃继续反应10
‑
14 h，加水淬灭，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，得粗产物，将粗产物溶于甲醇，加入甲醇钠，在氮气保护及冰浴环境中搅拌反应4
‑
6 h，tlc检测反应后，加水淬灭，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤有机相，干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析，得1
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑
3,4
‑
菲二醇
‑4‑
o
‑
β
‑
d
‑
葡萄糖苷，即为化合物h4。4.根据权利要求3所述的天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在于：步骤（1）中，3
‑
甲氧基
‑4‑
羟基苯乙胺盐酸盐、n,n
‑
二异丙基乙胺、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1
‑
羟基苯并三唑、邻溴苯乙酸的摩尔比为1：3.1：1.1：1.1：1.05；步骤（2）中，化合物1与三氯氧磷的摩尔比为1：（3～5.5）；步骤（3）中，化合物2与硼氢化钠的摩尔比为1：（1.2～4）；步骤（4）中，化合物3与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：（1～3）；步骤（5）中，化合物4、碳酸铯、氯(2
‑
二环己基膦基
‑
2',4',6'
‑
三异丙基
‑
1,1'
‑
联苯基)[2
‑
(2'
‑
氨基
‑
1,1'
‑
联苯)]钯(ii) 的摩尔比为1：（2～3）：0.1；步骤（6）中，化合物5与盐酸乙醇溶液中盐酸的摩尔比为1：10；步骤（7）中，化合物6、甲醛、硼氢化钠的摩尔比为1：4：8；步骤（8）中，化合物7与碘甲烷的摩尔比为1：1.6；步骤（9）中，化合物8与氢氧化钾的摩尔比为1：（10～20）；步骤（10）中，化合物9、四丁基溴化铵、氢氧化钠、2,3,4,6
‑
四乙酰氧基
‑
alpha
‑
d
‑
吡喃葡萄糖溴化物的摩尔比为1：1.1：4.9：2；步骤（11）中，化合物10、碘化镁、甲醇钠的摩尔比为1：（4～7）：（4～7）。5.根据权利要求3所述的天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在于：步骤（1）、（4）、（5）、（7）中的盐酸质量浓度为1
‑
5%，步骤（2）、（6）中的氢氧化钠的质量浓度为1
‑
3%。6.根据权利要求3所述的天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在于：步骤（3）中调节ph至8
‑
9的方法为：先用1%盐酸调节ph至3
‑
4，后用2%氢氧化钠溶液调节ph至8
‑
9；步骤（9）中调节ph至8
‑
9的方法为：先用1%盐酸调节ph至4
‑
5，后用2%氢氧化钠调节ph至8
‑
9。7.根据权利要求3所述的天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在于：步骤（1）、（2）、（4）、（6）、（7）、（10）、（11）中用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯，步骤（3）、（5）、（9）中用于萃取的有机溶剂为二氯甲烷，步骤（6）中反向萃取的有机溶剂为乙酸乙酯。8.根据权利要求3所述的天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在
于：步骤（1）、（2）、（3）、（5）、（6）、（7）、（9）、（10）、（11）中洗涤有机相的试剂为饱和氯化钠溶液，步骤（4）中洗涤有机相的试剂依次为饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液，步骤（1）、（2）、（3）、（4）、（5）、（6）、（7）、（9）、（10）、（11）中干燥过程使用的干燥剂为无水硫酸钠。9.根据权利要求3所述的天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在于：步骤（1）、（2）、（3）、（6）、（7）、（9）、（11）中硅胶柱层析所用洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，其中步骤（1）、（7）、（9）中二氯甲烷/甲醇的体积比为40：1，步骤（2）、（3）、（6）中二氯甲烷/甲醇的体积比为30：1，步骤（11）中二氯甲烷/甲醇的体积比为10:1；步骤（4）、（5）中硅胶柱层析所用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，其中石油醚/乙酸乙酯的体积比分别为6：1、8：1；步骤（10）中，中性氧化铝柱层析所用洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，二氯甲烷/甲醇的体积比为200:1。10.根据权利要求3所述的天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法，其特征在于：步骤（3）、（7）冰浴反应过程中，还包括向反应物中滴加甲醇。
技术总结
本发明公开了一种天然产物菲式生物碱苷类化合物H4的全合成方法，以3
技术研发人员：李志峰 林炳锋 王琦 房元英 冯育林 何明珍 欧阳辉 李艳
受保护的技术使用者：江西本草天工科技有限责任公司
技术研发日：2021.08.23
技术公布日：2021/9/21